Uusi pediatrinen AKI-määritelmä: Implications of Trying to Build the Perfect Mousetrap

• Acute kidney injury
• children
• definition

”If you look for perfection, you’ll never be satisfied.” Leo Tolstoi

Tutkijat ovat kahden viime vuosikymmenen aikana keskittyneet voimakkaasti AKI:n epidemiologiaan ja sen seurauksiin sairaalapotilailla. AKI:n diagnoosi- ja vakavuuskriteerien standardointi ja myöhempi kalibrointi ovat olleet ratkaisevassa asemassa, kun on pyritty lisäämään ymmärrystä siitä, miten tämä tila vaikuttaa potilaiden sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Ilman tällaista standardointia olisi mahdotonta vertailla tuloksia eri potilasryhmien ja tutkimusten välillä.

Alkuperäisessä AKI-diagnostiikkarakenteessa RIFLE esitettiin sekä seerumin kreatiniini että virtsaneritys AKI:n diagnoosi- ja porrastuskriteereinä.1 Kriittisesti sairailla aikuispotilailla, joille kehittyy RIFLE:n määrittelemä AKI, on todettu lisääntynyttä sairastuvuus- ja kuolleisuusriskiä, ja tämä yhteys voimistuu AKI:n vaikeusasteen noustessa tilan perimmäisestä taustasyyllisyydestä riippumatta.2 Koska seerumin kreatiniinin 0,3 mg/dl:n nousu lähtötilanteeseen verrattuna liittyy myös aikuispotilaiden huonoon hoitotulokseen,3 AKI-verkosto (AKIN) on sittemmin mukauttanut AKI:n diagnoosikriteerejä siten, että ne sisältävät tämän raja-arvon.4

Yritimme vuonna 2007 kollegoideni kanssa kehittää pediatrisen RIFLE:n (pRIFLE), joka on aikuisten RIFLE-kriteereiden pediatrinen muunnos. Seerumin kreatiniinipitoisuuksien muutosten sijaan pRIFLE:ssä käytetään arvioitua kreatiniinipuhdistumaa (eCCl), jonka laskennassa käytetään potilaan kokoa.5 Perusteluna tälle lähestymistavalle oli huoli siitä, että tavanomainen seerumin kreatiniinipitoisuuden muutoskynnys ei ottaisi huomioon lapsuusiän kasvua ja kehitystä, jotka johtavat lihasmassan lisääntymiseen ja siitä johtuvaan seerumin normaalien kreatiniinipitoisuuksien fysiologiseen kasvuun. Lapsilla, joille kehittyi pRIFLE-kriteerien mukaan määritelty AKI, oli myös lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus, vaikkakin yhteys näkyi vain potilailla, joille kehittyi pRIFLE-vamma (eCCl laski 50 % ja virtsaneritys <0,5 ml/kg tunnissa 16 tunnin ajan) tai pRIFLE-epäonnistuminen (eCCl laski 75 %:lla tai eCCl<35 ml/min/1,73 m2 ja virtsaneritys <0,3 ml/kg tunnissa 24 tunnin ajan tai anuria 12 tunnin ajan). Myöhemmin tehty 12 pediatrisen tutkimuksen systemaattinen katsaus vahvisti tämän yhteyden luonteen.6

Viisi vuotta myöhemmin, vuonna 2012, KDIGO:n (Kidney Disease Improving Global Outcomes) AKI-työryhmä (Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI Work Group) kehitti AKI:n diagnosointi- ja porrastuskriteerit, joilla yhdenmukaistettiin RIFLE-, AKIN- ja pRIFLE-järjestelmät.7 Äskettäin tehdyssä vertailussa AKI:n epidemiologiasta ja siihen liittyvistä lopputuloksista sairaalahoidossa olevilla lapsilla, joissa käytettiin pRIFLE-, AKIN- ja KDIGO-järjestelmiä,8 havaitsimme, että vaikka näiden määritelmien käyttö johti eroihin esiintyvyydessä ja vaiheistuksessa, kaikilla kolmella oli samanlainen yhteys potilaiden sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Päättelimme, että ”KDIGO on sovellettavissa sekä lapsi- että aikuispopulaatioihin”, ja pidimme sitä etuna vedoten ”yhtenäisen AKI-määritelmän tarpeellisuuteen”. Tätä varten kahdessa laajassa, prospektiivisessa, monikansallisessa tutkimuksessa, jotka koskivat AKI:n epidemiologiaa ja tuloksia kriittisesti sairailla aikuisilla (AKI-Epidemiologic Prospective Investigation -tutkimus)9 ja lapsilla (Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology -tutkimus)10 , käytettiin lopputulosmittarina KDIGO-kriteereitä. Molemmat osoittivat, että KDIGO-kriteerien mukaan määritelty AKI lisää potilaan sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskiä.

Tässä Journal of American Society of Nephrology -lehden numerossa Hou ym.11 kuvailevat, että he ovat kehittäneet uuden lapsikohtaisen kreatiniiniin perustuvan AKI-diagnostiikkatyökalun, jonka nimi on pediatrinen lasten AKI:n viitteellinen muutosarvo-optimoiduin kriteerein (pediatric reference change value optimized criterion for AKI in children, pROCK). Tutkijoiden perustelut paremman AKI-hiirenloukun kehittämiselle olivat samankaltaiset kuin pRIFLE:n kehittämiselle: huoli siitä, että pRIFLE ja KDIGO ovat ongelmallisia henkilöillä, joiden seerumin kreatiniinipitoisuudet ovat alhaiset ja hyvin vaihtelevat, mikä on ominaista pienille lapsille. Tämä huoli on vahvistettu edellä mainitussa tutkimuksessa, jossa verrattiin pRIFLE-, AKIN- ja KDIGO-kriteerejä,8 jossa noin puolella lapsista oli vaiheen 1 (pRIFLE-riski) AKI.

PROCK-tutkimuksen tutkijat ryhtyivät erittäin perusteelliseen tilastolliseen prosessiin arvioidakseen seerumin kreatiniinin viitemuutosarvoja kolmessa erillisessä ikään perustuvassa ryhmässä ja sen jälkeen käyttivät näitä tuloksia kehitelläkseen 95 %:n luottamuskynnyksen, jota voitiin pitää kullekin ryhmälle normaaliarvojen ylärajana. Tämän analyysin tuloksena pROCK AKI:n diagnostiset kriteerit olivat kaksiulotteiset, ja ne määrittelivät lasten AKI:n seerumin kreatiniinin nousuksi 20 μmol/l (0,23 mg/dl) ja 30 prosentin nousuksi lähtötilanteeseen verrattuna. Vaiheittain pROCK luokitteli AKI:n vaiheeksi 2 seerumin kreatiniinin nousun ≥40 μmol/l (0,45 mg/dl) ja ≥60 %:n nousun lähtötasosta ja AKI:n vaiheeksi 3 seerumin kreatiniinin nousun ≥80 μmol/l (0,91 mg/dl) ja ≥120 %:n nousun lähtötasosta.

Tutkijat vertasivat tämän jälkeen AKI:n epidemiologiaa ja siihen liittyviä lopputuloksia, jotka oli määritelty pRIFLE-, KDIGO- ja pROCK-kriteereillä, käyttäen tietoja tietokannasta, johon kuului >102 000 sairaalahoitoon joutunutta lasta, joilla oli vähintään kaksi seerumin kreatiniinikokeen mittausta, joiden välinen etäisyys oli ≤7 päivää. Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolleisuus sairaalahoidon aikana, ja toissijaiset päätetapahtumat olivat kuolleisuus 15, 30, 60 ja 90 päivän kuluttua potilailla, joilla oli tai ei ollut AKI:tä. He havaitsivat, että pROCK-määritelmän käyttö johti AKI:n ilmaantuvuuteen (5,3 %), joka oli paljon alhaisempi kuin KDIGO- tai pRIFLE-kriteerien perusteella saadut luvut (10,2 % ja 15,2 %). He havaitsivat myös, että KDIGO:n ja pRIFLE:n määrittelemän AKI:n ilmaantuvuus oli paljon suurempi lapsilla, joiden seerumin kreatiniiniarvot olivat alhaisemmat lähtötilanteessa, mikä korostaa pROCK:n kaksiulotteisen luonteen etua.

Tutkijat havaitsivat lisäksi, että pROCK:n määrittelemä AKI liittyi voimakkaammin kuolleisuuteen kuin kahdella muulla systeemillä määritellyn AKI:n ilmaantuvuus, mutta on syytä huomioida, että pRIFLE:n ja KDIGO:n määrittelemä AKI liittyi myös kuolleisuuteen. Lisäksi erot kuolemaan johtavan ajan ennustamisessa käytetyssä c-tilastossa ovat tilastollisesti merkitseviä, mutta ne ovat pieniä, eivätkä ne näytä välttämättä olevan kliinisesti erilaisia. He päättelevät, että suuri osa lapsista, joilla oli KDIGO- ja pRIFLE-määritelty vaiheen 1 AKI, oli seerumin kreatiniinin normaalin vaihtelun piirissä ja että pROCK:n avulla voidaan välttää AKI:n ylidiagnostiikka. He viittaavat siihen, että pROCK:tä tulisi käyttää lasten AKI-diagnoosikriteerinä.

Diagnoosikriteerien arvioinnissa painotetaan yleensä joko herkkyyden tai spesifisyyden optimointia. Kuten tutkijat toteavat, liian herkkien kriteerien käyttäminen AKI:n diagnosoimiseksi voi johtaa siihen, että potilaat saavat mahdollisesti tarpeettomia ja mahdollisesti kalliita tai invasiivisia testejä tai terapeuttisia toimenpiteitä. Onko kuitenkin todella niin, että esimerkiksi lääkärit aloittaisivat dialyysin tai muita aggressiivisia toimenpiteitä potilaalle, jolla on vaiheen 1 AKI? Epäilen sitä vilpittömästi.

Väittäisin, että lääkäreiden olisi suosittava pikemminkin herkkyyttä kuin spesifisyyttä, jota pROCK hyödyntää, koska AKI:n etenemisen riski tarkoittaa, että lapset vaativat enemmän huomiota, eivät vähemmän. Kun lisäksi otetaan huomioon, että seerumin kreatiniini nousee vasta, kun munuaisreservi on poistettu, tarkemman määritelmän käyttäminen johtaisi siihen, että kliinikko jäisi kauemmaksi mahdollisen toimenpiteen aloittamisesta. AKI on oireyhtymä, ei sairaus, ja sen aiheuttavien eri sairauksien poissulkeminen on avainasemassa arvioitaessa vaiheen 1 AKI:tä, joka usein etenee vakavampiin vaiheisiin. Näin ollen on olemassa vaara, että spesifisempien kriteerien, kuten pROCK:n, käyttö voi johtaa siihen, että lääkärit eivät tilaa jatkokreatiniinikokeita potilaille, joiden AKI on ”suljettu pois” pROCK:n avulla. Alkuperäisen RIFLE-artikkelin mukaan lyhenteen ”R” tarkoitti pikemminkin potilasta, jolla on munuaisten toimintahäiriön riski, kuin että hänellä olisi AKI sinänsä.1

Näin ollen herkkien kriteerien, kuten KDIGO:n, käytön seurauksena saattaa olla toisen edullisen verikokeen tilaaminen, kun taas spesifisten kriteerien, kuten pROCK:n, käytön seurauksena saattaa olla, että menetetään lyhyt aika, jolloin nefrotoksiset antibiootit olisi lopetettava kokonaan tai jotta voitaisiin diagnosoida verenmyrkytys ja aloittaa henkeä pelastavien antibioottien käyttö. On mahdollista, että pROCK voi olla hyödyllinen tutkimuksessa ja AKI:hen liittyvien lopputulosten tutkimisessa, mutta kliinisessä käytössä ja riskistratifiointitutkimuksissa tätä menetelmää ei voida pitää täysin arvioituna, ja se on itse asiassa puutteellinen.

Tutkijat myönsivät, että muiden sellaisten tekijöiden, jotka voivat olla yhteydessä kuolleisuuteen, kontrolloimatta jättäminen ja se, että he eivät käyttäneet virtsanerityskriteerejä, olivat heidän tutkimuksensa rajoituksia. Nesteen ylikuormituksen (joka edustaa epäsuoraa virtsaneritystä suhteessa nesteen saantiin) on toistuvasti osoitettu aiheuttavan huonoja tuloksia kriittisesti sairailla lapsilla.12 Tärkeää on, että pROCK:ssä arvioitiin AKI:tä ja siihen liittyviä tuloksia ilman nesteen ylikuormitusta. AKI:n riskipotilaiden tunnistaminen on ollut liikkeellepaneva voima kehitettäessä riskistratifiointijärjestelmiä, jotka sisältävät nesteen ylikuormituksen (esim. munuaisanginaatioindeksi13 ja Fluid Overload Kidney Injury Score14 ), jotta voidaan ennustaa vaiheen 2 ja 3 AKI:tä lapsilla. Kun otetaan huomioon, että tässä tutkimuksessa havaittiin myös vahvoja yhteyksiä pRIFLE- ja KDIGO-määriteltyjen AKI:n ja huonojen lopputulosten välillä, ei ole selvää, että pROCK:n edustaman tarkemman hiirenloukun käyttämisestä on suurta hyötyä, kunnes nesteen ylikuormitus on arvioitu.

Täydellisten spesifisyyskriteerien jatkuvalla etsimisellä, jotta voitaisiin havaita, tutkijoiden sanoin, ”aito” AKI:n tunnistaminen, saattaisi olla kielteisiä lisäseurauksia. Seerumin kreatiniini on hyvin dokumentoitu AKI:n myöhäiseksi ja toiminnalliseksi merkkiaineeksi, ja se, että AKI-diagnoosi millä tahansa tutkituista kriteereistä liittyy kuolleisuuteen, kertoo tämän oireyhtymän systeemisestä luonteesta ja parempien biomarkkereiden tarpeesta. Meillä nefrologeilla on tapana jäädä kiinni täydellisen (ja saavuttamattoman) todisteen tai prosessin tavoitteluun, jolloin hylkäämme aikaisemman työn, joka on vienyt alaa eteenpäin. Huoleni eivät millään tavoin vähennä tutkijoiden erinomaista työtä, joka oli yksityiskohtaista ja pätevää (ja itse asiassa olen varma, että testaamme pROCKin AWARE-tietokannassa). Yhteisö on kuitenkin tehnyt kovasti töitä kehittääkseen ja kalibroidakseen kreatiniiniin/virtsaneritykseen perustuvan määritelmän, joka on kaikkien hyväksyttävissä, toteutettavissa ja joka liittyy vahvasti huonoihin tuloksiin. Vaikka voi tuntua oudolta, että lastenlääkäri ei kannata lapsikohtaista järjestelmää, pRIFLE:n yhdenmukaistaminen AKIN:n ja RIFLE:n kanssa oli tärkeä konsensuspäätös, ja se on itse asiassa mahdollistanut AKI:n arvioinnin nuorten ja nuorten aikuisten ikäryhmässä15 , mikä ei olisi ollut mahdollista eri määritelmillä. Ponnistelut lasten AKI:n määritelmän tarkentamiseksi entisestään pelkkien kreatiniinitietojen perusteella (sen sijaan, että käytettäisiin jotakin uutta, kuten biomarkkereita), pelkäänpä, että ne vievät meitä pois alan etenemisestä.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology