Abstract

Esittely. Kalsiumkanavan salpaajia (CCB-lääkkeet) käytetään laajalti sydän- ja verisuonitautien hoidossa. CCB-myrkytykseen liittyy merkittävää kardiovaskulaarista toksisuutta ja se voi johtaa kuolemaan. Tällä hetkellä ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä, ja CCB-myrkytyksen hoito on tukihoitoa; tämä tukihoito on kuitenkin usein riittämätöntä. Esittelemme kliinisen tapauksen vakavasta diltiatseemimyrkytyksestä ja käytetyt hoitokeinot. Tapausselostus. 55-vuotias mieshenkilö otettiin tehohoitoyksikköön (ICU) sen jälkeen, kun hän oli ottanut vapaaehtoisesti useita lääkkeitä, mukaan lukien pitkävaikutteista diltiatseemia (7200 mg). Potilaalle kehittyi tavanomaiselle hoidolle vastustuskykyisen sokin oireita, ja hän tarvitsi mekaanista hengityskonehoitoa, tilapäisen sydämentahdistimen ja munuaisten korvaushoitoa. Noin 17 tuntia lääkkeiden ottamisen jälkeen aloitettiin hyperinsulinaemia-uglykemia lipidiemulsiohoito, jota seurasi progressiivinen hemodynaaminen toipuminen noin 30 minuutin kuluessa. Toksikologinen seerumianalyysi 12 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen osoitti diltiatseemin seerumipitoisuudeksi 4778 ng/ml (terapeuttinen taso: 40-200 ng/ml). Päätelmät. Tämä tapausselostus tukee hyperinsulinaemio-uglykemian ja lipidiemulsioiden terapeuttista tehoa vaikean diltiatseemimyrkytyksen hoidossa.

1. Johdanto

Diltiatseemi on ei-nondihydropyridiini L-tyypin kalsiumkanavan salpaaja (CCB), jota käytetään laajalti sydän- ja verisuonitautien hoidossa. CCB:n määrääminen on lisääntynyt merkittävästi viime vuosina ja samalla tahallisten ja tahattomien myrkytystapausten määrä.

Amerikkalaisen myrkytystietokeskusten yhdistyksen (American Association of Poison Control Centers) mukaan vuonna 2011 raportoitiin 1995 kuolemantapausta, jotka johtuivat altistumisesta myrkyllisille aineille. 1689 kuolemantapausta johtui lääkkeistä (84,7 %) . Kipulääkkeiden ja masennuslääkkeiden jälkeen sydän- ja verisuonilääkkeet olivat yleisimpiä. Näistä lääkkeistä CCB:tä käytettiin yleisimmin.

Kalsiumkanavasalpaajien yliannostus voi aiheuttaa hengenvaarallisia vaikutuksia, kuten bradykardiaa, atrioventrikulaarista (AV) salpausta, hypotensiota, metabolista asidoosia ja shokkia, joka on usein refraktorinen tavanomaiselle hoidolle.

Kalsiumkanavasalpaajien myrkytyksen hoito on rajoittunut elintoimintoja tukeviin toimenpiteisiin. Hyperinsulinaemian ja -uglykemian sekä lipidiemulsiohoidon merkitys on viime aikoina tunnustettu näiden potilaiden hoidossa . Perinteisesti näitä lähestymistapoja käytetään myöhäisenä pelastushoitona CCB-myrkytystapauksissa, kun muut toimenpiteet ovat epäonnistuneet.

Esittelemme täten kliinisen tapauksen potilaasta, jolla oli vakava diltiatseemimyrkytys ja jolla hyperinsulinaemia-euglykemia ja lipidiemulsiohoito vaikuttivat hemodynaamisen tilan vakautumiseen.

2. Kliininen tapaus

55-vuotias mieshenkilö otettiin päivystyspoliklinikalle alhaiseen tajunnan tasoon noin kaksi tuntia sen jälkeen, kun hän oli vapaaehtoisesti nauttinut useita lääkkeitä, muun muassa diltiatseemiä (7200 mg), perindopriilia (150 mg), simvastatiinia (280 mg) ja esitalopraamia (600 mg).

Potilaalla oli aiemmin todettu essentiaalinen valtimoverenpainetauti, iskeeminen sydänsairaus, dyslipidemia ja vaikea masennus.

Sairaalaan tullessaan hän oli koomassa, Glasgow Coma Score (GCS) oli 8, verenpaine (BP) 77/44 mmHg ja syke (HR) 48 bpm.

Potilaalle aloitettiin suonensisäinen nestehoito, atropiini, glukagoni, natriumbikarbonaatti ja kalsiumglukonaatti. Vaikea bradykardia ja hypotensio jatkuivat, minkä vuoksi aloitettiin dopamiini-infuusio (enimmäisannos: 7,5 mcg/kg/min).

Laboratorioarviointitiedot on esitetty taulukossa 1. Valtimoveren kaasut (FiO2 0,3) paljastivat metabolisen asidoosin (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/l ja laktaatti 3,9 mmol/l).

Sairaalahoitoon ottaminen UCI:n ottaminen 12 tuntia tehohoitoon pääsyn jälkeen 48 tuntia tehohoitoon pääsyn jälkeen
Punasolut (×1012/L) 4.72 3.9 3.94 4.01
Haemoglobiini (g/dl) 14.0 11.5 11.7 12.1
Valkosolujen määrä (×109/L) 10.5 23.8 19.0 19.1
Hiutaleiden määrä (×109/L) 224 216 127 93
Protrombiiniaika (sekuntia) 10.9 11.8 13.7 11.0
C-reaktiivinen proteiini (mg/dl) 0.41 0.49 11.3 9.8
Urea (mg/dl) 40 49 50 23
Kreatiniini (mg/dl) 1.22 1.79 2.47 1.70
Lukoosi (mg/dl) 225 306 275 186
Kalium (mmol/l) 3.56 4.54 3.85 4.2
Natrium (mmol/L) 135 137 137 137 135
Kalsium (mg/dl) 8.5 6.6 9.7 8.8
Alaniinitransaminaasi (U/L) 36 49
Aspartaattitransaminaasi (U/L) 28
γ-glutamyylitransferaasi (U/L) 55 119
Kokonaisbilirubiini (mg/dl) 0.37 0.88 0.44 0.46
Taulukko 1
Laboratoriotiedot.

Elektrokardiogrammi suoritettiin, ja se osoitti sinusrytmin, jossa oli 48 lyöntiä minuutissa, ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen ja täydellisen oikean kimpun haarakatkoksen kuvion.

Tila eteni tulenkestävään sokkiin, ja potilaalle kehittyi akuutti munuaisten vajaatoiminta, johon liittyi oliguria. Tuolloin hänet otettiin tehohoitoyksikköön (ICU).

Agressiivinen nestehengitys ja vasopressorituki dopamiinilla, noradrenaliinilla, adrenaliinilla, terlipressiinillä ja dobutamiinilla aloitettiin, mutta hemodynaaminen vaste oli heikko. Maitohappoasidoosi paheni vähitellen (taulukko 2). Aloitettiin laskimonsisäinen kalsiuminfuusio 2 g/h, ja munuaisten korvaushoito aloitettiin (jatkuva laskimo-verisuoniverisuonten hemodiafiltraatio 35 ml/Kg/h) ilman merkittävää muutosta kardiovaskulaarisessa vajaatoiminnassa.

0 h (FiO2: 0,3) 4 h* (FiO2: 0,6) 9 h (FiO2: 0.8) 10 h (FiO2: 0.6) 12 h (FiO2: 0.5) 48 h**(FiO2: 0.4)
pH 7.241 7.242 7.195 7.263 7.35 7.396
PaCO2 (mmHg) 46.1 35.5 29.3 31.1 31.4 38.8
PaO2 (mmHg) 68.6 72.5 207 188 217 134
HCO-3 (mEq/L) 16.7 15.5 12.6 15.1 18.8 23.8
Laktaatti (mmol/L) 4.3 5.7 9.4 6.7 3.4 0.8
Intuboitiin ja aloitettiin invasiivinen mekaaninen ventilaatio.
Extuboitiin.
TAULUKKO 2
Arteriaalisten verikaasujen kehitys teho-osastolla.

Potilaan tajunnan taso heikkeni entisestään (GCS: 5), minkä jälkeen hänet intuboitiin trakeaalisesti ja aloitettiin invasiivinen mekaaninen ventilaatio. Potilaalla kehittyi vakava bradykardia, joka vaati tilapäisen sydämentahdistimen.

Potilaan oltua teho-osastolla noin 9 tuntia, refraktorinen hypotensio jatkui. Tuolloin määrättiin 20-prosenttista lipidiemulsioinfuusiota 0,5 ml/Kg/h nopeudella sekä (iv) lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia kasvavilla annoksilla, jolloin maksimiannos oli 45 U/h, ja 30-prosenttista dekstroosia vesi-infuusiossa infuusionopeuden säätämiseksi euglykemian ylläpitämiseksi.

Noin 30 minuuttia näiden tukitoimenpiteiden aloittamisen jälkeen havaittiin asteittainen hemodynaaminen paraneminen ja maitohappoasidemian normalisoituminen (taulukko 2), mikä mahdollisti vasopressorituen asteittaisen vähentämisen sekä oman sydämen rytmin palautumisen.

48 tunnin teho-osastolla olon jälkeen potilas onnistuttiin vieroittamaan ventilaatio- ja vasopressorituesta.

Diureesin palautumisesta huolimatta munuaisten korvaushoidon tarve säilyi, kunnes havaittiin hemodynaaminen vakautuminen. Jatkuva veno-venoosinen hemodiafiltraatio lopetettiin ja siirryttiin intermittoivaan hemodialyysiin. Potilas kotiutettiin teho-osastolta neljäntenä sairaalassaolopäivänä. Potilaan munuaistoiminta palautui täysin ja hän palasi kotiin 3 päivän kuluttua.

Diltiatseemin pitoisuus plasmassa 12 tuntia nauttimisen jälkeen oli 4778 ng/ml (terapeuttinen taso: 40-200 ng/ml) eli lähes 24-kertaisesti yli terapeuttisen vaihteluvälin ylärajan.

3. Keskustelu

Tekijät kuvaavat tässä kliinisessä tapauksessa vakavan CCB-myrkytyksen (lähes 24-kertainen terapeuttisen alueen ylärajaan nähden), joka johti vaikeaan tulenkestävään sokkiin, johon liittyi useiden elinten vajaatoiminta ja joka toipui vasta hyperinsulinaemio-uglykemia- ja lipidiemulsiohoidon avulla.

CCB-myrkytyksen kardiovaskulaarisiin vaikutuksiin liittyy L-tyypin kalsiumkanavien liiallinen tukkeutuminen sydänlihaksen solukalvoilla sydämen sähköisen johtumisjärjestelmän ja verisuonten sileän lihaskudoksen solukalvoissa, mikä estää kalsiumin pääsyn soluihin. Tämän vuoksi sydämen inotropismi, dromotropismi ja kronotropismi vähenevät yhdessä verisuonten tonuksen kanssa. Lisäksi CCB estää kalsiumin pääsyn haiman beetasoluihin ja perifeeriseen kudokseen, mikä johtaa insuliinin erittymisen vähenemiseen ja perifeeriseen resistenssiin CCB:n vaikutukselle. CCB-myrkytyksen tavanomaiseen hoitoon kuuluu nesteiden, kalsiumsuolojen, glukagonin ja vasopressorien antaminen.

Erityskorporaalista poistoa tavanomaisen hemofiltraation ja dialyysin avulla ei suositella, koska nämä aineet sitoutuvat plasman proteiineihin ja niiden jakautumistilavuus on suuri. Molekyyliadsorbenttien kierrätysjärjestelmää (MARS) käytettiin menestyksekkäästi yhdessä vakavaa diltiatseemimyrkytystä koskevassa tapausselostuksessa . Tämä tekniikka on kuitenkin kallis, eikä sitä ole aina saatavilla ajoissa.

Tapauksessamme kliininen tila heikkeni nopeasti ja tavanomaisesta hoidosta kieltäytyminen oli vastenmielistä, mikä korjaantui nopeasti sen jälkeen, kun oli määrätty hyperinsulinaemia-euglykemia- ja lipidi-infuusiohoito.

Normaalitilanteessa sydänlihassolut käyttävät vapaiden rasvahappojen hapettumista energiasubstraattina aerobista aineenvaihduntaa varten. CCB-myrkytyksessä sydänlihaksen vapaiden rasvahappojen otto vähenee, ja sydänlihas käyttää energiasubstraattina glukoosia. Verisuonten kalsiumkanavien liiallisesta tukkeutumisesta johtuva kudosperfuusion heikkeneminen vaikeuttaa kuitenkin glukoosin jakautumista kudokseen. Samanaikaisesti hypoinsulinemia ja insuliiniresistenssi estävät sydänlihassolujen ja verisuonten sileän lihaksen glukoosin ottoa, mikä rajoittaa glukoosin käyttöä energiasubstraattina. Energiasubstraatin puute pahentaa kardiovaskulaarista masennusta, jota kalsiumkanavien salpaaminen jo heikentää.

Nämä mekanismit johtivat hypoteesiin, että suuriannoksisen insuliinin antaminen CCB-myrkytyksen hoitoon voisi kompensoida hypoinsulinemiaa ja insuliiniresistenssiä ja näin ollen katkaista noidankehän, joka on vastuussa etenevästä hemodynaamisesta heikkenemisestä ja lopulta potilaan kuolemasta. Tämän hoidon tehokkuus ja turvallisuus on osoitettu useissa CCB-myrkytystapauksissa.

Terapeuttinen hyperinsulinaemia-euglykemia koostuu suurannoksisen säännöllisen lyhytvaikutteisen insuliinin jatkuvasta infuusiosta (0,5-1 UI/kg) ja samanaikaisesta glukoosi-infuusiosta, joka titrataan glykemian pitämiseksi normaaleissa rajoissa, mikä voi edellyttää glukoosiannosta 15-30 g/h.

Lipidiemulsiota on käytetty paikallispuudutteiden aiheuttaman myrkytyksen hoitoon. Ei ole riittävästi tietoa, joka tukisi lipidiemulsion käyttöä ensilinjan vaihtoehtona; tätä hoitoa on kuitenkin käytetty pelastushoitona muiden lipofiilisten lääkkeiden, erityisesti CCB-lääkkeiden, aiheuttamissa lääkemyrkytyksissä. Tämän hoidon tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. Yleisimmin hyväksytty teoria on, että emulsio toimii ”lipidinieluna”, joka ympäröi lipofiilisen lääkemolekyylin ja tekee sen tehottomaksi.

4. Johtopäätökset

Hyperinsulinaemian-euglykemian ja lipidiemulsiohoidon yhdistelmä oli tehokas hemodynaamisen toipumisen kannalta potilaalla, jolla oli vaikean diltiatseemimyrkytyksen aiheuttama tulenkestävä kardiogeeninen sokki. Näiden hoitojen varhainen määrääminen CCB-myrkytyksestä kärsiville potilaille voi parantaa heidän ennustettaan.