Study objectives

Overall objective

NOSTONE-tutkimuksen tavoitteena on kuvata HCTZ:n teho- ja turvallisuusprofiili kalsiumnefrolitiaksen uusiutumisen ehkäisyssä.

Primäärinen tavoite

Dose-vastesuhde kolmelle eri HCTZ-annokselle käyttäen ensisijaisena päätetapahtumana kiven uusiutumisen ilmaantuvuutta (oireisen tai radiologisen uusiutumisen yhdistelmä).

Toissijaiset tavoitteet

HCTZ:n eri annosten teho ensisijaisen lopputuloksen sekä yhdistetyn ensisijaisen lopputuloksen yksittäisten osatekijöiden eli oireisen kiven uusiutumisen ilmaantuvuuden ja radiologisen kiven uusiutumisen ilmaantuvuuden suhteen. HCTZ:n eri annosten vaikutukset virtsan biokemiaan (tehoon ja turvallisuuteen liittyvät näkökohdat) ja erilaisten lähtötilanteen ominaisuuksien vaikutus eri annosten vaikutuksiin (vaikutusten muuttuminen).

Turvallisuustavoitteet

HKTZ:n pitkäaikaisturvallisuus ja siedettävyys lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimustulokset

Primäärinen lopputulos

NOSTONE-tutkimuksen ensisijainen lopputulos on kiven uusiutumisen ilmaantuvuus tutkimushoidon aikana. Kiven uusiutuminen on oireiden tai radiologisten uusiutumisten yhdistelmä. Oireinen kiven uusiutuminen määritellään kiven näkyväksi kulkeutumiseksi tai tyypillisiksi oireiksi, kuten koliikkimaiseksi kylki-/nivuskivuksi, johon liittyy hematuria, tai kiveksi (oireiseksi tai oireettomaksi), joka vaatii urologista toimenpidettä kiven poistamiseksi. Radiologinen kiven uusiutuminen, jota arvioidaan matala-annoksisella, ei-intravenoosisella kontrastikivikuvantamisella, määritellään uusien kivien ilmaantumisena tai jo olemassa olevien kivien suurentumisena satunnaistamishetkellä tehtyyn lähtötilanteen tietokonetomografiaan verrattuna.

Toissijaiset lopputulokset

(i) Ensisijaisen yhdistetyn lopputuloksen yksittäiset osatekijät eli oireenmukaisten kivien uusiutumisten lukumäärä ja radiologisten kivien uusiutumisten lukumäärä.

(ii) HCTZ:n tai lumelääkkeen aiheuttamat muutokset virtsan biokemiassa.

(iii) Taudin lähtötilanteen vaikeusasteen (kivien uusiutumisen ilmaantuvuus satunnaistamista edeltäneiden 10 vuoden aikana) ja biokemiallisten poikkeavuuksien vaikutus kivien uusiutumiseen.

(iv) Kiven koostumuksen vaikutus kiven uusiutumiseen.

Turvallisuustulokset

Analysoitaviin turvallisuuteen liittyviin päätetapahtumiin kuuluu kuvaileva yhteenveto seuraavista parametreista:

  1. i)

    SAE:t.

  2. ii)

    Ensisijaisesti kiinnostavat ennalta määritellyt AE:t, mukaan lukien:

    • Hypokalemia, joka on määritelty veren kaliumpitoisuudeksi < 3 mmol/l.

    • Hyponatremia, joka on määritelty veren natriumpitoisuudeksi < 125 mmol/l.

    • Hypomagnesemia, määritelty veren magnesiumpitoisuutena < 0,5 mmol/L.

    • Kihtiartriitti, jos uusiutuminen > 3 kertaa vuodessa tai vaatii virtsahappoa alentavaa hoitoa.

    • Uusi avoin diabetes mellitus (määritelty paastoglukoosipitoisuutena ≥ 7 mmol/l tai satunnaisglukoosipitoisuutena ≥11 mmol/l tai hemoglobiini A1c ≥ 6,5 %).

    • Ihon allerginen reaktio, jos paikallinen tutkija arvioi sen mahdollisesti liittyvän tutkimuslääkitykseen.

  3. iii)

    Elintoiminnot.

    • Syketaajuus, systolinen ja diastolinen verenpaine oikeassa käsivarressa istuma-asennossa vähintään 5 minuutin levon jälkeen kirjataan kaikilla tutkimuskäynneillä.

Tutkimusasetelma

NOSTONE-tutkimus on tutkijan aloittama, satunnaistettu, monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa 416 osallistujaa satunnaistetaan neljään rinnakkaiseen ryhmään (104 osallistujaa ryhmää kohti) saamaan HCTZ:tä 12,5 / 25 mg / 50 mg tai lumelääkettä. Kaikille tutkittaville annetaan tutkimuslääkettä (IMP – HCTZ tai lumelääke) kerran päivässä aamulla (kuva 1). Plasebo annetaan kyseiseen hoitoryhmään satunnaistetuille henkilöille samassa muodossa kuin HCTZ-kapselit. Ensimmäinen IMP-annos annetaan satunnaistamista seuraavana päivänä.

Kuva. 1
kuvio1

NOSTONE-tutkimuksen vuokaavio

Srandomisointiluettelot laatii Bernin yliopiston kliinisten tutkimusten yksikön CTU Bernin tilastotieteilijä, joka ei ole muutoin osallisena kyseisessä tutkimuksessa, erityisten vakiotoimintatapojen mukaisesti. Lisäksi osallistujat ositetaan satunnaistamisen yhteydessä viimeisten 10 vuoden aikana esiintyneiden kivikohtausten lukumäärän mukaan. Osallistujat, joilla on kaksi tai kolme kivikohtausta, ryhmitellään ensimmäiseen ositusryhmään, ja osallistujat, joilla on neljä tai useampia kiviä, jaetaan toiseen ositusryhmään. Kaikki osallistujat saavat nykyaikaisia ei-lääkkeellisiä suosituksia kivien ennaltaehkäisemiseksi nykyisten amerikkalaisten ja eurooppalaisten nefrolitiaasiohjeiden mukaisesti, mukaan lukien: lisääntynyt nesteen saanti vuorokausittaisella juomisella, jotta päivittäinen virtsamäärä olisi vähintään 2-2,5 litraa, tasapainoinen ruokavalio, jossa on runsaasti vihanneksia ja kuituja ja jonka kalsiumpitoisuus on normaali (1-1,2 g/vrk), mutta natriumkloridipitoisuus on rajoitettu (4 – 6 g/vrk) eikä eläinperäisen proteiinin pitoisuutta ole rajoitettu (4 – 6 g/vrk). Lisäksi osallistujia kehotetaan säilyttämään normaali painoindeksi, harrastamaan riittävästi liikuntaa ja tasapainottamaan liiallista nestehukkaa. Osallistujia seurataan vähintään 24 kuukauden ja enintään 36 kuukauden ajan.

Tutkimuspaikat

Tutkimus suoritetaan 12 nefrologian osastolla eri puolilla Sveitsiä, mukaan lukien seitsemän kantonisairaalaa (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion, St. Gallen) ja viisi yliopistosairaalaa (Basel, Bern, Geneve, Lausanne, Zürich).

Tutkimusjoukko

Kelpoisuuskriteerit

Osallistujat rekrytoidaan taulukossa 2 esitettyjen kelpoisuuskriteerien mukaisesti.

Taulukko 2 NOSTONE-tutkimuksen kelpoisuuskriteerit

Osallistujien peruuttamista/ keskeyttämistä koskevat kriteerit

Taulukossa 3 on lueteltu lääkehoidon lopettamista tai tutkimuksen keskeyttämistä koskevat kriteerit. Osallistujien, jotka lopettavat IMP-hoidon pysyvästi, odotetaan jatkavan seurantajaksolla ja osallistuvan kaikkiin protokollan mukaisiin tutkimuskäynteihin. Jos tutkimuskäynnit eivät ole mahdollisia, suoritetaan puhelinkonsultaatio, jossa selvitetään, onko merkityksellisiä terveystapahtumia/päätepisteitä ilmennyt. Tutkimukseen osallistuja, joka keskeyttää tutkimukseen osallistumisen ennenaikaisesti mistä tahansa syystä, määritellään keskeyttäneeksi, jos osallistuja on jo satunnaistettu. Tutkimukseen osallistujaa, joka keskeyttää tutkimuksen ennen satunnaistamista, pidetään seulontahäviönä.

Taulukko 3 Osallistujien vetäytymisen / keskeyttämisen kriteerit

Tutkimuksen arvioinnit

Tutkimukseen rekrytoidaan kivipoliklinikoille aineenvaihduntakivien tähystystä varten ohjatut potilaat. Osallistujien tutkimuksessa ja seurantakäynneillä NOSTONE-protokollassa noudatetaan tiukasti amerikkalaisten ja eurooppalaisten nefrolitiaasiaa koskevien ohjeiden suosituksia potilaskäyntien, laboratorioanalyysien ja kuvantamisen aikataulutuksen osalta. Ennen satunnaistamista potilaille tehdään seulontakäynti, jossa tarkistetaan terveydentila (mukaan lukien laboratorioarvot), kelpoisuus ja määritetään kivihistoria. Satunnaistamisen yhteydessä kelpoisuusehdot täyttäville potilaille tehdään matala-annoksinen, munuaisten rajoittamaton, ei-iv-kontrastikuvantamaton tietokonetomografiakuvaus ja he saavat osoitetun IMP:n. Tutkimukseen ilmoittautuneita osallistujia seurataan 3 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta ja sen jälkeen vuosittaisilla käynneillä ja 3 kuukauden välein puhelinsoitoilla. Oireiden uusiutuminen arvioidaan seurantakäyntien yhteydessä ja käyntien välisten puhelujen aikana. Radiologinen uusiutuminen arvioidaan hoidon päättyessä matala-annoksisella, munuaisrajoitteisella ei-iv-kontrastikuvalla tehdyllä tietokonetomografialla.

Tutkimuslääke (IMP)

HCTZ (ATC-koodi: C03AA03) on yksi markkinoiden parhaiten tutkituista tiatsideista. Tiatsidit estävät natriumin ja kloridin yhteiskuljettajaa (NCC tai SLC12A3) munuaisten distaalisessa tubuluksessa. NCC:n estäminen aiheuttaa natriumin, kloridin ja veden lisääntynyttä erittymistä virtsaan ja alentaa siten verenpainetta. Samaan aikaan tiatsidit vähentävät kalsiumin erittymistä munuaisten kautta vielä tarkemmin määrittelemättömän munuaissisäisen mekanismin avulla. Sveitsissä Medius AG, CH-4132 Muttenz, Sveitsi, markkinoi HCTZ:tä monosubstanssina yksinomaan nimellä Esidrex® 25 mg:n jaettavina tabletteina. Hyväksyttyjä käyttöaiheita ovat: valtimoverenpainetauti, turvotukset, sydämen vajaatoiminta ja kalsiumia sisältävien munuaiskivien uusiutumisen estäminen. Arteriaalisen verenpainetaudin hoitoon Esidrex® -valmistetta suositellaan 12,5-50 mg:n annoksina kerran tai kaksi kertaa päivässä. Kalkkipitoisen munuaiskivien uusiutumisen ehkäisyyn suositellaan Esidrex®-valmistetta annoksina 25 tai 50 mg kahdesti vuorokaudessa. Monovalmisteen lisäksi HCTZ:tä on tällä hetkellä saatavana Sveitsissä 75 eri galeenisena valmisteena yhdistelmänä ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai muiden kuin tiatsididiureettien kanssa (www.swissmedicinfo.ch, viimeinen hakupäivä 01.09.2018). Kapseloidun IMP:n toimittaa Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Sveitsi.

Statistiset menetelmät

Otoksen koko

Otoksen koon laskenta perustui ensisijaiseen tavoitteeseen eli annos-vastesuhteen arviointiin ja ensisijaiseen lopputulokseen eli uusiutumiseen seuraavin oletuksin: (i) yhdenmukainen rekrytointi 24 kuukauden aikana, ja jakosuhde on 1 kaikissa haaroissa; (ii) seuranta-aika on enintään 36 kuukautta ja vähintään 24 kuukautta; (iii) kumulatiivinen keskeyttämisprosentti on 10 % 24 kuukautta tutkimuksen alkamisen jälkeen; (iv) uusiutumisriski lumelääkeryhmässä on 0,20 ja 0,45 12 ja 36 kuukautta tutkimuksen alkamisen jälkeen; (v) vaarasuhteet 12 ja 36 kuukauden kuluttua tutkimuksen alkamisesta.5, 25 ja 50 mg:n HCTZ-annokset olivat vastaavasti 0,90, 0,65 ja 0,50; (vi) teho asetettiin vähintään 80 %:iin ja alfa vahvistettiin kaksipuoliselle tasolle 0,05; (vii) painottamaton log-rank-testi lineaarisen trendin havaitsemiseksi paikallisilla vaihtoehdoilla.

Tilastollinen analyysi

Tutkimuksen tilastollinen analyysi tehdään CTU Bernissä tilastotieteilijän toimesta, joka on ensin sokkoutettu ryhmien jakautumiselle. Sokkoutus pysyy voimassa, kunnes tilastotieteilijä koodaa ensisijaisten ja toissijaisten lopputulosten primaarianalyysin ja tuottaa primaarianalyysin dummy-raportin käyttäen satunnaisesti luotua ryhmämuuttujaa. Todellinen ryhmämuuttuja tulee avoimeksi sen jälkeen, kun dummy-raportti on valmistunut, ja sen perusteella laaditaan lopullinen raportti kaikista analyyseistä sekä riippumattoman tilastotieteilijän suorittama laadunvalvonta. Ensisijaiset analyysit tehdään käyttäen täydellistä analyysijoukkoa intention-to-treat-periaatteen mukaisesti, jolloin kaikki satunnaistetut potilaat analysoidaan osoitetussa ryhmässä riippumatta mahdollisista protokollarikkomuksista tai varhaisista hoidon keskeytyksistä. Toissijaisessa protokollaan perustuvassa analyysissä arvioidaan ensisijaisia ja toissijaisia tuloksia protokollaan perustuvan analyysijoukon perusteella (eli otetaan huomioon vain ne koehenkilöt, jotka todella noudattivat protokollaa). Virallista välianalyysiä ei ole suunniteltu.

Primäärianalyysi

Arvioimme aikaa kivitapahtumaan käyttämällä log-rank-testiä stratifioituna kivien lukumäärän mukaan lähtötilanteessa, Kaplan-Meierin käppyröitä stratifioituna hoitoannoksen mukaan ja annosryhmien välisiä vaarasuhteita käyttäen Coxin suhteellista vaaratekijää. Vertailuja lumelääkkeen ja kolmen aktiivisen tutkimusvaihtoehdon välillä pidetään eksploratiivisina, koska tutkimuksen teho ei riitä havaitsemaan eroja lumelääkkeeseen verrattuna. Ensisijaisen lopputuloksen osatekijät analysoidaan ensisijaisena lopputuloksena. Toissijaiset päätetapahtumat (virtsan biokemian muutokset lähtötilanteesta ja koko tutkimuksen ajan) analysoidaan satunnaisvaikutusmallin avulla.

Sekundaarianalyysi

Arvioidaan lähtötilanteen taudin vaikeusasteen vaikutusta kiven uusiutumiseen, biokemiallisten poikkeavuuksien vaikutusta kiven uusiutumiseen ja kiven koostumuksen vaikutusta kiveen monimuuttujaisella Cox-mallilla .

Tarkkuusanalyysi ja joitakin lisäanalyysejä

Vertaamme täydellistä analyysikokonaisuutta ja protokollaan perustuvaa jatkuvien lopputulosten analyysia, joka perustuu useisiin imputaatioihin, kaikkien käytettävissä olevien tapausten analyysiin. Arvioimme kivikautisen tapahtuma-aika-lähestymistavan herkkyyttä vertaamalla sitä monitapahtumamalleihin tai frailty (count) -malleihin tai marginaalisiin count-malleihin. Toissijaisessa analyysissä, jos merkityksellisellä määrällä potilaita on useita tapahtumia, harkitsemme jaettua frailty-Cox-mallia useita toistuvia tapahtumia varten.

Laadunvarmistus ja -valvonta

Valvonta

Sairaalapaikkoja valvotaan keskitetysti ja paikan päällä käynneillä, joita tekevät koulutetut CTU Bernin valvojat ICH-GCP-ohjeiden mukaisesti. Tutkimuskoordinaattori ja tutkimuksen toimeksiantaja vierailevat myös säännöllisesti tutkimuspaikoilla varmistaakseen, että tutkimussuunnitelmaa ja ICH-GCP-ohjeita noudatetaan. Riippumattomat valvojat suorittavat täydellisen lähdetietojen varmentamisen (SDV).

Tiedonhallinta

Kaikki tutkimuksen aikana kerätyt tiedot tallennetaan turvalliseen sähköiseen tiedonkeruujärjestelmään (secuTrial®) ICH-GCP-ohjeiden mukaisesti. Turvallisen varmuuskopioinnin takaa Bernin yliopisto.

Tutkimuksen organisointi

Johtoryhmä valvoi tutkimuksen suunnittelua ja tarkastelee tutkimuksen toteuttamista. Ohjauskomiteaa avustaa neuvoa-antava komitea, joka koostuu kolmesta kansainvälisesti tunnetusta asiantuntijasta kliinisten tutkimusten tai munuaiskivitaudin alalla. Keskitetty tutkimuskoordinaattori koordinoi tutkimusta. CTU Bern valvoo tutkimuksen etenemistä sekä tutkimustietojen laatua ja täydellisyyttä.