Tässä munuaistubulaarisen asidoosin muodossa kortikaalinen keräyskanava ei kykene vähentämään kloridin resorptiota vasteena asidoosiin.

Vika näyttäisi olevan keräyskanavan alfa-interkalaatiosolujen toiminnassa.

Distaalisen munuaistubulaarisen asidoosin mekanismi

Kirjallisuudessa käsitellään muutamia mekanismeja, joista kukin voi johtaa vähentyneeseen virtsan happamoitumiseen ja normaaliin anionivälin aineenvaihdunnalliseen asidoosiin.

Keskeisenä piirteenä munuaistubulaarisissa mekanismeissa, joihin tässä yhteydessä on kyse, on systeemisen ammoniakin tuonti sekä ammoniakin de-novo-synteesi glutamiitista munuaistubuluksessa. (Tämä ammoniakki vuotaa myös munuaisesta systeemiseen verenkiertoon, mutta sinänsä se ei ole merkittävä tekijä systeemisissä ammoniakkipitoisuuksissa, jos ihmettelet.)

Ensiksi voidaan tuhota kokonaan vettä läpäisemättömät kalvot, jotka erottavat peritubulaarisen kapillaarin ja tubulaarisen luumenin. Tämä johtaisi bikarbonaatin ja kloridin tasapainottumiseen, jolloin toista ei erittyisi ja toista säilytettäisi. Juuri näin tapahtuu, kun amfoterisiini hyökkää tubulukseen.

Mahdollinen häiriö NH3:n ja H+:n erittymisessä alfa-interkalaattisoluissa on toinen tällainen mekanismi.

Ionisoitunut NH4+, erittyvän NH3:n ja H+:n yhdistelmä, pysyy tubuluksen luumenissa (minne se jää varauksensa vuoksi vangiksi). Tätä positiivista varausta tasapainottavat kloridianionit, joita tubuluksessa jo on. Kaikki ammoniakin erittymisen puutteet vähentäisivät siis kloridianionien pitoisuutta tubulusnesteessä. Tämä kloridi täytyisi pidättää.

Tässä tapauksessa tärkein vika näyttää olevan ongelma ATP:n avulla tapahtuvassa H+-erittymisessä, joka on normaalisti happamuuden säätelemä prosessi. Kun pH laskee, niin tämän proteiinin aktiivisuuden pitäisi lisääntyä, mikä lisää tubulaarisen ammoniumin sitomiskykyä ja kloridin erittymistä. Distaalisessa RTA:ssa (erityisesti resessiivisessä variantissa) tämän proteiinin aktiivisuus voi pysyä vaisuna jopa matalalla systeemisellä pH:lla.

Toinen mekanismi on kloridi-bikarbonaattivaihtoproteiinin yliaktiivisuus. KAE1:n bikarbonaatti-kloridinvaihtaja ei ole ikuisesti aktiivinen proteiini; pikemminkin ajatellaan, että se aktivoituu solunsisäisen pH:n muutoksista (tai ehkä solunsisäisen kloridin muutoksista). Solunsisäisen pH:n nousu johtaisi normaalisti vaihtimen aktiivisuuden lisääntymiseen ja kloridin resorptioon ja retentioon. Päinvastoin, jos ollaan asidoosissa, normaalisti odotettaisiin, että tämä proteiini lakkaa toimimasta helpottaakseen kloridin erittymistä ja vahvan ionieron lisääntymistä.

Tämä näyttääkin tapahtuvan ainakin perfusoiduissa kanin nefroneissa. Kun nefronit uitettiin happamassa liuoksessa, ne osoittivat hapon aiheuttamaa adaptiivista bikarbonaatin erityksen vähenemistä. Tätä vähenemistä ei kuitenkaan havaittu hoidon jälkeen syklosporiini A:lla, lääkkeellä, jonka tiedetään aiheuttavan distaalista tubulaarista asidoosia.

Distaalisen munuaistubulaarisen asidoosin syyt

Harvinaisten tuttujen syiden (jotka ovat tyypillisesti kloridi-bikarbonaatti-vaihdinmutaatioita, jotka ovat gain-of-function mutaatioita) lisäksi distaaliseen RTA:han on useita hankittuja syitä.
Nämä ovat yleensä joko jonkinlainen vakava munuaistubulusvaurio (kuten autoimmuunisyyt) tai jonkinlainen hyperkalsiuria.

Autoimmuunisairaudet

  • Sjögrenin tauti: H+-ATPaasin suppressiolla … mahdollisesti jollain autoimmuunimekanismilla, mutta kuka tietää
  • Primaarinen sappikirroosi: kertymällä kuparia distaaliseen tubulukseen, joka jotenkin häiritsee kloridien käsittelyä
  • Systeeminen lupus erythematosus: aiheuttamalla tubulointerstitiaalista nefriittiä
  • Muut autoimmuunisairaudet, kuten Hashimoton kilpirauhastulehdus, nivelreuma ja niin edelleen.

Hyperkalsiuriset tilat, jotka kaikki nojautuvat nefrokalsinoosiin tappaakseen distaalisen tubuluksen

  • Hyperparatyreoosi

    • .

  • Sarkoidoosi
  • D-vitamiinimyrkytys
  • Medullaarinen sienimunuainen

Muut tilat

  • Munuaisensiirron jälkeinen: johtuen sekä hyperparatyreoosista että hyljinnän vastaisista lääkkeistä esim. syklosporiini
  • Wilsonin tauti: kuten primaarinen sappikirroosi, kyseessä on ongelma kuparin kertymisestä distaaliseen tubulukseen

Lääkkeet

  • Syklofosfamidi ja ifosfamidi – aiheuttaen jonkinlaista epäspesifistä tubulaarista vauriota
  • Syklosporiini A: häiritsemällä kloridi-bikarbonaatti-vaihtimen kAE3:n happovasteisuutta
  • Amfoterisiini B – lisäämällä kalvojen läpäisevyyttä distaalisessa tubuluksessa (siten, pH-gradienttia ei voida ylläpitää)
  • Tolueeni-inhalaatio (tosin hippuraattianioni vaikuttaa enemmän asidoosiin kuin tolueenin aiheuttama RTA)

Distaalisen munuaistubulaarisen asidoosin diagnostiikka

Tätä kokonaisuutta aletaan miettiä aina, kun on joku, jolla on asidoosi ja järjettömän emäksinen virtsa. Tarkemmin sanottuna raja-arvona on pH 5,3-5,5.

(Jos jonkun virtsa on tätä happamampaa, ei voi rehellisesti väittää, että hänellä on virtsan happamoitumishäiriö.)

Mikä mahtaa olla vikana, ajattelet itseksesi. Miksi tämä potilas ei happamoita virtsaansa?

Noh. Voidaan haluta laskea virtsan anionivaje. Jokainen itseään kunnioittava nefroni säätelisi massiivisesti ammoniumin erittymistä munuaisten kautta vastauksena systeemiseen asidoosiin helpottaakseen kloridin erittymistä. Siten distaalisen munuaistubulaarisen asidoosin tyypillinen löydös on positiivinen virtsan anioniaukko, joka osoittaa, että munuaisten ammoniumin erittymistä ei pystytä säätämään ylöspäin.

Varoitus tähän on virtsan natrium. Jos virtsan natrium on alle 25 mmol/l, se alkaa heikentää distaalista happamoitumista jo itsestään (kun otetaan huomioon, että virtsassa on oltava jonkin verran merkittäviä määriä kationeja, jotta merkittäviä määriä kloridia voi poistua).

Voi siis kysyä itseltään; onko distaalinen tubulaarinen epäonnistuminen hapon erittymisessä?
Voidaan ehkä testata tätä hypoteesia happamoittamalla kehon nesteet väkisin. Perinteinen keino tähän on ammoniumkloridiboluksen (NH4Cl) antaminen.

Munuaisten välitön reaktio tähän manööveriin olisi virtsan happamoituminen alle 5,5 pH:n. Itse asiassa suurella happokuormituksella voisi odottaa virtsan pH:n laskevan teoreettisiin rajoihinsa (4,6).
On selvää, että jos virtsan pH laskee alle 5,3:n, distaalista tubulaarista asidoosia ei esiinny.

Seuraavaksi saatetaan haluta testata hypoteesia antamalla suuri bikarbonaattikuorma.

Esitettäköön siis, että sinulla on normaali proksimaalinen tubulus, jonka normaali resorptiokynnys on 26mmol/L.
Esitettäköön, että asidoosisi on johtanut siihen, että seerumin bikarbonaatti on 10mmol/L.
100mmol natriumbikarbonaattia sisältävä bolus ei edes koske tuon bikarbonaattivajeen sivuille.
Tällöin proksimaalisessa tubuluksessa bikarbonaatti imeytyy kokonaan takaisin ja virtsan pH pysyy koko prosessin ajan muuttumattomana.

Tämä on tietenkin täysin päinvastaista kuin mitä tapahtuu potilaalle, jolla on proksimaalinen munuaistubulusasidoosi.

Distaalisen munuaistubulusasidoosin hoito

Voidaan iloita omista normaaleista bikarbonaatin säilytysmekanismeista. Toisin kuin tyypin 2 RTA:sta kärsivän ei tarvitse kuluttaa kokonaisia kuppikokoisia määriä glögisitraattia. Pelkät ruokalusikalliset riittävät.

Seerumin bikarbonaatin ja pH:n palauttamiseksi normaalimmalle tasolle tarvitaan noin 1-2 mmol/kg/vrk bikarbonaattikorvausta. Jälleen kerran sitraatti on suositeltava konjugaattipohja vahvoille kationeille, koska sitraatin erittymiseen luotetaan nefrokalsinoosin estämiseksi distaalisessa RTA:ssa.