Yleiset myrkyllisyystutkimukset

Esittely

Myrkyllisyystutkimuksissa tutkitaan yhdiste-ehdokkaan turvallisuusprofiilia. Ne antavat myös tärkeää tietoa yhdisteen imeytymisestä, jakautumisesta, aineenvaihdunnasta ja erittymisestä (ADME) elimistössä. Ehdokasyhdiste on arvioitava monissa erilaisissa ei-kliinisissä toksisuustutkimuksissa, ennen kuin sitä voidaan antaa ensimmäiselle vapaaehtoiselle ihmiselle; tämän jälkeen tarvitaan vielä enemmän toksisuustutkimuksia, ennen kuin lääke saa myyntiluvan. Seuraavassa artikkelissa tarkastellaan erityyppisiä toksikologisia tutkimuksia, joita voi olla tarpeen sisällyttää ei-kliiniseen ohjelmaan.

Kehitystoksisuustutkimuksista ja karsinogeenisuustutkimuksista saatuihin tietoihin luotetaan edelleen enemmän kuin kliinisiin tietoihin koko kehitysprosessin ajan ja markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen jälkeen.

Tyyppiset toksikologiset tutkimukset

Elikliinisen testauksen aikana on tehtävä seuraavanlaisia toksikologisia tutkimuksia:

• Systeemiset toksikologiset tutkimukset
  • Kerta-annostutkimukset
  • Toistetut-annostutkimukset
• Lisääntymistoksikologiset tutkimukset
  • Miesten hedelmällisyystutkimukset
  • Naisten lisääntymis- ja kehitystoksikologiset tutkimukset
• Lokaalitoksisuustutkimukset
• Yliherkkyystutkimukset
• Genotoksisuustutkimukset
• Karsinogeenisuustutkimukset

Näitä selitetään vuorotellen jäljempänä olevissa kohdissa.

Systeemiset toksisuustutkimukset

Systeemisissä toksisuustutkimuksissa tutkitaan kandidaattiyhdisteen toksisuusprofiilia eläimen kaikissa kudoksissa ja elimissä. Systeemiset toksikologiset tutkimukset voivat olla joko kerta-annostutkimuksia tai toistuvan annostelun tutkimuksia.

Sukupuolitoksisuustutkimukset

Sukupuolitoksisuustutkimuksissa tutkitaan kandidaattiyhdisteen vaikutusta kykyyn lisääntyä ja kehittyä normaalisti. Nämä tutkimukset on suoritettava sen mukaan, mikä on tarkoituksenmukaista sen populaation kannalta, joka altistuu kandidaattiyhdisteelle, ja seuraavien näkökohtien mukaisesti:

• Miehet voidaan ottaa mukaan vaiheen I ja II kliinisiin tutkimuksiin ennen miehen hedelmällisyystutkimuksen suorittamista, koska miehen lisääntymiselinten arviointi suoritetaan toistuvan annostuksen myrkyllisyystutkimuksissa, vaikkakin näiden tutkimusten olisi tapahduttava prosessin alkuvaiheessa aina kun mahdollista. Joka tapauksessa miehen hedelmällisyystutkimus on saatettava päätökseen ennen laajamittaisten tai pitkäkestoisten kliinisten tutkimusten (esimerkiksi vaiheen III tutkimukset) aloittamista.
• Naiset, jotka eivät ole hedelmällisyyspotentiaalisia (esimerkiksi pysyvästi steriloidut tai postmenopausaaliset naiset), voidaan ottaa mukaan kliinisiin tutkimuksiin ilman lisääntymistoksisuustutkimuksia, jos asiaankuuluvat toistuvalla annostelulla tehdyt toksisuustutkimukset (joihin sisältyy naisen lisääntymiselinten arviointi) on tehty.
• Jos hedelmällisessä iässä olevat naiset tunnistetaan lääkkeen potentiaaliseksi käyttäjäryhmäksi, lisääntymistoksisuustutkimukset on tehtävä mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

Lokaaliset siedettävyystutkimukset

Lokaalisissa siedettävyystutkimuksissa tutkitaan yhdisteen vaikutusta ihoon tai silmiin. Nämä paikallisen toksisuuden tutkimukset ovat yleensä osa yleisiä toksisuustutkimuksia. Kun halutaan tukea rajoitettua antoa ihmisille muita kuin terapeuttisia reittejä käyttäen, esim. yksittäinen laskimonsisäinen annos absoluuttisen biologisen hyötyosuuden määrittämiseksi, riittää yleensä yhden annoksen paikallinen sietokykytutkimus yhdellä lajilla.

Genotoksisuustutkimukset

Genotoksisuustutkimuksissa selvitetään yhdiste-ehdokkaan vaikutusta kromosomeihin ja geeneihin, ja ne ovat yleensä tarpeen ihmisen turvallisuuden tukemiseksi. Geenimutaatioiden arviointia pidetään riittävänä tukemaan kaikkia kliinisiä kerta-annostutkimuksia. Moniannoksisia kliinisiä tutkimuksia varten tarvitaan kromosomivaurioiden lisäarviointia nisäkäsjärjestelmissä, ja genotoksisuutta koskevat täydelliset testit olisi tehtävä ennen vaiheen II kliinisten tutkimusten aloittamista. Jos genotoksisuustesteissä havaitaan positiivisia löydöksiä, on harkittava lisäkokeiden tarvetta.

Karsinogeenisuustutkimukset

Karsinogeenisuustutkimuksissa arvioidaan kandidaattiyhdisteen vaikutusta syövän syntyyn. Karsinogeenisuustutkimukset tehdään yleensä uuden lääkkeen markkinointihakemuksen tueksi. Jos on kuitenkin merkittävää aihetta huoleen, karsinogeenisuustutkimukset olisi tehtävä turvallisuuden vahvistamiseksi kliinisissä tutkimuksissa. Tällöin voidaan tehdä pidempiaikaisia kliinisiä tutkimuksia, joita seurataan usein. Yleensä aikuisten tai lapsipotilaiden vakaviin sairauksiin tarkoitettujen lääkkeiden osalta karsinogeenisuustutkimukset voidaan saattaa päätökseen hyväksymisen jälkeen, koska oletuksena on, että lääkkeiden varhainen saatavuus potilaille on suurempi kuin mahdollinen riski, mutta mitä aikaisemmin nämä tutkimukset voidaan suorittaa, sitä parempi.

Liitteet