Farmakoterapeuttinen ryhmä: Angiotensiini II -antagonistit, tavalliset, ATC-koodi: C09CA03.

Valsartaani on suun kautta vaikuttava, voimakas ja spesifinen angiotensiini II (Ang II) -reseptoriantagonisti. Se vaikuttaa selektiivisesti AT1-reseptorin alatyyppiin, joka vastaa angiotensiini II:n tunnetuista vaikutuksista. Ang II -pitoisuuksien nousu plasmassa valsartaanilla toteutetun AT1-reseptorin salpauksen jälkeen saattaa stimuloida salpaamatonta AT2-reseptoria, joka näyttää tasapainottavan AT1-reseptorin vaikutusta. Valsartaanilla ei ole osittaista agonistista vaikutusta AT1-reseptoriin, ja sen affiniteetti AT1-reseptoriin on paljon (noin 20 000 kertaa) suurempi kuin AT2-reseptoriin. Valsartaanin ei tiedetä sitoutuvan tai estävän muita hormonireseptoreita tai ionikanavia, joilla tiedetään olevan merkitystä sydän- ja verisuonisäätelyssä.

Valsartaani ei estä ACE:tä (tunnetaan myös nimellä kininaasi II), joka muuttaa Ang I:n Ang II:ksi ja hajottaa bradykiniiniä. Koska ACE:hen ei ole vaikutusta eikä bradykiniinin tai aine P:n voimistumista, angiotensiini II -antagonisteilla ei todennäköisesti ole yhteyttä yskään. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa valsartaania verrattiin ACE:n estäjään, kuivan yskän esiintyvyys oli merkitsevästi (P < 0,05) pienempi valsartaanilla hoidetuilla potilailla kuin ACE:n estäjällä hoidetuilla potilailla (2,6 % vs. 7,9 %). Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli esiintynyt kuivaa yskää ACE:n estäjähoidon aikana, valsartaania saaneista tutkimushenkilöistä 19,5 %:lla ja tiatsididiureettia saaneista 19,0 %:lla esiintyi yskää verrattuna 68,5 %:iin ACE:n estäjällä hoidetuista potilaista (P < 0,05).

Hypertensio

Valsartaanin antaminen verenpainetautipotilaille johtaa verenpaineen alenemiseen vaikuttamatta pulssinopeuteen.

Suurimmalla osalla potilaista verenpainetta alentava vaikutus alkaa suun kautta annetun kerta-annoksen jälkeen 2 tunnin kuluessa, ja verenpaineen alenemisen huippu saavutetaan 4-6 tunnin kuluessa. Verenpainetta alentava vaikutus jatkuu yli 24 tuntia annostelun jälkeen. Toistuvan annostelun aikana verenpainetta alentava vaikutus on olennaisesti läsnä 2 viikon kuluessa, ja maksimivaikutus saavutetaan 4 viikon kuluessa ja se säilyy pitkäaikaishoidon aikana. Yhdistettynä hydroklooritiatsidin kanssa saavutetaan merkittävä lisäverenpaineen aleneminen.

Valsartaanin äkilliseen lopettamiseen ei ole liittynyt rebound-hypertensiota tai muita kliinisiä haittavaikutuksia.

Hypertensiopotilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja mikroalbuminuria, valsartaanin on osoitettu vähentävän albumiinin erittymistä virtsaan. MARVAL-tutkimuksessa (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) arvioitiin virtsan albumiinin erittymisen (UAE) vähenemistä valsartaanilla (80-160 mg/od) verrattuna amlodipiiniin (5-10 mg/od) 332:lla tyypin 2 diabeetikkopotilaalla (keski-ikä: 58 vuotta; 265 miestä), joilla oli mikroalbuminuria (valsartaani: 58 µg/min; amlodipiini: 55.4 µ g/min), normaali tai korkea verenpaine ja munuaistoiminta säilynyt (veren kreatiniini <120 µ mol/l). 24 viikon kohdalla UAE väheni (p<0,001) 42 % (-24,2 µ g/min; 95 %:n CI: -40,4 – -19,1) valsartaanilla ja noin 3 % (-1,7 µ g/min; 95 %:n CI: -5,6 – 14,9) amlodipiinilla, vaikka verenpaineen aleneminen oli molemmissa ryhmissä samanlaista.

Valsartaanin Reduction of Proteinuria (DROP) -tutkimuksessa tutkittiin edelleen valsartaanin tehoa UAE:n vähentämisessä 391:llä verenpainetautipotilaalla (verenpaine = 150/88 mmHg), joilla oli tyypin 2 diabetes, albuminuria (keskiarvo = 102 µ g/min; 20-700 µ g/min) ja munuaistoiminta säilyi ennallaan (keskim. seerumin kreatiniini = 80 µ mol/l). Potilaat satunnaistettiin yhdelle kolmesta valsartaaniannoksesta (160, 320 ja 640 mg/od) ja heitä hoidettiin 30 viikon ajan. Tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää optimaalinen valsartaaniannos UAE:n vähentämiseksi hypertensiivisillä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. 30 viikon kohdalla UAE:n prosentuaalinen muutos väheni merkitsevästi 36 % lähtötilanteesta, kun valsartaania annettiin 160 mg (95 %CI: 22-47 %), ja 44 %, kun valsartaania annettiin 320 mg (95 %CI: 31-54 %). Johtopäätöksenä todettiin, että valsartaanin 160-320 mg:n annoksella saatiin aikaan kliinisesti merkityksellinen UAE:n väheneminen tyypin 2 diabetesta sairastavilla hypertensiivisillä potilailla.

Tuleva sydäninfarkti

The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) oli satunnaistettu, kontrolloitu, monikansallinen, kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 14 703 potilasta, joilla oli akuutti sydäninfarkti ja oireita, oireita tai radiologista näyttöä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta ja/tai näyttöä vasemman kammion systolisesta toimintahäiriöstä (ejektiofraktio ≤ 40 % radionuklidiventrikulografiassa tai ≤ 35 % kaikukardiografiassa tai kammion kontrastiangiografiassa). Potilaat satunnaistettiin 12 tunnin ja 10 päivän kuluessa sydäninfarktin oireiden alkamisesta valsartaaniin, kaptopriiliin tai molempien yhdistelmään. Hoidon keskimääräinen kesto oli kaksi vuotta. Ensisijainen päätetapahtuma oli aika kaikkien syiden aiheuttamaan kuolleisuuteen.

Valsartaani vähensi sydäninfarktin jälkeistä kokonaiskuolleisuutta yhtä tehokkaasti kuin kaptopriili. Kaikista syistä johtuva kuolleisuus oli samanlainen valsartaani- (19,9 %), kaptopriili- (19,5 %) ja valsartaani+kaptopriili (19,3 %) -ryhmissä. Valsartaanin ja kaptopriilin yhdistäminen ei tuonut lisäetua pelkkään kaptopriiliin verrattuna. Valsartaanin ja kaptopriilin välillä ei ollut eroa kokonaiskuolleisuudessa iän, sukupuolen, rodun, perushoitojen tai perussairauden perusteella. Valsartaani pidensi ja vähensi tehokkaasti myös sydän- ja verisuonikuolleisuutta, sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan, toistuvan sydäninfarktin, elvytetyn sydänpysähdyksen ja ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen (toissijainen yhdistetty päätetapahtuma)

Valsartaanin turvallisuusprofiili vastasi sydäninfarktin jälkeisessä hoidossa hoidettujen potilaiden kliinistä tilannetta. Munuaistoiminnan osalta seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumista havaittiin 4,2 %:lla valsartaania saaneista potilaista, 4,8 %:lla valsartaania + kaptopriilia saaneista potilaista ja 3,4 %:lla kaptopriilia saaneista potilaista. Erilaisista munuaisten toimintahäiriöistä johtuvia keskeytyksiä esiintyi 1,1 %:lla valsartaanihoitoa saaneista potilaista, 1,3 %:lla valsartaani+kaptopriilihoitoa saaneista potilaista ja 0,8 %:lla kaptopriilipotilaista. Munuaisten toiminnan arviointi olisi sisällytettävä sydäninfarktin jälkeisten potilaiden arviointiin.

Kokonaiskuolleisuudessa, kardiovaskulaarisessa kuolleisuudessa tai sairastuvuudessa ei ollut eroa, kun beetasalpaajia annettiin yhdessä valsartaani+kaptopriili -yhdistelmän, pelkän valsartaanin tai pelkän kaptopriilin kanssa. Hoidosta riippumatta kuolleisuus oli pienempi niiden potilaiden ryhmässä, joita hoidettiin beetasalpaajalla, mikä viittaa siihen, että beetasalpaajien tunnettu hyöty tässä väestössä säilyi tässä tutkimuksessa.

Sydämen vajaatoiminta

Val-HeFT oli satunnaistettu, kontrolloitu, monikansallinen kliininen tutkimus, jossa valsartaania verrattiin lumelääkkeeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen 5 010:llä NYHA-luokan II (62 %), III (36 %) ja IV (2 %) sydämen vajaatoimintapotilaalla, jotka saivat tavanomaista hoitoa ja joiden LVEF oli <40 % ja vasemman kammion sisäinen läpimitta (Left Ventricular Internal Diastolic Diameter – LVIDD) oli >2,9 cm/m2. Perushoitoon kuuluivat ACE:n estäjät (93 %), diureetit (86 %), digoksiini (67 %) ja beetasalpaajat (36 %). Seurannan keskimääräinen kesto oli lähes kaksi vuotta. Valsartaani Val-HeFT:n keskimääräinen vuorokausiannos oli 254 mg. Tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista päätetapahtumaa: kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus (aika kuolemaan) sekä yhdistetty kuolleisuus ja sydämen vajaatoiminnan sairastuvuus (aika ensimmäiseen sairauskohtaukseen), joka määriteltiin kuolemaksi, äkkikuolemaksi elvytyksen jälkeen, sairaalahoitoon joutumiseksi sydämen vajaatoiminnan vuoksi tai laskimonsisäisen inotrooppisen tai verisuonia laajentavan lääkkeen annosteluksi vähintään neljän tunnin ajan ilman sairaalahoitoa.

Kokonaiskuolleisuus oli samanlainen (p=NS) valsartaani- (19,7 %) ja lumelääkeryhmässä (19,4 %). Ensisijainen hyöty oli 27,5 %:n (95 % CI: 17-37 %) vähennys riskissä ensimmäiseen sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitoon joutumiseen (13,9 % vs. 18,5 %). Plaseboa suosivia tuloksia (yhdistetty kuolleisuus ja sairastuvuus oli 21,9 % plaseboryhmässä ja 25,4 % valsartaaniryhmässä) havaittiin niiden potilaiden osalta, jotka saivat ACE:n estäjän, beetasalpaajan ja valsartaanin kolmoisyhdistelmää.

Alaryhmässä potilaita, jotka eivät saaneet ACE:n estäjää (n=366), sairastuvuushyödyt olivat suurimmat. Tässä alaryhmässä kokonaiskuolleisuus väheni valsartaanilla lumelääkkeeseen verrattuna merkitsevästi 33 % (95 % CI: -6 % – 58 %) (17,3 % valsartaani vs. 27,1 % lumelääke) ja yhdistetty kuolleisuus- ja sairastuvuusriski väheni merkitsevästi 44 % (24,9 % valsartaani vs. 42,5 % lumelääke).

Potilailla, jotka saivat ACE:n estäjää ilman beetasalpaajaa, kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus oli samanlainen (p=NS) valsartaani- (21,8 %) ja lumelääkeryhmässä (22,5 %). Yhdistetty kuolleisuus- ja sairastuvuusriski pieneni merkittävästi 18,3 % (95 % CI: 8-28 %) valsartaanilla verrattuna lumelääkkeeseen (31,0 % vs. 36,3 %).

Valsartaanilla hoidetuilla potilailla koko Val-HeFT-populaatiossa NYHA-luokka ja sydämen vajaatoiminnan merkit ja oireet, mukaan lukien hengenahdistus, väsymys, ödeema ja rytmihäiriöt, paranivat merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna. Valsartaanilla hoidettujen potilaiden elämänlaatu oli parempi, mikä ilmeni Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life -pistemäärän muutoksena lähtötilanteesta loppupisteeseen verrattuna lumelääkkeeseen. Ejektiofraktio suureni valsartaanilla hoidetuilla potilailla merkitsevästi ja LVIDD pieneni merkitsevästi lähtötilanteesta loppupisteeseen verrattuna lumelääkkeeseen.

Pediatrinen väestö

Hypertensio

Valsartaanin verenpainetta alentavaa vaikutusta on arvioitu neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa 561:llä lapsipotilaalla, jotka olivat iältään 6-18-vuotiaita, ja 165:llä lapsipotilaalla, jotka olivat 1-6-vuotiaita. Munuaisten ja virtsateiden toimintahäiriöt sekä liikalihavuus olivat yleisimmät perussairaudet, jotka mahdollisesti vaikuttivat verenpainetautiin näihin tutkimuksiin osallistuneilla lapsilla.

Kliiniset kokemukset 6-vuotiailla tai sitä vanhemmilla lapsilla

Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 261 6-16-vuotiasta hypertensiivistä lapsipotilasta, potilaat, jotka painoivat <35 kg, saivat 10, 40 tai 80 mg valsartaanitabletteja vuorokaudessa (pienet, keskisuuret ja suuret annokset), ja potilaat, jotka painoivat ≥35 kg, saivat 20, 80 ja 160 mg valsartaanitabletteja vuorokaudessa (pienet, keskisuuret ja suuret annokset). Kahden viikon kuluttua valsartaani alensi sekä systolista että diastolista verenpainetta annosriippuvaisesti. Kaiken kaikkiaan valsartaanin kolme annostasoa (pieni, keskisuuri ja suuri) alensivat systolista verenpainetta merkitsevästi 8, 10 ja 12 mmHg lähtötasosta. Potilaat satunnaistettiin uudelleen siten, että he joko jatkoivat saman valsartaaniannoksen saamista tai siirtyivät lumelääkkeeseen. Potilailla, jotka jatkoivat keskisuurten ja suurten valsartaaniannosten saamista, systolinen verenpaine oli matalimmillaan -4 ja -7 mmHg alhaisempi kuin potilailla, jotka saivat plasebohoitoa. Matalaa valsartaaniannosta saaneilla potilailla systolinen verenpaine läpimurtohetkellä oli samanlainen kuin lumelääkehoitoa saaneilla potilailla. Kaiken kaikkiaan valsartaanin annosriippuvainen verenpainetta alentava vaikutus oli johdonmukainen kaikissa demografisissa alaryhmissä.

Toisessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 300 6-18-vuotiasta hypertensiivistä lapsipotilasta, kelpoisuusvaatimukset täyttävät potilaat satunnaistettiin saamaan valsartaania tai enalapriilitabletteja 12 viikon ajan. Lapset, joiden paino oli ≥18 kg ja <35 kg, saivat valsartaania 80 mg tai enalapriilia 10 mg; lapset, joiden paino oli ≥35 kg ja <80 kg, saivat valsartaania 160 mg tai enalapriilia 20 mg; lapset, joiden paino oli ≥80 kg, saivat valsartaania 320 mg tai enalapriilia 40 mg. Systolisen verenpaineen aleneminen oli vertailukelpoista valsartaania (15 mmHg) ja enalapriilia (14 mmHg) saavilla potilailla (p-arvo <0,0001). Diastolisen verenpaineen osalta havaittiin yhteneviä tuloksia: valsartaanilla verenpaine laski 9,1 mmHg ja enalapriililla 8,5 mmHg.

Kolmannessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 150 6-17-vuotiasta lasten verenpainetautipotilasta, vaatimukset täyttävät potilaat (systolinen verenpaine ≥95. prosenttipiste ikään, sukupuoleen ja pituuteen suhteutettuna) saivat valsartaania 18 kuukauden ajan, jotta voidaan arvioida turvallisuutta ja siedettävyyttä. Tutkimukseen osallistuneista 150 potilaasta 41 potilasta sai myös samanaikaista verenpainelääkitystä. Potilaat annosteltiin painoluokkiensa perusteella alku- ja ylläpitoannoksia varten. Potilaat, joiden paino oli >18 – < 35 kg, ≥35 – < 80 kg ja ≥ 80 – < 160 kg, saivat 40 mg, 80 mg ja 160 mg, ja annokset titrattiin vastaavasti 80 mg:aan, 160 mg:aan ja 320 mg:aan viikon kuluttua. Puolella osallistuneista potilaista (50,0 %, n=75) oli CKD, ja 29,3 %:lla (44) potilaista oli CKD:n vaihe 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) tai vaihe 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Keskimääräinen systolisen verenpaineen lasku oli 14,9 mmHg kaikilla potilailla (lähtötaso 133,5 mmHg), 18,4 mmHg CKD-potilailla (lähtötaso 131,9 mmHg) ja 11,5 mmHg potilailla, joilla ei ollut CKD:tä (lähtötaso 135,1 mmHg). Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat kokonaisvaltaisen verenpaineen hallinnan (sekä systolinen että diastolinen verenpaine <95. persentiili), oli hieman korkeampi CKD-ryhmässä (79,5 %) kuin ryhmässä, jossa ei ollut CKD:tä (72,2 %).

Kliiniset kokemukset alle 6-vuotiailla lapsilla

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 1-6-vuotiaita potilaita, tutkittiin 90 potilasta 90:llä potilasta ja 75 potilasta. Näihin tutkimuksiin ei otettu mukaan alle 1-vuotiaita lapsia. Ensimmäisessä tutkimuksessa valsartaanin teho vahvistui lumelääkkeeseen verrattuna, mutta annos-vastetta ei voitu osoittaa. Toisessa tutkimuksessa suuremmat valsartaaniannokset johtivat suurempaan verenpaineen alenemiseen, mutta annosvastesuuntaus ei ollut tilastollisesti merkitsevä eikä hoitoero lumelääkkeeseen verrattuna ollut merkitsevä. Näiden epäjohdonmukaisuuksien vuoksi valsartaania ei suositella tässä ikäryhmässä (ks. kohta 4.8).

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa tulokset tutkimuksista, jotka on tehty valsartaanilla kaikissa lapsiväestön osajoukoissa sydämen vajaatoiminnassa ja äskettäisen sydäninfarktin jälkeisessä sydämen vajaatoiminnassa. Ks. kohdasta 4.2 tietoja pediatrisesta käytöstä.

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) on tutkittu ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan yhdistelmän käyttöä.

ONTARGET oli tutkimus, joka tehtiin potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydän- ja verisuonitauti tai aivoverisuonitauti tai tyypin 2 diabetes mellitus, johon liittyi näyttöä loppuelinten vaurioista. VA NEPHRON-D oli tutkimus potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja diabeettinen nefropatia.

Näissä tutkimuksissa ei ole havaittu merkittävää suotuisaa vaikutusta munuais- ja/tai sydän- ja verisuonitauteihin ja kuolleisuuteen, kun taas hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riski on lisääntynyt monoterapiaan verrattuna. Koska niiden farmakodynaamiset ominaisuudet ovat samankaltaiset, nämä tulokset koskevat myös muita ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei sen vuoksi pitäisi käyttää samanaikaisesti potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli tutkimus, jonka tarkoituksena oli testata aliskireenin lisäämisestä ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa sisältävään vakiohoitoon saatavaa hyötyä potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja krooninen munuaissairaus, sydän- ja verisuonitauti tai molemmat. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska haittavaikutusten riski oli suurentunut. Sekä sydän- ja verisuonitautikuolema että aivohalvaus olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä, ja haittatapahtumia ja kiinnostavia vakavia haittatapahtumia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten toimintahäiriö) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.