Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteksen hoitoon käytettävät lääkkeet, glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) analogit. ATC-koodi: A10BJ02

Vaikutusmekanismi

Liraglutidi on GLP-1-analogi, jolla on 97 % sekvenssihomologiaa ihmisen GLP-1:n kanssa ja joka sitoutuu GLP-1-reseptoriin ja aktivoi sen. GLP-1-reseptori on natiivin GLP-1:n, endogeenisen inkretiinihormonin, joka tehostaa glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä haiman beetasoluista, kohde. Toisin kuin natiivilla GLP-1:llä, liraglutidilla on ihmisillä farmakokineettinen ja farmakodynaaminen profiili, joka soveltuu kerran päivässä tapahtuvaan annosteluun. Ihonalaisen annostelun jälkeen pitkittynyt vaikutusprofiili perustuu kolmeen mekanismiin: itseassosiaatioon, joka johtaa hitaaseen imeytymiseen, albumiiniin sitoutumiseen ja korkeampaan entsymaattiseen stabiilisuuteen dipeptidyylipeptidaasi-4- (DPP-4) ja neutraaliendopeptidaasi- (NEP) -entsyymejä kohtaan, mikä johtaa pitkään puoliintumisaikaan plasmassa.

Liraglutidin vaikutus välittyy spesifisen vuorovaikutuksen kautta GLP-1-reseptorien kanssa, mikä johtaa syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) lisääntymiseen. Liraglutidi stimuloi insuliinin eritystä glukoosista riippuvaisella tavalla. Samanaikaisesti liraglutidi alentaa epätarkoituksenmukaisen suurta glukagonin eritystä, myös glukoosiriippuvaisella tavalla. Kun verensokeri on korkea, insuliinin eritys stimuloituu ja glukagonin eritys estyy. Sitä vastoin hypoglykemian aikana liraglutidi vähentää insuliinin eritystä eikä heikennä glukagonin eritystä. Verensokerin alenemismekanismiin liittyy myös mahalaukun tyhjenemisen vähäinen viivästyminen. Liraglutidi vähentää ruumiinpainoa ja kehon rasvamassaa mekanismeilla, joihin liittyy näläntunteen väheneminen ja energian saannin väheneminen, GLP-1 on ruokahalun ja ruoan saannin fysiologinen säätelijä, mutta tarkka vaikutusmekanismi ei ole täysin selvä.

Eläinkokeissa liraglutidin perifeerinen anto johti imeytymiseen tietyille ruokahalun säätelyyn osallistuville aivoalueille, joilla liraglutidi GLP-1-reseptorin (GLP-1R) spesifisen aktivaation kautta lisäsi keskeisiä kylläisyys- ja vähensi keskeisiä nälkäsignaaleja, mikä johti ruumiinpainon alenemiseen.

GLP-1-reseptorit ilmentyvät myös tietyissä paikoissa sydämessä, verisuonistossa, immuunijärjestelmässä ja munuaisissa. Ateroskleroosin hiirimalleissa liraglutidi esti aortan plakin etenemistä ja vähensi tulehdusta plakissa. Lisäksi liraglutidilla oli suotuisa vaikutus plasman lipideihin. Liraglutidi ei pienentänyt jo vakiintuneiden plakkien kokoa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Liraglutidin vaikutuksen kesto on 24 tuntia, ja se parantaa glykeemistä kontrollia alentamalla paasto- ja postprandiaalista verensokeria tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Sekä glykeemisen kontrollin parantaminen että kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentäminen ovat olennainen osa tyypin 2 diabeteksen hoitoa.

Viisi kaksoissokkoutettua, satunnaistettua, kontrolloitua kliinistä vaiheen 3a aikuistutkimusta suoritettiin, jotta voitiin arvioida liraglutidin vaikutuksia glykeemiseen kontrolliin (taulukko 2). Hoito liraglutidilla tuotti kliinisesti ja tilastollisesti merkitseviä parannuksia glykosyloituneessa hemoglobiini A1c:ssä (HbA1c), paastoplasman glukoosissa ja postprandiaalisessa glukoosissa lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimuksiin osallistui 3 978 altistunutta potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus (2 501 liraglutidihoitoa saanutta potilasta), joista 53,7 % oli miehiä ja 46,3 % naisia, 797 potilasta (508 liraglutidihoitoa saanutta potilasta) oli ≥65-vuotiaita ja 113 potilasta (66 liraglutidihoitoa saanutta potilasta) oli ≥75-vuotiaita.

Liraglutidilla tehtiin lisäksi tutkimuksia, joihin osallistui 1 901 potilasta neljässä sokkouttamattomassa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (mukaan lukien 464, 658, 323 ja 177 potilasta tutkimusta kohti) ja yhdessä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitusta ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (279 potilasta).

Liraglutidilla tehtiin myös laaja kardiovaskulaarisia tuloksia koskeva tutkimus (LEADER-tutkimus), johon osallistui 9 340 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja joilla oli suuri kardiovaskulaarinen riski.

– Glykemiaohjaus

Monoterapia

Liraglutidin monoterapian antaminen 52 viikon ajan johti siihen, että hemodulaarinen HbA1c-arvo pieneni tilastollisesti merkitsevästi ja pysyvästi verrattuna 8 mg:n pituiseen glimepiridiin (-0.84 % 1,2 mg:lla, -1,14 % 1,8 mg:lla vs. -0,51 % vertailuaineella) potilailla, joita oli aiemmin hoidettu joko ruokavaliolla ja liikunnalla tai OAD-monoterapialla enintään puoliksi maksimiannoksella (taulukko 2).

Yhdistelmähoito suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa

Liraglutidi yhdistelmähoidossa 26 viikon ajan metformiinin, glimepiridin tai metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2i:n ± metformiinin kanssa johti tilastollisesti merkitsevään ja pysyvään HbA1c:n alenemiseen lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna (taulukko 2).

Taulukko 2 Liraglutidin kliiniset vaiheen 3 tutkimukset monoterapiana (52 viikkoa) ja yhdistelmänä suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa (26 viikkoa)

N

Keskimääräinen lähtötilanteen HbA1c-arvojen keskiarvotaso (%)

 >>Keskimääräinen HbA1c-arvojen keskiarvojen keskiarvojen keskiarvotaso (%) >> HbA1c-arvojen keskiarvojen keskiarvojen keskiarvojen keskiarvojen keskiarvojen keskiarvojen keskiarvojen keskiarvojen (%)

Potilaat (%), jotka saavuttivat HbA1c<7%

Keskimääräinen lähtötason paino (kg)

Painon keskimääräinen muutos lähtötasosta (kg)

Monoterapia

Liraglutidi 1.2 mg

-0.84*

42.81, 58.33

-2.05**

Liraglutidi 1,8 mg

-1.14**

50.91, 62.03

-2.45**

Glimepiridi 8 mg/vrk

 >27.81, 30.83

Lisäksi metformiiniin (2 000 mg/vrk)

Liraglutidi 1.2 mg

-0,97†

35,31, 52,82

-2,58**

Liraglutidi 1.8 mg

-1.00†

42.41, 66.32

-2.79**

Placebo

10.81, 22.52

Glimepiridi 4 mg/vrk

36.31, 56.02

Lisäksi glimepiridiin (4 mg/vrk)

Liraglutidi 1.2 mg

-1,08**

34,51, 57,42

0,32**

Liraglutidi 1.8 mg

-1.13**

41.61, 55.92

-0.23**

Placebo

7.51, 11.82

Rosiglitatsoni 4 mg/vrk

21.91, 36.12

Lisäksi metformiini (2 000 mg/vrk) + rosiglitatsoni (4 mg kahdesti vuorokaudessa)

Liraglutidi 1.2 mg

Liraglutidi 1.8 mg

Placebo

Add-metformiiniin (2,000 mg/vrk) + glimepiridi (4 mg/vrk)

Liraglutidi 1.8 mg

-1.33*

-1.81**

Placebo

Insuliini glargin4

Add-SGLT2i5 ± metformiini (≥1500 mg/vrk)

Liraglutidi 1.8 mg

-1.02***

54.8***

Placebo

*Ylivoimaisuusasteet (p<0.01) vs. aktiivinen vertailulääke; **Superiorisuus (p<0.0001) vs. aktiivinen vertailulääke; ***Superiorisuus (p<0.001) vs. aktiivinen vertailuaine, †Ei huonommuus (p<0.0001) vs. aktiivinen vertailuaine

1kaikki potilaat; 2edellinen OAD-monoterapia; 3edellinen ruokavaliohoitoa saaneet potilaat

5Victoza-lisää SGLT2i:n kanssa tutkittiin kaikilla hyväksytyillä SGLT2i:n annoksilla

4insuliini glarginin annostelu oli avointa, ja sitä sovellettiin insuliini glarginin titrausohjeen mukaisesti. Potilas hoiti insuliiniglarginin annoksen titrauksen itse tutkijan ohjeistuksen jälkeen:

Insuliiniglarginin titrausohje

Itse mitattu FPG

Insuliiniglarginin annoksen lisääminen (IU)

≤5.5 mmol/l (≤100 mg/dl) Tavoite

Ei muutosta

>5,5 ja <6.7 mmol/l (>100 ja <120 mg/dl)

0-2 IUa

≥6.7 mmol/l (≥120 mg/dl)

2 IU

a Tutkijan edellisellä käyntikerralla antaman yksilöllisen suosituksen mukaan, esimerkiksi sen mukaan, onko potilaalla ollut hypoglykemioita.

Yhdistelmä insuliinin kanssa

104 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa 57 % tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista, joita hoidettiin insuliini degludec -valmisteella yhdessä metformiinin kanssa, saavutti HbA1c-tavoitteen <7 %, ja loput potilaat jatkoivat 26 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa ja satunnaistettiin lisäämään siihen liraglutidia tai kerta-annos insuliiniaspartaattia (suurimmalla aterialla). Insulin degludec + liraglutidi -haarassa insuliiniannosta pienennettiin 20 % hypoglykemian riskin minimoimiseksi. Liraglutidin lisääminen johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan HbA1c-arvon (-0,73 % liraglutidilla vs. -0,40 % vertailuaineella) ja ruumiinpainon (-3,03 vs. 0,72 kg) alenemiseen. Hypoglykemiaepisodien määrä (potilasvuotta kohden) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi, kun liraglutidia lisättiin verrattuna insuliiniaspartaatin kerta-annoksen lisäämiseen (1,0 vs. 8,15; suhde: 0,13; 95 % CI: 0,08-0,21).

52 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa insuliinidetemirin lisääminen liraglutidi 1,8 mg:aan ja metformiiniin potilailla, jotka eivät saavuttaneet glykeemisiä tavoitteita pelkällä liraglutidilla ja metformiinilla, johti HbA1c-arvon alenemiseen lähtötilanteesta 0,54 % verrattuna 0,20 %:iin kontrolloidussa ryhmässä, joka sai liraglutidi 1,8 mg:aa sisältäneen liraglutidi 1,8 mg:aa sisältäneen potilaan kanssa. Painonlasku oli pysyvää. Vähäisten hypoglykemiaepisodien määrä lisääntyi hieman (0,23 vs. 0,03 tapahtumaa potilasvuotta kohti).

LEADER-tutkimuksessa (ks. alaluku Kardiovaskulaarinen arviointi) 873 potilasta sai esisekoiteinsuliinia (OAD:n (OAD:ien) kanssa tai ilman niitä) lähtötilanteessa ja vähintään seuraavien 26 viikon ajan. Keskimääräinen HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli 8,7 % liraglutidin ja lumelääkkeen osalta. Viikolla 26 HbA1c:n arvioitu keskimääräinen muutos oli -1,4 % ja -0,5 % liraglutidilla ja lumelääkkeellä, ja arvioitu hoitoero oli -0,9 (95 % CI). Liraglutidin turvallisuusprofiili yhdessä esisekoiteinsuliinin kanssa oli kaiken kaikkiaan verrattavissa siihen, mitä havaittiin lumelääkkeellä yhdessä esisekoiteinsuliinin kanssa (ks. kohta 4.8).

Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Kaksoissokkotutkimuksessa, jossa verrattiin liraglutidin 1. tehoa ja turvallisuutta.8 mg verrattuna lumelääkkeeseen insuliinin ja/tai OAD:n lisänä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, liraglutidi oli parempi kuin lumelääkehoito HbA1c:n alentamisessa 26 viikon jälkeen (-1,05 % vs. -0,38 %). Huomattavasti useammat potilaat saavuttivat liraglutidilla alle 7 prosentin HbA1c-arvon lumelääkkeeseen verrattuna (52,8 % vs. 19,5 %). Molemmissa ryhmissä havaittiin ruumiinpainon laskua: -2,4 kg liraglutidilla verrattuna -1,09 kg lumelääkkeellä. Hypoglykemiakohtausten riski oli vertailukelpoinen molemmissa hoitoryhmissä. Liraglutidin turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samanlainen kuin muissa liraglutidilla tehdyissä tutkimuksissa havaittu.

– Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat HbA1c-arvon alenemisen

Liraglutidi yksinään johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan osuuteen potilaista, jotka saavuttivat HbA1c-arvon ≤6,5 % 52 viikon kohdalla verrattuna glimepiridiä saaneisiin potilaisiin (37,6 %:a 1,8 mg:n annoksella ja 28,0 %:a 1,2 mg:a 1,2 mg:n annoksella vs. vertailuaineena olleiden potilaiden osuus 16,2 %:a).

Liraglutidi yhdessä metformiinin, glimepiridin, metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2i ± metformiinin kanssa johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan osuuteen potilaista, jotka saavuttivat HbA1c-arvon ≤6,5 % 26 viikon kohdalla, kuin potilaat, jotka saivat näitä aineita yksinään.

– Paastoplasman glukoosi

Hoito liraglutidilla yksinään ja yhdessä yhden tai kahden suun kautta otettavan diabeteslääkkeen kanssa johti paastoplasman glukoosin vähenemiseen 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Tämä väheneminen havaittiin kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana.

– Postprandiaalinen glukoosi

Liraglutidi vähensi postprandiaalista glukoosia kaikilla kolmella päivittäisellä aterialla 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Beetasolujen toiminta

Liraglutidilla tehdyt kliiniset tutkimukset viittaavat beetasolujen toiminnan paranemiseen sellaisten mittareiden perusteella kuin beetasolujen toiminnan homeostaasimallin arviointi (HOMA-B) ja proinsuliinin ja insuliinin suhde. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden osajoukossa (n=29) osoitettiin ensimmäisen ja toisen vaiheen insuliinin erityksen parantuneen 52 viikon liraglutidihoidon jälkeen.

– Ruumiinpaino

Hoitoon liraglutidilla yhdessä metformiinin, metformiinin ja glimepiridin, metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2i:n kanssa yhdessä metformiinin kanssa tai ilman metformiinia liittyi pysyvä painonpudotus, joka oli 0,86 kg:n ja 2,62 kg:n välillä lumelääkkeeseen verrattuna.

Painonpudotusta havaittiin enemmän painoindeksin (painoindeksi, BMI) kasvaessa lähtötilanteessa.

– Kardiovaskulaarinen arviointi

Post-hoc-analyysi vakavista merkittävistä sydän- ja verisuonitautitapahtumista (sydän- ja verisuonitautikuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus) kaikista väli- ja pitkäaikaisista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista (kesto 26 ja enintään 100 viikkoa), joihin osallistui 5607 potilasta (3651 altistui liraglutidille), osoitti, että sydän- ja verisuonitautitautien vaara ei ollut suurentunut (esiintyvyyssuhde 0.75 (95 % CI 0,35; 1,63)) liraglutidilla verrattuna kaikkiin vertailuaineisiin.

Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) -tutkimus oli monikeskuksinen, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus. Tutkimuksessa satunnaistettiin 9 340 potilasta, jotka saivat joko liraglutidia (4 668) tai lumelääkettä (4 672) HbA1c:n ja sydän- ja verisuonitautien (CV) riskitekijöiden standardihoidon lisäksi. Ensisijainen lopputulos tai elintila tutkimuksen lopussa oli saatavilla 99,7 %:lla liraglutidiin satunnaistetuista osallistujista ja 99,6 %:lla lumelääkkeeseen satunnaistetuista osallistujista. Seurannan kesto oli vähintään 3,5 vuotta ja enintään 5 vuotta. Tutkimusjoukkoon kuuluivat potilaat, jotka olivat ≥65-vuotiaita (n=4 329) ja ≥75-vuotiaita (n=836), sekä potilaat, joilla oli lievä (n=3 907), kohtalainen (n=1 934) tai vaikea (n=224) munuaisten vajaatoiminta. Keski-ikä oli 64 vuotta ja keskimääräinen painoindeksi 32,5 kg/m². Diabeteksen keskimääräinen kesto oli 12,8 vuotta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta siihen, kun ensimmäisen kerran ilmeni jokin merkittävä sydän- ja verisuonitapahtuma (MACE): CV-kuolema, ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti tai ei-kuolemaan johtanut aivohalvaus. Liraglutidi oli parempi MACE:n ehkäisyssä kuin lumelääke (kuva 1). Arvioitu riskisuhde oli johdonmukaisesti alle 1 kaikkien kolmen MACE-komponentin osalta.

Liraglutidi vähensi merkittävästi myös laajennetun MACE:n (ensisijainen MACE, sairaalahoitoon, sepelvaltimoiden revaskularisaatioon tai sydämen vajaatoiminnasta johtuvaan sairaalahoitoon johtava epästabiili angina pectoris) ja muiden toissijaisten päätetapahtumien riskiä (kuva 2).

Kuvio 1: Kaplan Meier -diagrammi ensimmäiseen MACE:hen kuluneesta ajasta – FAS-populaatio

Kuvio 2: Metsäkuvio yksittäisten sydän- ja verisuonitapahtumatyyppien analyyseistä – FAS-populaatio

Havaittiin merkittävää ja pysyvää HbA1c:n alenemista lähtötilanteesta kuukauteen 36 verrattuna lumelääkkeellä verrattuna lumelääkkeellä vakiohoidon ohella (-1.16 % vs. -0,77 %; arvioitu hoitoero -0,40 % ). Hoidon tehostamisen tarve insuliinilla väheni 48 % liraglutidilla vs. lumelääkkeellä insuliinihoitoa lähtötilanteessa saaneilla potilailla (HR 0,52 ).

– Verenpaine ja sydämen syke

Vaiheen 3a tutkimusten aikana liraglutidi alensi systolista verenpainetta keskimäärin 2. Verenpaine ja sydämen syketaajuus

Vaiheen 3a tutkimusten aikana liraglutidi alensi systolista verenpainetta keskimäärin 2 .3-6,7 mmHg lähtötilanteesta, ja aktiiviseen vertailuaineeseen verrattuna lasku oli 1,9-4,5 mmHg.

Keskimääräinen sykkeen nousu lähtötilanteesta 2-3 lyöntiä minuutissa on havaittu liraglutidilla pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien LEADER. LEADER-tutkimuksessa ei havaittu sykkeen nousun kliinistä pitkäaikaisvaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin.

– Mikrovaskulaarinen arviointi

Mikrovaskulaarisiin tapahtumiin LEADER-tutkimuksessa kuuluivat nefropatia- ja retinopatia-tulokset. Ensimmäiseen mikrovaskulaariseen tapahtumaan kuluneen ajan analyysissä liraglutidin ja lumelääkkeen välillä oli HR 0,84 . HR liraglutidin ja lumelääkkeen välillä oli 0,78 ensimmäiseen nefropatiatapahtumaan kuluvan ajan osalta ja 1,15 ensimmäiseen retinopatiatapahtumaan kuluvan ajan osalta.

– Immunogeenisuus

Proteiineja tai peptidejä sisältävien lääkevalmisteiden potentiaalisesti immunogeenisten ominaisuuksien mukaisesti potilailla voi kehittyä liraglutidivasta-aineita liraglutidihoidon jälkeen. Keskimäärin 8,6 %:lle potilaista kehittyi vasta-aineita. Vasta-aineiden muodostumista ei ole yhdistetty liraglutidin tehon heikkenemiseen.

Pediatrinen väestö

Kaksoissokkotutkimuksessa, jossa verrattiin Victoza 1,8 mg:n tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen verrattuna metformiinin ± insuliinin lisänä 10-vuotiailla ja sitä vanhemmilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla vähintään 10 vuotta täyttäneillä murrosikäisillä ja lapsilla, Victoza oli lumelääkehoitoon nähden parempi pienentäessään HbA 1,0 C:n pitoisuutta (HbA 1,0 C:ta) 26 viikon kuluttua (-1,06, ). Hoitoero HbA1c:ssä oli 1,3 % 26 viikon avoimen jatkohoidon jälkeen, mikä vahvistaa Victozalla saavutetun pysyvän glykeemisen kontrollin.

Victozan teho- ja turvallisuusprofiili oli vertailukelpoinen Victozalla hoidetussa aikuisväestössä havaittuun. Riittävän glykeemisen kontrollin tai siedettävyyden perusteella 30 % tutkimushenkilöistä pysyi 0,6 mg:n annoksella, 17 % jatkoi 1,2 mg:n annokseen ja 53 % jatkoi 1,8 mg:n annokseen.

Muuta kliinistä tietoa

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin liraglutidin (1,2 mg ja 1,8 mg) ja sitagliptiinin (DPP-4:n estäjä, 100 mg) tehoa ja turvallisuutta potilailla, joiden verensokerit olivat riittämättömässä hallinnassa metformiinihoidolla (keskimääräinen HbA1c 8.5 %), liraglutidi molemmilla annoksilla oli tilastollisesti parempi kuin sitagliptiinihoito HbA1c:n alentamisessa 26 viikon jälkeen (-1,24 %, -1,50 % vs. -0,90 %, p<0,0001). Liraglutidilla hoidettujen potilaiden ruumiinpaino laski merkittävästi sitagliptiinilla hoidettuihin potilaisiin verrattuna (-2,9 kg ja -3,4 kg vs. -1,0 kg, p<0,0001). Suuremmalla osuudella liraglutidilla hoidetuista potilaista esiintyi ohimenevää pahoinvointia kuin sitagliptiinilla hoidetuista potilaista (20,8 % ja 27,1 % liraglutidilla vs. 4,6 % sitagliptiinilla). HbA1c-arvon aleneminen ja paremmuus sitagliptiiniin verrattuna 26 viikon liraglutidihoidon (1,2 mg ja 1,8 mg) jälkeen havaittu aleneminen säilyi 52 viikon hoidon jälkeen (-1,29 % ja -1,51 % vs. -0,88 %, p<0,0001). Potilaiden vaihtaminen sitagliptiinista liraglutidiin 52 hoitoviikon jälkeen johti ylimääräiseen ja tilastollisesti merkitsevään HbA1c-arvon alenemiseen (-0,24 % ja -0,45 %, 95 % CI: -0,41 -0,07 ja -0,67 -0,23) viikolla 78, mutta muodollista kontrolliryhmää ei ollut käytettävissä.

Avoimessa tutkimuksessa, jossa verrattiin liraglutidin tehoa ja turvallisuutta 1.8 mg kerran vuorokaudessa ja eksenatidia 10 mcg kahdesti vuorokaudessa potilailla, joiden metformiini- ja/tai sulfonyyliureahoito oli puutteellisesti hallinnassa (keskimääräinen HbA1c 8,3 %), liraglutidi oli tilastollisesti parempi kuin eksenatidihoito HbA1c:n pienentämisessä 26 viikon jälkeen (-1,12 % vs. -0,79 %; arvioitu hoitoero: -0,33; 95 % CI: -0,47 – -0,18). Merkittävästi useammat potilaat saavuttivat alle 7 prosentin HbA1c-arvon liraglutidilla verrattuna eksenatidiin (54,2 % vs. 43,4 %, p=0,0015). Molemmat hoidot johtivat keskimäärin noin 3 kg:n painonpudotukseen. Potilaiden vaihtaminen eksenatidista liraglutidiin 26 hoitoviikon jälkeen johti ylimääräiseen ja tilastollisesti merkitsevään HbA1c-arvon alenemiseen (-0,32 %, 95 %:n CI: -0,41-0,24) viikolla 40, mutta virallista kontrolliryhmää ei ollut käytettävissä. 26 viikon aikana liraglutidia käyttäneillä 235 potilaalla (5,1 %) oli 12 vakavaa haittatapahtumaa, kun taas eksenatidia käyttäneillä 232 potilaalla (2,6 %) oli 6 vakavaa haittatapahtumaa. Tapahtumien systeemielinluokan suhteen ei ollut johdonmukaista mallia.

Avoimessa tutkimuksessa, jossa verrattiin liraglutidin 1,8 mg:n tehoa ja turvallisuutta liksisenatidin 20 mcg:n tehoon ja turvallisuuteen 404:llä metformiinihoidolla puutteellisesti hallinnassa olleella potilaalla (HbA1c-keskiarvo 8,4 %), liraglutidi oli liksisenatidia parempi HbA1c:n alenemisessa 26 viikon hoidon jälkeen (-1,83 % vs. -1,21 %, p<0,0001). Huomattavasti useammat potilaat saavuttivat liraglutidilla alle 7 %:n HbA1c-arvon verrattuna liksisenatidiin (74,2 % vs. 45,5 %, p<0,0001) sekä HbA1c-tavoitteen, joka oli alle tai yhtä suuri kuin 6,5 % (54,6 % vs. 26,2 %, p<0,0001). Kehonpainon laskua havaittiin molemmissa hoitohaaroissa (-4,3 kg liraglutidilla ja -3,7 kg liksisenatidilla). Ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia raportoitiin useammin liraglutidihoidon yhteydessä (43,6 % vs. 37,1 %).