Discussion

Nos résultats confirment une amélioration du pronostic des enfants atteints d’AA acquise traités soit par immunosuppression, soit par greffe de moelle osseuse. Les changements les plus importants apportés au traitement pendant la période d’étude ont été l’abandon des androgènes, l’introduction de la ciclosporine A dans les régimes immunosuppresseurs et l’amélioration du conditionnement et de la prophylaxie de la GVHD pour la greffe de moelle osseuse. Parmi les autres facteurs qui ont pu contribuer à l’amélioration de la survie, citons la disponibilité de produits sanguins de meilleure qualité (en particulier appauvris en leucocytes), l’évolution du traitement et de la prophylaxie antimicrobiens, les perfectionnements apportés à la filtration de l’air pour fournir un environnement protecteur à la transplantation de moelle osseuse, et l’utilisation de facteurs de croissance à la fois pendant le traitement immunosuppresseur et la transplantation de moelle osseuse3911.

La greffe de moelle osseuse allogénique provenant d’un donneur frère et sœur apparié a été établie comme un traitement supérieur aux régimes de traitement immunosuppresseur ne contenant pas de ciclosporine A11-13 pour les jeunes patients atteints d’AA grave. La plupart des données récentes indiquant une augmentation de la survie après une greffe de moelle osseuse provenant d’un donneur apparié de la même famille se rapportent au traitement des adultes. L’amélioration de la survie après une greffe de moelle osseuse d’un frère ou d’une sœur apparié(e) dans le cas de l’AA a été attribuée à la réduction de la mortalité dans les trois premiers mois suivant la greffe, obtenue grâce aux progrès des soins de soutien et de la prophylaxie de la GVHD, y compris la ciclosporine A14. Dans notre étude, le meilleur résultat de la greffe de moelle osseuse avec donneur apparié de la fratrie dans le groupe B était le résultat d’une réduction des décès d’origine infectieuse.

Les résultats de la greffe de moelle osseuse après échec du traitement immunosuppresseur semblaient être bien meilleurs dans le groupe B-les patients du groupe A qui n’ont pas répondu ou ont rechuté après le traitement immunosuppresseur avaient un pronostic lamentable, même si un donneur apparié était disponible, alors qu’une greffe de moelle osseuse réussie était possible chez cinq des six patients du groupe B. Le risque d’échec de la greffe, responsable des trois décès liés à la greffe de moelle osseuse de donneur non apparenté apparié dans le groupe A, a été réduit par des régimes préparatoires plus intensifs et une meilleure immunosuppression,3 et l’amélioration des résultats de la greffe de moelle osseuse de donneur non apparenté apparié, également documentée par d’autres, 10 est encourageante pour le traitement des enfants qui échouent au traitement immunosuppresseur.

La réponse au traitement immunosuppresseur par globuline antilymphocytaire seule était similaire sur les deux périodes, mais l’ajout de ciclosporine A chez les patients du groupe B était associé à une meilleure réponse et à une meilleure survie globale. Cependant, il ne s’agissait pas d’un essai randomisé et d’autres changements auraient pu produire ce bénéfice. L’issue pour tous les patients recevant un traitement immunosuppresseur dans le groupe B (y compris 11 des 25 patients ne recevant pas de ciclosporine A) s’est rapprochée de celle des patients recevant une greffe de moelle osseuse (86%v 93% de survie actuarielle à huit ans). Des rapports antérieurs ont montré que la ciclosporine A produit une augmentation de 20 à 40 % du taux de réponse par rapport à la globuline antilymphocytaire seule ou en association avec des androgènes,7 et un récent essai multicentrique de traitement immunosuppresseur associant la globuline antithymocytaire et la ciclosporine A15 a montré des taux de réponse similaires à cette étude (88 % chez les enfants atteints d’AA modéré et sévère). Dans cette dernière étude, aucun bénéfice n’a été obtenu d’un second traitement par ATG, bien que celui-ci ait été administré tôt, dans le mois suivant le traitement initial. La programmation optimale de l’administration de la globuline antilymphocytaire/globuline antithymocytaire et de la ciclosporine A reste controversée. Les variations dans les régimes rapportés, ainsi que les différences dans les critères de réponse utilisés rendent difficiles les comparaisons directes avec les résultats d’autres études. Dans un examen rétrospectif sur 12 ans de 27 patients AA, Lawlor et ses collègues8 ont constaté une survie actuarielle similaire pour les patients recevant une greffe de moelle osseuse et une globuline antithymocytaire/cyclosporine A, ce qui a conduit à proposer que le traitement immunosuppresseur soit envisagé comme traitement initial pour tous les patients, indépendamment de la disponibilité d’un donneur compatible dans la fratrie. La mortalité et la toxicité de la greffe de moelle osseuse dans leur étude étaient élevées, peut-être en raison de différences dans la prophylaxie de la GVHD et de l’utilisation de donneurs parentaux HLA identiques dans deux cas ; en outre, les enfants recevant une greffe de moelle osseuse étaient nettement plus âgés que ceux recevant un traitement immunosuppresseur, et il est prématuré de recommander le remplacement de la greffe de moelle osseuse avec donneur apparié de la fratrie par un traitement immunosuppresseur pour les enfants gravement atteints.

Alors que l’amélioration du traitement immunosuppresseur avec la globuline antilymphocytaire et la ciclosporine A pourrait avoir réduit l’avantage de survie offert par la greffe de moelle osseuse de donneur apparié et frère et sœur, plusieurs inconvénients importants du traitement immunosuppresseur demeurent. La récupération hématologique lors de l’utilisation d’un traitement immunosuppresseur est plus lente et/ou moins complète que dans le cas d’une greffe de moelle osseuse avec donneur compatible, ce qui entraîne une période plus longue de risque de saignement, d’infection et d’exposition accrue aux produits sanguins. Dans notre étude, une rechute est survenue chez environ un quart des patients, ce qui est similaire à d’autres rapports, bien qu’une forte proportion ait répondu à un traitement immunosuppresseur supplémentaire, en particulier lorsque la ciclosporine A est utilisée16. Les rechutes tardives sont fréquentes et soulignent la nécessité de périodes de suivi adéquates lors de la comparaison des résultats du traitement.

Après un traitement immunosuppresseur réussi chez l’adulte, il existe un risque significatif de développer des secondes tumeurs et des maladies hématologiques clonales, notamment la myélodysplasie, la leucémie myéloïde aiguë et l’hémoglobinurie paroxystique nocturne.16-18 Aucun trouble hématologique secondaire n’a été identifié chez nos patients suivis cliniquement avec des numérations sanguines régulières et un examen du film sanguin, bien que des évaluations plus complètes soient actuellement en cours. Bien qu’il y ait peu de données sur les enfants provenant d’autres études, les troubles clonaux et/ou la myélodysplasie semblent moins fréquents après un traitement immunosuppresseur, mais une incidence élevée a été signalée chez des enfants au Japon recevant un traitement immunosuppresseur comprenant la ciclosporine A associée à des facteurs de croissance.19 Contrairement au traitement immunosuppresseur, le résultat à long terme après une greffe de moelle osseuse pour l’AA est excellent,1820 la reconstitution hématologique est généralement rapide et soutenue, avec une reprise plus rapide d’une qualité de vie normale. Le risque de deuxième tumeur maligne après une greffe de moelle osseuse résulte en grande partie du recours à l’irradiation, qui peut être évitée pour les enfants recevant une greffe de moelle osseuse d’un donneur compatible de la même famille.13

Par conséquent, l’amélioration de la survie des enfants atteints d’AA est multifactorielle. Nos résultats confirment que, lorsqu’un donneur compatible est disponible, la greffe de moelle osseuse d’un frère ou d’une sœur apparié(e) est très efficace et demeure le traitement de choix pour l’AA grave chez les enfants, et que les résultats du traitement immunosuppresseur se sont grandement améliorés, conférant un bon résultat à la plupart des enfants traités. La greffe de moelle osseuse d’un donneur non apparenté apparié semble justifiée lorsque l’immunosuppression a échoué, mais elle est associée à un risque plus élevé et à un moins bon résultat. Les résultats d’essais prospectifs multicentriques avec un suivi adéquat sont attendus pour déterminer l’influence indépendante des facteurs de croissance sur le pronostic de l’AA, et si un traitement immunosuppresseur primaire incluant la ciclosporine A est aussi sûr et efficace qu’une greffe de moelle osseuse d’un donneur apparié de la même famille.