Algorithme de traitement de la thrombocytémie essentielle 2018

Survie et ses déterminants pronostiques

L’espérance de vie dans l’ET n’est que légèrement compromise, la survie médiane des patients âgés de moins de 60 ans approchant les 33 ans8. En plus de l’âge, d’autres facteurs de risque clinique pour la survie dans l’ET incluent la leucocytose et les antécédents de thrombose11. D’autre part, il a été démontré que ni un caryotype anormal (détecté chez ~7% des patients)12 ni le statut mutationnel du conducteur13 dans le TE n’affectent la survie globale ou sans leucémie ; cependant, les patients mutés par JAK2/MPL sont significativement plus enclins à la thrombose tandis que les cas mutés par MPL pourraient présenter un risque plus élevé de progression fibrotique13,14,15.

Une étude récente de séquençage ciblé a révélé que des mutations ou des variantes d’ADN, autres que JAK2, CALR ou MPL, sont trouvées chez ~53% des patients atteints d’ET, les plus fréquentes étant TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%) et SF3B1 (5%)16. Cette étude particulière a identifié les mutations SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 et EZH2 comme facteurs de risque pour la survie globale, sans myélofibrose ou sans leucémie ; au moins une de ces mutations a été observée chez ~15% des patients et la survie médiane des patients avec et sans mutations défavorables était de 9 et 22 ans, respectivement. En outre, l’effet de ces mutations indésirables sur la survie n’a pas été pris en compte par les modèles pronostiques cliniques actuels et ces observations ont été validées dans une cohorte externe de patients16. Plus récemment, il a été démontré que le niveau de lactate déshydrogénase (LDH) sérique dans l’ET était en corrélation avec une survie raccourcie, ce qui suggère sa valeur en tant que mesure biologiquement plus précise de la myéloprolifération (par opposition à la leucocytose) et un éventuel substitut de la CMF préfibrotique occulte17.

La thrombose et ses déterminants pronostiques

Le traitement actuel dans l’ET est principalement indiqué dans le but de prévenir les complications thrombotiques, qui pourraient survenir chez 10 à 20% des patients. À cet égard, la stratification traditionnelle du risque à deux niveaux prend en compte deux paramètres de risque : l’âge >60 ans et les antécédents de thrombose. En conséquence, les patients présentant l’un ou l’autre de ces deux facteurs de risque étaient classés dans la catégorie « risque élevé traditionnel » et l’absence des deux facteurs de risque définissait les groupes « risque faible traditionnel ». Plus récemment, cependant, plusieurs études ont identifié la présence de mutations JAK2/MPL comme un autre facteur de risque indépendant de thrombose dans l’ET18,19. Plus précisément, les facteurs de risque de thrombose artérielle comprenaient les antécédents de thrombose, l’âge >60 ans, la présence de JAK2V617F, la leucocytose et les facteurs de risque CV et pour la thrombose veineuse, le sexe masculin19, tandis qu’un risque plus faible de thrombose a été montré chez les patients présentant une thrombocytose extrême19 et chez ceux présentant des mutations CALR20,21.

Stratégie de risque contemporaine

Les données sur la thrombose de 1019 patients atteints d’ET définie par l’OMS ont récemment été réanalysées18 ; parmi le groupe à « faible risque traditionnel », le taux annuel de thrombose était le plus faible chez les patients qui ne présentaient ni mutations JAK2/MPL ni facteurs de risque CV (0.44 %), non significativement plus élevé chez les patients non mutés par JAK2 avec des facteurs de risque CV (1,05 %) et significativement plus élevé chez les patients mutés par JAK2 avec (2,57 %) ou sans (1,59 %) facteurs de risque CV ; il n’y avait pas de différence significative entre les patients à  » faible risque traditionnel  » mutés par JAK2 avec ou sans facteurs de risque CV. Dans le groupe  » à haut risque traditionnel « , l’étude particulière18 a identifié les antécédents de thrombose comme étant significativement plus préjudiciables que l’âge avancé et a également montré que l’effet négatif des mutations de JAK2 était plus apparent chez les patients dont le statut à haut risque était déterminé par l’âge avancé, tandis que son effet supplémentaire sur les patients ayant des antécédents de thrombose était limité ; ces observations issues du système de notation pronostique international révisé pour la thrombose de la thrombocytémie essentielle ont été récemment validées par une autre étude22.

Sur la base de ce qui précède, nous considérons actuellement quatre groupes de risque dans l’ET :  » le groupe à très faible risque  » est défini par l’absence des trois facteurs de risque indépendants de thrombose, notamment les antécédents de thrombose, les mutations JAK2/MPL et l’âge avancé ; le groupe à  » faible risque  » est défini par la présence de mutations JAK2/MPL chez des patients autrement plus jeunes sans antécédents de thrombose ; le groupe à  » risque intermédiaire  » se réfère aux patients plus âgés non mutés JAK2/MPL sans antécédents de thrombose ; et le groupe à  » risque élevé  » est défini soit par la présence d’antécédents de thrombose, soit par la présence d’une mutation JAK2/MPL chez un patient plus âgé (Fig. 1).

Traitement de deuxième intention chez les patients intolérants ou réfractaires à l’hydroxyurée en IFN-α pégylé ou busulfan

Traitement adapté au risque : Maladie « à très faible risque »

À l’heure actuelle, il n’existe pas de données provenant d’études prospectives contrôlées permettant de guider les recommandations de traitement pour chacune des quatre catégories de risque susmentionnées dans l’ET. Jusqu’à ce que de telles informations soient disponibles, il est raisonnable d’observer simplement les patients présentant une maladie à « très faible risque » sans facteurs de risque CV et d’envisager un traitement à l’aspirine une fois par jour uniquement en présence de facteurs de risque CV (Fig. 1). En d’autres termes, le traitement à l’aspirine chez les ET à « très faible risque » ne devrait pas être automatique, surtout si l’on considère le fait qu’une proportion substantielle de ces patients présente un syndrome de von Willebrand acquis (AVWS) avec une diathèse hémorragique accrue23 ; cette complication particulière est plus susceptible de se produire en présence d’une thrombocytose extrême24. En outre, d’autres études ont suggéré l’intérêt d’un traitement à l’aspirine pour réduire le risque de thrombose artérielle chez les ET à faible risque associés à des facteurs de risque CV, mais pas autrement25. Étant donné que les patients atteints de TE à « très faible risque » sont soit mutés CALR, soit triple négatifs, ils présentent généralement une thrombocytose extrême, qui ne nécessite pas de traitement spécifique en soi, quelle que soit l’importance du nombre de plaquettes, tant que le patient reste asymptomatique. En revanche, si ces patients présentant une thrombocytose extrême développent des symptômes ou des complications hémorragiques, il est raisonnable d’utiliser un agent cytoréducteur, dans le but de maintenir le taux de plaquettes à la hauteur de la résolution du symptôme particulier.

Traitement adapté au risque : Maladie « à faible risque »

Dans les ET « à faible risque » (c’est-à-dire les jeunes JAK2/MPL mutés sans antécédents de thrombose), les études récentes susmentionnées ont révélé un risque résiduel de thrombose malgré une prise en charge selon les directives de traitement traditionnelles18,26. Par conséquent, il est raisonnable d’envisager une optimisation supplémentaire du traitement à l’aspirine chez ces patients en suivant un schéma « deux fois par jour » plutôt qu’un schéma « une fois par jour », en particulier en présence de facteurs de risque CV26. La justification de l’administration d’aspirine deux fois par jour chez les patients atteints d’ET mutés par JAK2/MPL à « faible risque » est principalement basée sur les données émergentes sur l’inadéquation de l’administration d’aspirine une fois par jour pour une suppression optimale sur 24 heures de la synthèse du thromboxane-A2, en présence d’un turnover plaquettaire élevé, et la démonstration d’une efficacité biologique supérieure dans l’ET avec une administration deux fois par jour27,28.

Traitement adapté au risque : Maladie à « risque intermédiaire »

Des études récentes ont suggéré que « l’âge avancé », en lui-même, était un faible facteur de risque de thrombose et pouvait ne pas être aussi préjudiciable que les antécédents de thrombose18,26. Ces observations nous ont amenés à diviser la catégorie ET  » traditionnellement à haut risque  » en  » risque intermédiaire « , défini par la présence d’un âge avancé sans antécédents de thrombose ou de mutations JAK2/MPL, et en  » risque élevé « , défini par la présence d’antécédents de thrombose ou la présence à la fois d’un âge avancé et de mutations JAK2/MPL. Cette distinction est pertinente d’un point de vue thérapeutique car elle permet d’éviter le traitement cytoréducteur chez les patients âgés non mutés JAK2/MPL sans antécédents de thrombose ni facteurs de risque CV (Fig. 1) ; dans l’une des études susmentionnées18, le risque annuel de thrombose chez ces patients était de 1,44 %, contre 4,17 % en présence à la fois de mutations de JAK2 et de facteurs de risque CV (p = 0,01), et était similaire à celui des patients à  » faible risque  » (1,59-2,57 %). Par conséquent, nous ne pensons pas qu’il soit obligatoire d’utiliser une thérapie cytoréductive chez ces patients (Fig. 1).

Traitement adapté au risque : Maladie « à haut risque »

Il y a plusieurs décennies, la maladie « à haut risque » dans l’ET était définie par la présence de l’un des trois paramètres cliniques suivants : antécédents de thrombose, âge avancé et longue durée de la thrombocytose29. Par la suite, dans une étude randomisée utilisant l’hydroxyurée pour la maladie à haut risque, les patients présentant une numération plaquettaire >1500 × 10(9)/L ont été exclus car on estimait que ces patients devaient être traités en raison d’une diathèse hémorragique accrue30. Au fil des ans, il est devenu évident que la thrombocytose extrême dans l’ET n’augmentait pas, en soi, le risque de thrombose et pouvait en fait être associée à un risque réduit de thrombose artérielle19,31. De plus, la diathèse hémorragique associée à la thrombocytose extrême a été liée au SVA24, qui peut survenir aussi bien en présence qu’en l’absence de thrombocytose extrême23, et qui fait l’objet d’un dépistage efficace et d’une prise en charge appropriée. Par conséquent, la numération plaquettaire en soi ne devrait plus être utilisée pour la stratification du risque de TE.

Cependant, la prise en charge de la TE « traditionnellement à haut risque » a été principalement guidée par les résultats d’une étude randomisée sur l’hydroxyurée par rapport à l’absence de traitement cytoréducteur, chez les patients à haut risque, dans le but de maintenir la numération plaquettaire en dessous de 600 × 10(9)/L30 ; l’étude a montré un avantage statistiquement significatif pour le traitement par hydroxyurée (taux de thrombose de 3,6 vs 24%). Depuis lors, des tentatives infructueuses ont été faites pour améliorer le traitement par hydroxyurée dans l’ET32,33. Par conséquent, l’hydroxyurée, associée à un traitement à l’aspirine en une prise quotidienne34, reste la norme de soins pour les patients classés « à haut risque » à l’heure actuelle (Fig. 1). Cependant, il est possible d’améliorer notre approche thérapeutique conventionnelle18,26 et nous soulignons la nécessité de maximiser l’activité anti-thrombotique, en raccourcissant le schéma posologique de l’aspirine à toutes les 12 heures, pour les patients ayant des antécédents de thrombose artérielle, et en assurant une anticoagulation systémique à long terme, pour les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse (Fig. 1). En outre, il est raisonnable de poursuivre le traitement à l’aspirine une fois par jour, ainsi que l’anticoagulation systémique, chez les patients présentant un risque de thrombose artérielle (Fig. 1). À cet égard, il existe des preuves de la valeur supplémentaire du traitement à l’aspirine dans la prévention de la thrombose veineuse récurrente35,36.

Options de traitement pour les patients intolérants ou réfractaires à l’hydroxyurée

Il existe actuellement quatre médicaments à considérer comme traitement de seconde ligne dans l’ET : l’interféron-α pégylé (IFN-α), le busulfan, l’anagrelide et le pipobroman. Parmi ceux-ci, notre choix actuel pour le traitement de seconde ligne est l’IFN-α pégylé (dose initiale de 90 mcg SC par semaine). Le traitement par IFN-α pégylé dans l’ET s’est révélé relativement sûr et efficace, et a été associé à des rémissions à la fois cliniques (70-80 %) et moléculaires (10-20 %) chez certains patients, en particulier en présence de mutations CALR37,38 ; cependant, la pertinence de cette dernière observation, en termes de résultats significatifs pour la santé, reste incertaine. Le busulfan (dose initiale de 2 à 4 mg/jour) est un médicament alternatif raisonnable pour le traitement de deuxième intention de la TE et il a également été démontré qu’il était sûr et efficace et qu’il induisait des rémissions moléculaires dans la TE et la PV39,40 ; chez les patients intolérants ou réfractaires à l’hydroxyurée atteints de TE ou de PV, il a été démontré que le médicament induisait une réponse hématologique durable chez la majorité des patients et une réponse moléculaire chez une minorité41,42,43. En répondant à la préoccupation constante concernant la leucémogénicité des médicaments, une vaste étude internationale portant sur plus de 1 500 patients atteints de PV n’a trouvé aucune preuve impliquant le busulfan, l’IFN-α ou l’hydroxyurée, tout en confirmant l’association particulière avec le pipobroman44. Dans un vote de confiance notable concernant l’utilisation du busulfan dans le NMP, un hématologue de renom a souligné le fait que le busulfan présentait moins de liaison ADN/ARN, comparé à d’autres agents alkylants, aucune liaison inter ou intra brin de l’ADN et aucune immunosuppression45.

L’anagrelide a été évalué, dans le cadre d’études contrôlées, pour son efficacité et sa sécurité en tant que traitement de première intention de l’ET32,33 ; les résultats de ces études ont suggéré que l’anagrelide n’était pas inférieur à l’hydroxyurée dans une étude33, mais qu’il aurait pu être nocif pour les patients dans la seconde étude32. Dans cette dernière étude, les patients recevant de l’anagrélide ont connu des incidences plus élevées de thrombose artérielle, de complications hémorragiques et de progression fibrotique. De même, des études non contrôlées ont suggéré que plus d’un quart des patients recevant un traitement à l’anagrélide deviennent anémiques, tandis qu’un pourcentage moindre souffre d’insuffisance rénale et de complications cardiaques, notamment d’arythmie et de cardiomyopathie46,47,48,49,50. Par conséquent, nous n’envisageons actuellement le traitement par anagrélide qu’après l’échec de toutes les autres options médicamenteuses, notamment l’hydroxyurée, l’IFN-α et le busulfan. Enfin, malgré certains rapports non contrôlés d’innocuité et d’efficacité51,52,53, nous ne recommandons actuellement pas le traitement par pipobroman dans l’ET, en raison de preuves contrôlées de leucémogénicité, observées chez les patients atteints de PV54.

Gestion pendant la grossesse

Les recommandations actuelles de traitement chez les jeunes femmes souhaitant être enceintes ou enceintes comprennent l’aspirine à une prise par jour pour une maladie à « très faible risque » ou à « faible risque » et l’IFN-α pégylé pour une maladie à haut risque55. Les traitements à l’aspirine et à l’IFN-α se sont avérés sûrs pendant la grossesse et pourraient être associés à des taux de fausses couches plus faibles chez les femmes atteintes d’ET55,56,57. La valeur supplémentaire d’autres mesures, y compris l’aphérèse plaquettaire ou l’héparine de faible poids moléculaire, n’est pas claire et n’est pas recommandée58.

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