ABSTRACT: Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana invasiivisten sieni-infektioiden esiintyvyys on lisääntynyt tasaisesti erityisesti immunosuppressiopotilailla. Luuydinsiirron saaneilla Candida albicans ja Aspergillus fumigatus ovat edelleen ensisijaisia patogeenejä. Monissa keskuksissa kuitenkin muut Candida-lajit kuin C albicans ovat nykyään vallitsevia, ja monet aspergilloositapaukset johtuvat muista lajeista kuin A fumigatusista. Lisäksi tähän asti tuntemattomia ja/tai harvinaisia sienipatogeeneja, kuten Blastoschizomyces capitatus, Fusarium-lajit, Malassezia furfur ja Trichosporon beigelii, on alkanut ilmaantua. Näihin opportunistisiin sienipatogeeneihin liittyy erilaisia paikallisia ja levinneitä kliinisiä oireyhtymiä sekä huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Tässä keskustelussa keskitytään näihin vakiintuneisiin invasiivisiin mykooseihin erityisesti luuydinsiirron saaneilla henkilöillä.

Invasiivisten sieni-infektioiden esiintymistiheys lisääntyy jatkuvasti sekä väestössä yleensä että immunosuppressiopotilailla (luuydinsiirron saaneet potilaat, potilaat, joilla on vaikea ja pitkäaikainen neutropenia). Sieni-infektioiden lisääntyminen johtuu useista tekijöistä, muun muassa siitä, että yhä useammilla potilailla on heikentynyt isännän puolustuskyky perussairauksien ja/tai immunosuppressiivisen hoidon vuoksi. Kyvyttömyys diagnosoida monia invasiivisia sieni-infektioita ajoissa on edelleen merkittävä ongelma, ja infektion varhaiseen havaitsemiseen tarvitaan parempia diagnostisia menetelmiä. Huolimatta useiden uudempien sienilääkkeiden saatavuudesta hoito on edelleen suboptimaalista, ja paljon työtä on vielä tehtävä vakiintuneiden ja uusien hoitomuotojen roolin määrittelemiseksi infektion hoidossa ja ehkäisyssä.

Riskitekijät ja infektioiden esiintyvyys

Invasiivisten sieni-infektioiden lisääntynyt esiintyvyys johtuu useista riskitekijöistä (taulukko 1). Lisäksi samalla potilaalla voi olla useita riskitekijöitä, mikä lisää riskiä entisestään. Tärkein riskitekijä sieni-infektion kehittymiselle erityisesti hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla potilailla (BMT:n kanssa tai ilman BMT:tä) on vaikea ja pitkittynyt neutropenia. Krooninen graft-vs-host-tauti, immunosuppressiivinen hoito, moninkertainen laajakirjoinen antibioottihoito, verisuonikatetrit, parenteraalinen ravitsemus, kolonisaatio useissa paikoissa ja pitkäaikainen oleskelu tehohoitoyksikössä ovat kaikki yhteydessä invasiivisen sieni-infektion yleistymiseen. Myös ympäristöaltistus (sairaalan rakennustyömaat, saastuneet jäähdytys-/lämmitysjärjestelmät) voi olla merkittävä tekijä. Ennaltaehkäisystrategioihin kuuluu siksi sellaisten huoneiden käyttö, joissa on HEPA-suodattimet (HEPA-suodattimet) ympäristöaltistumisen riskin vähentämiseksi.

National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) -järjestelmän (kansallinen sairaalainfektioiden seurantajärjestelmä) tiedot dokumentoivat parhaiten sairaalainfektioiden muuttuvan epidemiologian yhdysvaltalaisissa sairaaloissa. Näistä tiedoista käy ilmi, että sairaalasieni-infektioiden määrä vaihtelee 2,0:sta 3,8:aan infektioon tuhatta sairaalasta kotiutunutta kohti vuosina 1980-1990, ja sieni-verenkiertoinfektioiden osuus kaikista sairaalasieni-verenkiertoinfektioista on kasvanut 5,4 prosentista 9,9 prosenttiin.

Merkittävimmät lisäykset tapahtuivat kirurgisissa palveluissa (124 %) ja lääketieteellisissä palveluissa (73 %), ja nosokomiaalisten kandidemioiden määrä lisääntyi noin500 % suurissa opetussairaaloissa ja 219 % pienissä opetussairaaloissa ja 370 % suurissa muissa kuin opetussairaaloissa. On mielenkiintoista huomata, että äskettäin raportoidut 49 yhdysvaltalaista sairaalaa koskevat SCOPE-tiedot (Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance) osoittavat, että Candida-verenkiertoinfektiot olivat lähes yhtä yleisiä yleissairaalassa (43 %) kuin teho-osastolla (57 %). Tässä tutkimuksessa Candida-lajit olivat neljänneksi yleisin verenkierron taudinaiheuttaja, ja niiden osuus infektioista oli 7,6 %, ja tällaisiin infektioihin liittyi 40 %:n raakakuolleisuus.

Infektiospektri

Yleisin hiivasieni-infektio BMT:n yhteydessä (ja muilla neutropeenipotilailla) on kandidiaasi. Ennen flukonatsoliprofylaksian käyttöä invasiivisen kandidainfektion esiintyvyys oli 10-20 %, ja yleisin laji oli C albicans. Tämä on vähentynyt huomattavasti sen jälkeen, kun profylaksiassa on käytetty flukonatsolia (Diflucan) ja viime aikoina itrakonatsolia (Sporanox). Monissa tutkimuksissa on dokumentoitu Candida-infektioiden muuttuvaa epidemiologiaa, jossa C albicansin eristysluvut ovat laskeneet ja muiden Candida-lajien eristysluvut kasvaneet.

Texasin yliopiston M. D. Andersonin syöpäkeskuksessa tehdyssä tutkimuksessa, jossa tutkittiin 491 hematogeenisen kandidiaasin episodia, 42 prosenttia tapauksista aiheutui C albicansista, 18 prosenttia C tropicaliksesta, 17 prosenttia C parapsiloosista, 11 prosenttia C glabrata-taudista ja loput muista Candida-lajeista. Flukonatsolin laajalla käytöllä näytti olevan suuri merkitys tässä havaitussa muutoksessa. Saman laitoksen uudemmassa tutkimuksessa Candida-lajien jakaumasta candidemiaa sairastavilla lapsipotilailla havaittiin kuitenkin sama kuvio (taulukko 2). Nämä potilaat eivät saa flukonatsoliprofylaksia, heidät on sijoitettu erilliseen yksikköön, ja heitä hoitaa pediatriseen yksikköön erikoistunut henkilökunta. Vaikka sienilääkeprofylaksia erityisesti flukonatsolilla ja sairaalainfektio ovat osaltaan vaikuttaneet infektioiden muuttuneeseen epidemiologiaan, nämä tiedot korostavat, että myös muut tekijät voivat vaikuttaa asiaan.

Samoin, vaikka A fumigatus on ollut ensisijainen Aspergilluslaji, Aterreus ja muut Aspergilluslajit näyttävät yleistyvän.Muita harvinaisempia homesieniä, mukaan lukien Fusarium-lajit, Zygomycetes-, Bipolaris- ja muut dematiasienet sekä hiiva Trichosporon beigelii, tavataan yhä useammin. endeemisiä mykooseja (histoplasmoosi, blastomykoosi, kryptokokkoosi, kokkidioidoosi jne.) esiintyy satunnaisesti immuunipuutteisilla potilailla.

Candida-infektion erityispiirteet

Kandidaasin kliininen kirjo koostuu paikallisista ja systeemisistä infektioista. Paikallisiin infektioihin kuuluvat limakalvojen kandidiaasi (sammas, peräsuolen kandidiaasi), ruokatorvitulehdus, epiglottiitti ja virtsatieinfektio. Systeemisistä infektioista ensisijainen ongelma BMT:n yhteydessä on akuutti (hematogeeninen) leviäminen. Kroonista systeemistä (hepatosplenista) kandidiaasiaa havaitaan nykyään harvoin monissa laitoksissa, kun flukonatsolia käytetään laajalti profylaksiassa ja hoidossa.

Nyt on selvää, että sitä, mitä aiemmin pidettiin ohimenevänä tai hyvänlaatuisena kandidemiana (positiivinen Candida-viljely, mutta ei kliinisiä viitteitä infektiosta (normaali lämpötila ja kliininen stabiilisuus ilman iho- tai muita etäisiä leesioita tai Candidaa muissa paikoissa), ei pitäisi pitää ohimenevänä eikä hyvänlaatuisena. Infektion leviämisen mahdollisuus neutropeenisilla potilailla on tällaisissa tapauksissa erittäin suuri, ja siihen liittyvä kuolleisuus on 35-40 prosenttia; monilla potilailla, joilla todettiin ohimenevä/benigni kandidemia, on kotiutumisen jälkeen ollut kaukaisinfektioita, kuten maksan tai pernan sairaus, endoftalmitiitti ja osteomyeliitti. Potilaat, joilla on kandidemia, tarvitsevat usein katetrin poiston, ja kaikki tarvitsevat sienilääkehoitoa.

M. D. Andersonin syöpäkeskuksen tutkijat ovat tehneet eron akuutin hematogeenisen kandidiaasin ja kroonisen systeemisen kandidiaasin oireyhtymän välillä histopatologisten löydösten perusteella. Akuutissa hematogeenisessa kandidiaasissa suolisto on todennäköisin leviämiskohde, ja muita mukana olevia elimiä ovat munuaiset, maksa, perna, haima, silmät, iho ja luurankolihas. Histopatologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että makroabskessin tai mikroabskessin muodostuminen on tyypillistä hematogeeniselle kandidiaasille neutropeenisilla potilailla. Veriviljelyt ovat positiivisia noin 50 %:lla potilaista; joissakin tapauksissa spesifinen diagnoosi voidaan tehdä biopsian perusteella.

Sen sijaan kroonisen systeemisen kandidiaasin maksan ja pernan vaurioiden histopatologiset tutkimukset osoittivat, että isännän reaktio on pikemminkin granulooman muodostuminen kuin paiseiden muodostuminen. Vaikka tauti voi kroonisessa systeemisessä kandidiaasissa olla hankittu neutropenian aikana, sen ilmenemismuodot, kuten kuume, kohonnut emäksinen fosfataasi ja röntgenlöydökset, ovat paljon selvempiä, kun neutropeniasta on toipuminen tapahtunut. Kuten aiemmin esitettiin, kroonisella systeemisellä kandidiaasilla saattaa nyt olla lähinnä historiallista merkitystä; niissä tapauksissa, joissa sitä esiintyy, kyky antaa pitkäaikaishoitoa neutropenian häviämisen jälkeen liittyy korkeaan vasteeseen.

Yksi ensisijaisista ongelmista neutropeenisten potilaiden Candida-infektioiden hoidossa on niin sanottu diagnostinen paradoksi, jonka mukaan noin 50 prosentilla potilaista, joilla on disseminoitunut kandidiaasi, ei ole positiivisia veriviljelyjä, kun taas positiiviset viljelmät jopa useista paikoista (esim. ysköksestä, ulosteesta, virtsasta) eivät välttämättä kuvasta tarkasti kudosinvasiota tai edusta systeemistä sairautta. Röntgenkuvaus on hyödyllinen, mutta positiivisia löydöksiä saadaan yleensä vasta, kun tauti on jo pitkälle edennyt. Kandidaasin varhaisen toteamisen parantamiseksi tarvitaan parempia diagnostisia menetelmiä.

Aspergillisinfektion erityispiirteet

Aspergilloosin yleistyminen liittyy todennäköisesti immunosuppressiopotilaiden määrän lisääntymiseen, AIDS-potilaiden lisääntyvään tunnistamiseen ja maksimaalisen kasvainvastaisen vaikutuksen aikaansaamiseksi suunniteltujen kasvainvastaisten lääkehoitojen aggressiivisempaan käyttöön. Elinsiirtojen osalta lisääntyminen liittyy osittain elinsiirtojen indikaatioiden laajentumiseen. Aspergilloosin esiintyvyys vaihtelee laitoksittain; M.D. Andersonin syöpäkeskuksessa aspergilloosin esiintyvyys BMT-potilaiden keskuudessa on noin 10-15 % vuodessa.

Lokaaliin infektioon kuuluvat primaarinen ihoinfektio, poskiontelotulehdus (sinuiitti), keuhkoputkentulehdus (trakeobronkiitti) ja aspergillooma. Invasiivisiin infektioihin kuuluvat keuhkoaspergilloosi, sino-orbitaalinen aspergilloosi ja disseminoitunut infektio, mukaan lukien aivojen aspergilloosi. Paikalliselle infektiolle on ominaista paikallisen kivun eteneminen eryteemaksi ja mustan escharin muodostumiseksi; histologiassa on todettu paikallisten verisuonten tunkeutuminen, joka johtaa avaskulaariseen nekroosiin (infarkti). Hoito kirurgisella puhdistuksella ja sienilääkehoidolla voi johtaa parempaan hoitovasteeseen kuin mitä on havaittu muissa aspergilloosimuodoissa.

Naivojen sivuontelot ovat aspergilluksen ensisijainen levinneisyysalue, ja ne ovat usein infektiopaikka potilailla, joilla on pitkittynyt neutropenia. Potilailla, joille kehittyy disseminoitunut aspergilloosi, on usein painopiste sivuonteloissa. Paikallinen tunkeutuminen voi aiheuttaa kuumetta, epistaxiaa, nenän vuotoa ja poskiontelokipua, ja se voi johtaa silmäkuopan, aivojen, keuhkojen tai levinneeseen tautiin. Röntgenkuvat ovat suhteellisen epäherkkiä infektion havaitsemisessa. Tietokonetomografiassa (CT) nähdään samentumia, nestekertymiä ja pidemmälle edenneessä infektiossa luun eroosiota.

Invasiivinen keuhkojen aspergilloosi on BMT-potilailla yleisimmin esiintyvä tautikokonaisuus. Tällaisen infektion kliinisiä ilmenemismuotoja ovat kuume, hengenahdistus ja takykardia sekä rintakipu, joka voi olla keuhkoputkentulehdusta; hemoptyysiä ja hypoksemiaa havaitaan toisinaan, ja keuhkopussin kitkahiertymä voi esiintyä. Vaikka röntgenlöydökset ovat alkuvaiheen infektiossa vähäisiä, erilaiset löydökset tavanomaisissa röntgenkuvissa ja tietokonetomografiassa ovat tyypillisiä infektiolle. Näihin löydöksiin kuuluvat keuhkopussin kiilamaiset leesiot, nodulaariset tihentymät, halo-merkki ja ontelomaiset leesiot, joissa on ilmasirkkamerkki, sekä diffuusit bilateraaliset infiltraatit; keuhkopussinesteen erittyminen on harvinaista, mutta se voi olla verenvuotoa, jos sitä esiintyy. Syy tähän vaihteluun tunnetaan huonosti.

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigelii aiheuttaa paikallista ja levinnyttä tautia yleisimmin potilailla, joilla on leukemia ja pitkittynyt neutropenia. Infektion kirjo on samanlainen kuin Candida-lajeilla, ja kuolleisuus on noin 60-70 prosenttia. Trikosporoosin hoito on epäoptimaalista, koska polyeenit eivät toimi johdonmukaisesti näitä organismeja vastaan, ja atsolilääkkeillä näyttää olevan parempi teho.

Blastoschizomyces capitatus (aiemmin Trichosporon capitatum tai Geotrichumcapitatum) on toinen hiivamuoto, joka on tunnistettu neutropeenisten potilaiden disseminoituneen taudin aiheuttajaksi.

Homeista Fusarium-lajit ovat nousseet tärkeiksi patogeeneiksi neutropeenisilla potilailla ja BMT:n vastaanottajilla, joilla on krooninen GVHD. Fusarium solani on yleisin laji, ja se aiheuttaa usein invasiivista tautia, johon osallistuu useita paikkoja, kuten nenän sivuontelot, keuhkot, iho ja pehmytkudokset, lihakset, luusto, munuaiset, maksa, perna ja keskushermosto. Ilmenemismuodot eivät useinkaan eroa aspergilloosista, lukuun ottamatta sitä, että fusarioosissa esiintyy paljon useammin ihovaurioita ja positiivisia veriviljelyjä (75 %).Fusarioosiin ei ole olemassa tavanomaista tai erittäin tehokasta hoitoa. Alkuperäisen immunologisen vajeen (neutropenia jne.) korjaaminen parantaa paranemismahdollisuuksia.

Yhteenveto

Invasiivisten sieni-infektioiden ilmaantuvuus lisääntyy jatkuvasti, ja niillä on valtava vaikutus neutropeenisten ja muiden immuunipuutteisten potilaiden yleiseen eloonjäämiseen. Varhaisen havaitsemisen menetelmät ennen invasiivista tautia ja/tai leviämistä ovat elintärkeitä, koska vaste nykyisiin hoitomuotoihin on suboptimaalinen. Uusien ja pysyvämpien sienitautien aiheuttajien ilmaantuminen on merkittävä ongelma. Uusien sienilääkkeiden (uudemmat atsolit, ekinokandiinit) ja vakiolääkkeiden uudempien formulaatioiden (amfoterisiini B:n ja nystatiinin lipidivalmisteet; laskimonsisäinen itrakonatsoli) kehittäminen antaa lääkäreille uusia vaihtoehtoja, mutta näiden lääkkeiden arvioinnissa ja niiden roolin määrittelyssä sieni-infektioiden yleisessä hoidossa on vielä paljon tehtävää. Infektioiden ennaltaehkäisyn ja niiden taustalla olevan immunologisen vajeen (vajeiden) korjaamiseen tai immuunivasteen tehostamiseen tähtäävien menetelmien on oltava suuremmassa roolissa kuin ne tällä hetkellä ovat tässä vaikeassa kliinisessä tilanteessa.

1. Dismukes WE: Vakiintuneet ja uudet invasiiviset mykoosit. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: New fungal opportunists are coming. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: A 3-year analysis. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Sieni-infektiot luuydinsiirtopotilailla. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(abstract 47). Bryssel, 15.-18. joulukuuta 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenic candidiasis: amanifestation of chronic disseminated candidiasis. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutaneous Rhizopus and Aspergillusinfections in five cancer patients. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primaarinen ihon aspergilloosi: Nouseva infektio immuunipuutteisilla potilailla. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii -infektio: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trikosporinoosi. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: Anemerging cause of invasive fungal disease in leukemic patients. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: Fusariuminfektioiden nouseva rooli syöpäpotilailla. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.