Sydämen vajaatoiminnan kesto ja defibrillaattorin implantoinnin vaikutus potilailla, joilla on ei-iskeeminen systolinen sydämen vajaatoiminta

Esittely

Sydämen vajaatoimintahäiriöpotilaiden (HF-potilaiden) kuolleisuus on lisääntynyt diagnosoinnin ja hoidon edistymisestä huolimatta.1 Suurin osa kuolemantapauksista johtuu etenevästä pumpun vajaatoiminnasta tai pahanlaatuisista rytmihäiriöistä.2 HF:n kesto on riskitekijä kokonaiskuolleisuudelle, sydän- ja verisuonikuolleisuudelle ja sairaalahoitoon joutumiselle.3,4 Sitä, muuttuvatko kuolintapaukset ajan myötä, ei ole kuvattu hyvin. Toisaalta potilaat, joilla HF:n kesto on pitkä, saattavat kärsiä sydänlihaksen etenevästä fibroosista ja rytmihäiriösubstraattien muodostumisesta ajan myötä; toisaalta potilailla, jotka ovat eläneet pitkään HF:n kanssa ilman pahanlaatuisia rytmihäiriöitä, saattaa olla suhteellisesti pienempi riski äkilliseen kuolemaan.5 Näin ollen HF:n kesto saattaa vaikuttaa riskiin ja kuolintapaan, ja kroonisesta HF:stä pitkään hengissä olleet saattavat edustaa matalan riskin fenotyyppiä kuolemaan johtavien kammioperäisten rytmihäiriöiden suhteen.

Koska sydämen äkkikuoleman (SCD) riski saattaa muuttua HF:n keston myötä, implantoitavan kardioverteri-defibrillaattorin (ICD) implantoinnin vaikutus saattaa myös vaihdella niiden potilaiden välillä, jotka ovat sairastaneet HF:ää jo vuosia, ja niiden potilaiden välillä, jotka ovat juuri saaneet optimaalisen lääketieteellisen hoidon. Tässä tutkimuksessa selvitetään, miten HF:n kesto liittyy kokonaiskuoleman ja SCD:n riskiin potilailla, joilla on ei-iskeeminen systolinen sydämen vajaatoiminta, ja liittyykö ICD-istutuksen vaikutus HF:n kestoon.

Metodit

Tutkimusasetelma ja potilaat

DANISH-tutkimus (Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-iskeeminen systolinen sydämen vajaatoiminta -potilaiden ICD:n tehon arvioimiseksi kuolleisuuteen) oli satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa selvitettiin ICD:n implantoinnin roolia potilailla, joilla oli ei-iskeeminen systolinen HF. Sisäänottokriteereinä olivat vasemman kammion ejektiofraktio ≤35 % ja kohonneet N-terminaalisen pro-aivonauretaanipeptidin (NT proBNP) pitoisuudet (>200 pg/ml). HF:n iskeemisen alkuperän poissulkeminen tehtiin sepelvaltimoiden varjoainekuvauksella (96 % potilaista), tietokonetomografia-angiografialla tai sydänlihaksen ydinperfuusiokuvauksella. Potilaat satunnaistettiin ICD:hen tai kontrolliryhmään. Tutkimuksen rakenne ja tärkeimmät tulokset on julkaistu aiemmin.6,7

Seuranta ja päätetapahtumat

HF:n kesto perustui potilashaastatteluihin ja tarkistettiin lääkärin toimesta, mukaan lukien tutkimukseen osallistuneet potilaat satunnaistettaessa, ja ilmaistiin kuukausina. Jotta potilas voitiin ottaa mukaan DANISH-tutkimukseen, HF:n vähimmäiskestoa ei vaadittu, mutta potilaiden oli oltava optimaalisessa lääkehoidossa.

Ensisijainen päätetapahtumapiste oli kuolema mistä tahansa syystä, ja toissijainen päätetapahtumapiste oli SCD. Kaikki päätetapahtumat arvioitiin aiemmin raportoitujen kriteerien mukaisesti kliinisen päätetapahtumakomitean toimesta.7 SCD määriteltiin kuolemaksi, joka sattui yllättäen aiemmin vakaassa tilassa olleelle potilaalle, kuolemaksi, joka sattui tunnin kuluessa oireiden alkamisesta tai pahenemisesta, tai silminnäkijän havaitsematta jääneeksi kuolemaksi, jossa potilas nähtiin elossa viimeisen kerran <72 tuntia ennen kuolemaa ilman merkkejä henkeä uhkaavasta taudista tai oireista ja kun olosuhteet viittasivat äkilliseen kuolemantapaukseen (esim. potilaan löytyminen vuoteesta). Kaikki muut kuin sydänkuolemat ja kaikki sydänkuolemat, jotka eivät johtuneet SCD:stä, luokiteltiin yhdessä ei-kätkytkuolemiksi.

Kaikkien lopputulosten seurantatiedot olivat saatavilla seurannan päättymiseen 30.6.2016 asti, ja potilaat, joilla ei ollut tapahtumaa, sensuroitiin tässä yhteydessä oikein.

Tilastot

Potilaat jaettiin HF:n keston kvartiileihin lähtötilanteessa (Q1, ≤8 kuukautta; Q2, 9≤18 kuukautta; Q3, 19≤65 kuukautta; Q4, ≥66 kuukautta). Ryhmien perusominaisuuksia verrattiin kategoristen muuttujien osalta trenditestillä ja jatkuvien muuttujien osalta Spearmanin testillä. Tulokset analysoitiin käyttämällä time-to-event-menetelmiä. Kaikki analyysit tehtiin intention-to-treat-populaatiossa. Q1-tiedot toimivat vertailukohtana kaikissa analyyseissä, ellei toisin mainita. Kumulatiiviset ilmaantuvuuskäyrät laskettiin kokonaiskuolleisuudelle sekä SCD:lle ja muulle kuin äkilliselle kuolemalle Kaplan-Meierin analyyseillä, joissa otettiin huomioon kilpailevat riskit. SCD:n ja muun kuin äkillisen kuoleman riskin havainnollistamiseksi ilman ICD-istutuksen hoitovaikutusta nämä kumulatiiviset ilmaantuvuuskäyrät esitetään kontrolliryhmän väestölle. Kuolintapojen jakauman eroja HF:n keston ryhmien välillä arvioitiin frekvenssitaulukoiden ja χ2-testin avulla. Vuosittaiset ilmaantuvuusluvut arvioitiin Poissonin regressiolla, ja ne ilmaistiin tapahtumina 100 potilasvuotta kohti. Coxin regressiomallissa testattiin HF:n keston (sekä jatkuvana muuttujana että HF:n keston kvartiilien mukaan ryhmiteltynä kategorisena muuttujana) ja hoitostrategian välistä vuorovaikutusta sekä tunnettujen riskitekijöiden kontrolloinnin kanssa että ilman sitä. Cox-regressiomallia käytettiin HF:n kestoa kuvaavalle log2-muunnetulle muuttujalle. Kaikki monimuuttujamallit oikaistiin iän, sukupuolen, ICD:n, sydämen resynkronisaatiohoidon (CRT), New York Heart Association -luokan, vasemman kammion ejektiofraktion, painoindeksin, arvioidun glomerulussuodatusnopeuden, pysyvän eteisvärinän, verenpainetaudin, diabeteksen, HF:n syyn, NT-proBNP:n ja QRS:n keston suhteen. Epälineaariset muuttujat (HF:n kesto ja NT-proBNP) muunnettiin log2-muotoisiksi. Cox-regressioanalyysissä käytettiin koko seuranta-aikaa. Proportionaalisten vaarojen oletukset testattiin kaikkien mallien osalta Schönfeldin residuaaleilla, eikä rikkomuksia havaittu. Akaike-kriteeriä käytettiin löytämään yksinkertaisin malli kuvaamaan HF:n keston ja kuoleman välistä yhteyttä. Se, jaettiinko potilaat terttiileihin, kvartiileihin vai kvintiileihin, ei vaikuttanut merkittävästi HF:n kestoon perustuvien analyysien tuloksiin luokkiin jaettuna. Kaksipuolisia arvoja P<0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevinä. Kaikki analyysit tehtiin SAS-ohjelmiston versiolla 9.4 (SAS Institute) ja R-ohjelmiston versiolla 3.3.1 (R Project for Statistical Computing).

Tietoja ei anneta muiden tutkijoiden saataville tulosten toistamiseksi tai menettelyn toistamiseksi ihmisiin kohdistuvaan tutkimukseen liittyvien rajoitusten vuoksi. Analyysimenetelmät annetaan pyynnöstä käyttöön.

Etiikka

Tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen vasta, kun he olivat antaneet tietoon perustuvan suostumuksensa. Tutkimus hyväksyttiin pääkaupunkiseudun alueellisessa tieteellisessä eettisessä toimikunnassa (H-D-2007-0101) ja Tanskan tietosuojavirastossa.

Tulokset

Tanskassa 1116 potilasta satunnaistettiin ICD:n (556 potilasta) tai kontrollin (560 potilasta) hoitoon. Kaikilta potilailta oli saatavilla tiedot HF:n kestosta. HF:n keston mediaani oli 18 kuukautta (vaihteluväli 1-360 kuukautta). Taulukossa 1 esitetään perusominaisuudet HF:n keston kvartiilien mukaan. Potilaat, joilla HF:n kesto oli pisin, olivat vanhempia, useammin miehiä ja kuuluivat korkeampaan New York Heart Association -luokkaan. HF:n syy ja liitännäissairauksien (verenpainetauti, eteisvärinä, diabetes mellitus, lihavuus ja munuaisten vajaatoiminta) esiintyvyys olivat erilaisia. QRS:n keston mediaani oli korkein niillä potilailla, joilla HF oli kestänyt pisimpään, samoin kuin CRT-istutusten määrä. Kaikkiaan 721 potilasta oli aiemmin ollut sairaalahoidossa HF:n vuoksi, joista 188 potilasta (65 %), 172 potilasta (63 %), 164 potilasta (60 %) ja 197 potilasta (71 %) vastaavasti Q1-Q4, P for trend 0,08.

67,6 kuukauden mediaaniseurannan aikana 251 potilasta kuoli. Kaikista syistä johtuvan kuoleman ja SCD:n kumulatiiviset ilmaantuvuuskäyrät HF:n keston kvartiilien mukaan on esitetty kuvissa 1A ja 1B. Kaikkien kuolemien (P<0,0001) ja SCD:n (P=0,0008) ilmaantuvuus kasvoi HF:n keston pidentyessä. Akaiken informaatiokriteerillä arvioituna paras ja pelkistetyin malli suhteelle oli lineaarinen yhteys HF:n log-muunnetun keston ja riskisuhteen välillä (taulukko I tietoliitteessä). HF:n keston kaksinkertaistuminen lisäsi kaikkien syiden kuoleman riskiä HR:llä 1,33 (95 % CI, 1,23-1,43; P<0,0001), kuva 2. Lisäksi kuvassa 2 esitetään kuoleman suhteellinen riski HF:n keston funktiona seurannan aikana ja HF:n keston funktiona satunnaistamishetkellä. Monimuuttuja-analyysissä HF:n keston kaksinkertaistuminen oli edelleen kaikkien syiden kuoleman riippumaton ennustaja HR 1,27 (95 % CI, 1,17-1,38; P<0,001). Myös SCD:n riski kasvoi HF:n keston pidentyessä. HF:n keston kaksinkertaistuminen lisäsi SCD:n riskiä HR:llä 1,36 (95 % CI, 1,18-1,56; P<0,0001), ja tämä pysyi merkitsevänä oikaistussa mallissa HR:llä 1,29 (95 % CI, 1,11-1,50; P=0,0007), joka esitetään taulukossa 2. Mallin täydelliset soveltuvuustiedot on esitetty Data Supplementin taulukossa II.

HF:n keston vaikutusta kuolemaan analysoitiin myös lyhyemmällä seuranta-ajalla. Yhden vuoden jälkeen HF:n keston kaksinkertaistuminen lisäsi kaikkien syiden kuoleman riskiä HR:llä 1,29 (95 % CI, 1,20-1,39; P<0,0001), ja se pysyi itsenäisenä kaikkien syiden kuoleman ennustajana monimuuttuja-analyysissä HR, 1,22 (95 % CI, 1,13-1,32; P<0,001). SCD:n riski kasvoi myös HF:n pidemmän keston myötä 1 vuoden jälkeen. HF:n keston kaksinkertaistuminen lisäsi SCD:n riskiä HR 1,32 (95 % CI, 1,15-1,52; P<0,0001), ja tämä pysyi merkitsevänä oikaistussa mallissa HR, 1,26 (95 % CI, 1,08-1,46; P=0,003); tiedot on esitetty taulukoissa IV ja V Data Supplementissa.

HF:n kesto pysyi merkittävänä sekä kokonaiskuolleisuuden että SCD:n ennustajana, jos analysoimme vaikutusta vain nuoremmassa osassa väestöä (alle 70-vuotiaat potilaat). HF:n kaksinkertaistuminen oli monimuuttuja-analyysissä itsenäinen ennustaja sekä kokonaiskuolleisuuden HR:lle, 1,25 (95 % CI, 1,13-1,38; P<0,001) että SCD:n HR:lle, 1,36 (95 % CI, 1,14-1,62; P=0,0007). Lisätietoja on esitetty Data Supplementin taulukoissa V ja VI.

Kuolintapa (SCD vs. muu kuin äkillinen kuolema) ei muuttunut HF:n keston kasvaessa koko populaatiossa (P=0,91), kontrolliin satunnaistetuilla potilailla (P=0,35) tai ICD:hen satunnaistetuilla potilailla (P=0,34). Kokonaispopulaatiossa SCD:n osuus kuolemantapauksista oli 28 %, Q1-Q4:ssä 26 %, 29 %, 26 % ja 30 %, kuten kuvasta 3 käy ilmi. SCD:n ja muun kuin äkillisen kuoleman kumulatiiviset ilmaantuvuuskäyrät kontrolliryhmän potilaille HF:n keston kvartiilien mukaan on esitetty kuvissa 4A-4D. Kontrolliryhmään satunnaistetuilla potilailla SCD:n ilmaantuvuus oli 1,12 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti (95 % CI, 0,56-2,23) Q1:ssä, 1,24 (95 % CI, 0,65-2,39) Q2:ssa ja 1,39 (95 % CI, 0,73-2,68) Q3:ssa ja 3,66 (95 % CI, 2,36-5,68) Q4:ssä. Muiden kuin äkillisten kuolemantapausten osalta se oli 3,23 tapausta 100 potilasvuotta kohti (95 % CI, 2,61-4,00) Q1:ssä, 1,40 (95 % CI, 0,75-2,60) Q2:ssa, 2,48 (95 % CI, 1,56-3,94) Q3:ssa ja 5,31 (95 % CI, 3,69-7,64) Q4:ssä. Vastaavat SCD:n ja muun kuin äkillisen kuoleman kumulatiiviset luvut kaikkien potilaiden ja ICD:hen satunnaistettujen potilaiden osalta on esitetty Data Supplementin kuvioissa IA-Id ja IIA-Iid. Kuviossa 5A-5D esitetään SCD:n ja ei-kohtauksellisen kuoleman kumulatiiviset ilmaantuvuuskäyrät ja satunnaistamishaara kvartiileissa.

Korkea-asteisen sydämen vajaatoiminnan keston ja ICD:n vaikutuksen välillä ei ollut vuorovaikutusta kaikkien syiden aiheuttamaan kuolleisuuteen riippumatta siitä, käsiteltiinkö korkea-asteisen sydämen vajaatoiminnan kestoa jatkuvana muuttujana (P=0,59) vai kategorisena muuttujana (Q1-Q4) (P=0,66). ICD ei vähentänyt tilastollisesti merkitsevästi kokonaiskuolleisuuden riskiä missään HF:n keston kvartiilissa: Q1: HR, 0,98 (95 % CI, 0,51-1,91; P=0,96); Q2: HR, 0,58 (95 % CI, 0,31-1,10; P=0,10); Q3: HR, 1,08 (0,69-1,68; P=0,74); Q4: HR, 0,71 (95 % CI, 0,47-1,05; P=0,09). HF:n keston ja ICD:n vaikutuksen välillä ei myöskään ollut yhteisvaikutusta SCD:hen riippumatta siitä, käsiteltiinkö HF:n kestoa jatkuvana muuttujana (P=0,87) vai kategorisena muuttujana (Q1-Q4; P=0,62).

Kaikki tilastollisesti merkitsevät tulokset säilyivät ennallaan, jos HF:n kestoa ei muunnettu log-muotoisiksi, mikä on esitetty taulukossa I dataliitteessä. Tulokset olivat johdonmukaisia, kun potilaat jaettiin HF:n keston tertilien mukaan, mikä on esitetty kuvassa IIIA ja IIIB Data Supplementissa.

Keskustelu

Tämä tutkimus osoitti, että HF:n keston pidentyessä sekä kokonaiskuolleisuuden että SCD:n riski kasvoi ja että SCD:n aiheuttaman kuoleman osuus pysyi samana. ICD:n vaikutus kokonaiskuolleisuuteen ei muuttunut HF:n keston mukaan. Koska SCD:n aiheuttaman kuoleman osuus pysyi ennallaan HF:n keston pidentyessä, näyttää siltä, että rytmihäiriökuoleman suhteellinen tai absoluuttinen riski ei ole pienentynyt sen vuoksi, että HF:stä on jo eletty pitkään. Koska SCD:n suhteellinen riski pysyi samana pidemmän keston myötä ja ICD-istutuksen vaikutus voi vähentää kokonaiskuolleisuutta vain vähentämällä SCD:tä, ICD-istutuksen vaikutusta ei muuttanut HF:n kesto.

Potilaat, joilla HF:n kesto oli pidempi, poikkesivat huomattavasti potilaista, joilla HF:n kesto oli lyhyempi, ja heidän tilansa oli huonompi suurimmassa osassa lähtötilanteen parametreja, mikä vastaa aiempia löydöksiä.3 Ikä on yksi kaikkien syiden kuolleisuuden voimakkaimmista ennustajista, mutta vaikka korkeampi ikä liittyi HF:n pidempään kestoon, HF:n kesto pysyi merkittävänä kuoleman ennustajana, kun se oikaistiin iän ja useiden muiden tunnettujen riskitekijöiden suhteen tai kun sitä analysoitiin vain nuoremmilta potilailta. Kuolemanmuodon jakauma muuttuu iän ja myös ICD:n hyödyn myötä.8,9 Ryhmien välisistä ikäeroista huolimatta tämä ei kuitenkaan johtanut erilaiseen SCD:n riskiin HF-kvartiileissa.

Kroonista HF:ää sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa HF:n kesto ilmoitetaan harvoin, ja potilaat otetaan usein mukaan riippumatta HF:n kestosta. Tiettyjen hoitojen teho voi kuitenkin vaihdella HF:n keston mukaan. Esimerkiksi HF:n pidempi kesto liittyy huonompiin tuloksiin mekaanisen verenkiertoavun ja CRT-hoidon jälkeen.4,10 Tutkimuksessamme CRT:tä saaneiden potilaiden osuus oli erilainen kvartiileissa ja kasvoi HF:n pidemmän keston myötä. CRT:n on osoitettu vähentävän kokonaiskuolleisuutta mutta myös SCD:tä HF-potilailla.11,12 Koska potilaita ei satunnaistettu CRT:hen, on epävarmaa, oliko SCD:n suhdelukuun vaikutusta.

Tutkimuksessamme ICD-istutuksen vaikutus ei muuttunut HF:n pidemmän keston myötä; ICD:n vaikutus oli neutraali koko kohortissa ja kaikissa alaryhmissä, joissa HF:n kesto vaihteli.10 Alaryhmissä, joissa ICD-istutuksen vaikutus on osoitettu, kuten nuoremmilla potilailla, joilla on ei-iskeeminen systolinen HF, ICD-istutuksella on näin ollen edelleen merkitystä HF:n kestosta riippumatta.

Potilaat, joilla on enemmän liitännäissairauksia, hyötyvät ICD-istutuksesta vähemmän, ja suurempi osa heistä ei ole koskaan käyttänyt laitetta.13,14 Kroonista HF:ää sairastavilla potilailla on kehitetty useita ennusteellisia riskipisteytyksiä, joiden avulla voidaan ennustaa arvioita kaikkien syiden aiheuttamasta kuolleisuudesta. Vain kaksi tärkeimmistä hyvin validoiduista malleista sisältää HF:n keston (CHARM ja MAGGIC).15,16 Tietomme viittaavat siihen, että HF:n kesto on olennainen kokonaiskuolleisuuden ennustaja ja antaa lisätietoa biologisen iän lisäksi. Koska kuolintapojen osuus ei kuitenkaan muuttunut, HF:n kestoa ei voida käyttää ositukseen kuoleman tyypin ja hoidon suhteen, joka liittyy odotettuun kuolintapaan.

Limitations

Tämä on post hoc -analyysi, eikä satunnaistamista ICD:hen tai kontrolliin ositettu HF:n keston mukaan. Valintavirheitä on jonkin verran, sillä potilaiden oli oltava elossa ja kardiologin vastaanotolla, jotta heidät voitiin ottaa mukaan tutkimukseen. Päätimme muuttaa HF:n keston log-muotoiseksi Cox-regressioita varten ennen analyysien tekemistä, koska pidimme sitä biologisesti oikeana. Tulokset HF:n keston ennusteellisesta vaikutuksesta ja suhteesta ICD-istutuksen vaikutukseen eivät eronneet merkittävästi toisistaan, jos käytimme HF:n kestoa, jota ei ollut muunnettu logaritmiseksi, tai jos luokittelimme HF:n keston eri tavalla. Tietomme eivät koske de novo -potilaita tai hyvin äskettäin diagnosoituja potilaita, joilla on ei-iskeeminen systolinen HF, koska potilaiden oli oltava vakaassa optimaalisessa lääkehoidossa, jotta heidät voitiin ottaa mukaan DANISH-tutkimukseen. Tutkijat kirjasivat HF:n keston satunnaistamishetkellä, mutta tutkimussuunnitelmassa ei kuvattu virallista menetelmää HF:n keston määrittämiseksi. Sekä kokonaiskuolleisuus- että SCD-tapahtumamäärät olivat odotettua alhaisemmat, mikä saattaa rajoittaa sovellettavuutta HF-populaatioon, jonka kuolleisuusriski on suurempi.

Johtopäätökset

HF:n kesto lisäsi merkittävästi kokonaiskuoleman ja SCD:n riskiä riippumatta tunnetuista sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä. Kuolemanmuodon jakauma ei muuttunut pidemmän keston mukaan, ja SCD:n osuus pysyi samana ajan kuluessa. ICD-istutuksen vaikutuksessa ei ollut eroa HF:n pidemmän keston myötä.

Footnotes

.