Suorat sanat kolesterolista – Osa V

Tämän sarjan I, II, III ja IV osassa käsittelimme näitä kuutta käsitettä:

#1 – Mitä kolesteroli on?

#2 – Mikä on syömämme kolesterolin ja kehossamme olevan kolesterolin välinen suhde?

#3 – Onko kolesteroli pahasta?

#4 – Miten kolesteroli liikkuu kehossamme?

#5 – Miten mittaamme kolesterolia?

#6 – Miten kolesteroli oikeastaan aiheuttaa ongelmia?

Lyhyt kertauskerta edellisistä viesteistä, jos tarvitset sitä:

1. Kolesteroli on ”vain” yksi toinen hieno orgaaninen molekyyli elimistössämme, mutta sillä on mielenkiintoinen ero: syömme sitä, valmistamme sitä, varastoimme sitä ja eritämme sitä – ja kaikkia eri määriä.
2. Kehomme kolesterolivarasto on elämälle välttämätön. Ei kolesterolia = ei elämää.
3. Kolesterolia on kahdessa muodossa – esteröimättömänä eli ”vapaana” (UC) ja esteröityneenä (CE) – ja muoto määrää sen, voimmeko imeä sitä vai emme, tai varastoida sitä vai emme (muun muassa).
4. Suuri osa syömästämme kolesterolista on CE-muodossa. Se ei imeydy ja erittyy suolistomme kautta (eli poistuu kehostamme ulosteessa). Syynä tähän on se, että CE ei ainoastaan joudu esteröitymään, vaan se kilpailee imeytymisestä sappiteitse tulevan, huomattavasti suuremman UC-määrän kanssa.
5. Kehossamme syntetisoimamme kolesterolin (eli endogeenisen tuotetun kolesterolin) uudelleen imeytyminen on elimistömme kolesterolin hallitseva lähde. Toisin sanoen suurin osa kehossamme olevasta kolesterolista on kehomme tuottamaa.
6. Kolesterolin säätelyprosessi on hyvin monimutkainen ja monitahoinen, ja siinä on useita säätelykerroksia. Olen koskettanut vain imeytymispuolta, mutta myös synteesipuoli on monimutkainen ja hyvin säännelty. Tulet huomaamaan, että synteesi ja imeytyminen ovat hyvin sidoksissa toisiinsa.
7. Kolesterolin syömisellä on hyvin vähän vaikutusta elimistön kolesterolitasoihin. Tämä on fakta, ei minun mielipiteeni. Jokainen, joka väittää sinulle muuta, on parhaimmillaan tietämätön tästä aiheesta. Pahimmillaan hän on tahallinen huijari. Vuosia sitten Kanadan suuntaviivoista poistettiin ravinnon kolesterolirajoitus. Muun maailman, erityisesti Yhdysvaltojen, on päästävä perässä. Jos haluat nähdä tärkeän viitteen tästä aiheesta, katso tästä.
8. Kolesteroli ja triglyseridit eivät liukene plasmaan (ts, ne eivät voi liueta veteen), ja siksi niitä sanotaan hydrofobisiksi.
9. Kulkeutuakseen minne tahansa elimistössämme, vaikkapa maksasta sepelvaltimoon, ne on kuljetettava erityisellä proteiiniin käärityllä kuljetusaluksella, jota kutsutaan lipoproteiiniksi.
10. Kun nämä lipoproteiineiksi kutsutut ”laivat” lähtevät maksasta, ne käyvät läpi kypsymisprosessin, jossa ne irrottavat suuren osan triglyseridi-”lastistaan” vapaiden rasvahappojen muodossa, jolloin ne pienenevät ja rikastuvat kolesterolipitoisuudeltaan.
11. Erikoisproteiineilla, niin sanotuilla apoproteiineilla, on tärkeä rooli lipoproteiinien liikuttelussa elimistössä ja niiden vuorovaikutussuhteiden helpottamisessa muiden solujen kanssa. Tärkeimmät näistä ovat apoB-luokka, joka sijaitsee VLDL-, IDL- ja LDL-hiukkasissa, ja apoA-I-luokka, joka sijaitsee suurimmaksi osaksi HDL-hiukkasissa.
12. Kolesterolin kuljetus plasmassa tapahtuu molempiin suuntiin, maksasta ja ohutsuolesta kohti periferiaa ja takaisin maksaan ja ohutsuoleen (”suolisto”).
13. ApoB:tä sisältävien hiukkasten tärkein tehtävä on kuljettaa energiaa (triglyseridejä) lihaksiin ja fosfolipidejä kaikkiin soluihin. Niiden kolesteroli kuljetetaan takaisin maksaan. ApoA-I:tä sisältävät hiukkaset kuljettavat kolesterolia steroidogeenisiin kudoksiin, rasvasoluihin (kolesteroliesterin varastointielin) ja lopulta takaisin maksaan, suolistoon tai steroidogeeniseen kudokseen.
14. Kaikki lipoproteiinit ovat osa ihmisen lipidinkuljetusjärjestelmää, ja ne työskentelevät sopusointuisesti yhdessä lipidien tehokkaan kuljettamisen varmistamiseksi. Kuten luultavasti alat jo ymmärtää, kuljetusmalli on erittäin monimutkainen, ja lipoproteiinit vaihtavat jatkuvasti ydin- ja pintalipidejään.
15. Kolesterolin mittaaminen on kehittynyt dramaattisesti viimeisten 70 vuoden aikana, ja teknologia on ollut edistyksen ytimessä.
16. Nykyisin useimmille yhdysvaltalaisille henkilöille (ja koko maailmalle) tehdään ”tavanomainen” lipidipaneeli, joka mittaa suoraan vain TC:n, TG:n ja HDL-C:n. LDL-C mitataan tai useimmiten arvioidaan.
17. Edistyneempiä kolesterolimittaustestejä on olemassa, joilla voidaan mitata suoraan LDL-C:tä (vaikkakaan yksikään niistä ei ole standardoitu), samoin kuin muiden lipoproteiinien kolesterolipitoisuutta (esim, VLDL, IDL) tai lipoproteiinien alahiukkasia.
18. Yleisimmin käytetty ja ohjeissa suositeltu testi, jolla voidaan laskea LDL-hiukkasten määrä, on joko apolipoproteiini B tai LDL-P NMR, joka on osa NMR LipoProfilea. NMR:llä voidaan myös mitata LDL- ja muiden lipoproteiinihiukkasten kokoa, mikä on arvokasta insuliiniresistenssin ennustamisessa lääkkeettömillä potilailla ennen kuin glukoosi- tai insuliinitasoissa havaitaan muutoksia.
19. Edistyminen täysin normaalista valtimosta ”tukkeutuneeksi” tai ateroskleroottiseksi valtimoksi noudattaa hyvin selkeää polkua: apoB:tä sisältävä hiukkanen pääsee endoteelikerroksen ohi subendoteeliseen tilaan, hiukkanen ja sen kolesterolipitoisuus pidättäytyvät, immuunisolut saapuvat paikalle, tulehdusreaktio seuraa, jolloin apoB:tä sisältävä hiukkanen ”kiinnittyy” paikalleen JA tekee lisää tilaa useammalle.
20. Vaikka tulehdus on avainasemassa tässä prosessissa, se on endoteelin tunkeutuminen ja endoteelin sisällä pidättyminen, jotka ohjaavat prosessia.
21. Yleisin apoB:tä sisältävä lipoproteiini tässä prosessissa on varmasti LDL-hiukkanen. Kuitenkin myös Lp(a):lla ja apoB:tä sisältävillä lipoproteiineilla on oma roolinsa, erityisesti insuliiniresistenteillä henkilöillä.
22. Jos haluat pysäyttää ateroskleroosin, sinun on pienennettävä LDL-hiukkasten määrää.

Konsepti #7 – Onko LDL-hiukkasen koolla väliä?

Vähän moni, jos yksikään, lipidologian aihe synnyttää enemmän sekaannusta ja väittelyä kuin tämä. Olen valmistellut sitä koko kuukauden, joten mielestäni nyt on aika käsitellä tätä kysymystä suoraan. Olen lukenut monia artikkeleita ja nähnyt monia luentoja tästä aiheesta, mutta se, joka varasti sydämeni, oli Jim Otvosin luento ADA:n 66. tieteellisissä istunnoissa Washingtonissa, DC:ssä. Osa kuvista, joita käytän tässä postauksessa, on otettu suoraan tai muokattu hänen luennostaan tai myöhemmistä keskusteluista.

Tämän keskustelun aluksi haluan huomauttaa kahdesta kliinisestä skenaariosta, jotka on syytä pitää mielessä:

1. Tappavin lipoproteiinihäiriö on familiaalinen hyperkolesterolemia, jota olen käsitellyt aiemmissa postauksissa. Tällaisilla potilailla on kaikilla suuret LDL-hiukkaset, mutta useimmat näistä potilaista kuolevat lapsuudessa tai varhaisessa aikuisuudessa, jos heitä ei hoideta hiukkasmäärää pienentävillä lääkkeillä.
2. Kääntäen, diabeetikoilla ja muilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt metabolinen oireyhtymä, on pienet LDL-hiukkaset, ja silti he elävät usein hyvinkin viisikymppisiksi ja kuusikymppisiksi, ennen kuin he kuolevat ateroskleroottisiin tauteihin.

Yhteistä on se, että molemmilla potilasryhmillä kohdissa (1) ja (2) on korkea LDL-P. Yritän tänään osoittaa, että kun hiukkasten lukumäärä on korjattu, hiukkaskoolla ei ole tilastollisesti merkitsevää yhteyttä sydän- ja verisuoniriskiin. Mutta ensin hieman geometriaa.

”Pattern A” vs. ”Pattern B” LDL

Gradienttigeelielektroforeesin käyttöönotto noin 30 vuotta sitten sai ihmiset todella kiinnostumaan LDL-hiukkasten koosta. Viimeisten 25 vuoden aikana tehdyistä tutkimuksista ei ole puutetta, jotka osoittavat, että seuraavista kahdesta skenaariosta toisella on suurempi riski, jos muut asiat pysyvät ennallaan. .

Tässä on esimerkki: Tarkastellaan kahta potilasta, joiden molempien LDL-hiukkasten kokonaiskolesterolipitoisuus on sama, esimerkiksi 130 mg/dl. Lisäksi oletetaan, että kummallakin on ”ihanteellinen” ydinkolesteroliesterin ja triglyseridien suhde (muistakaa tämän sarjan osista I ja III, että tämä suhde on 4:1). Aion selittää myöhemmässä postauksessa, miksi tämä oletus on luultavasti yhtä usein väärä kuin se on oikea, mutta yksinkertaisuuden vuoksi haluan tehdä geometrisen pisteen.

1. LDL-C = 130 mg/dl, kuvio A (suuret hiukkaset) – alla olevassa kuvassa vasemmalla oleva henkilö
2. LDL-C = 130 mg/dl, kuvio B (pienet hiukkaset) – alla olevassa kuvassa oikealla oleva henkilö

Esittelemieni oletusten mukaan tapaus nro 2 on korkeamman riskin tapaus. Toisin sanoen, samalla kolesterolipitoisuudella LDL-hiukkasissa, olettaen, että CE:TG-suhde on sama, on matemaattisesti välttämätöntä, että oikeanpuoleisella henkilöllä, tapauksessa nro 2, on enemmän hiukkasia, ja siksi hänellä on suurempi riski.

Bonuskäsite: Se, mitä todella täytyy tietää, on se, kuinka monta kolesterolimolekyyliä on yhtä LDL-hiukkasta kohti. Kolesterolin kuljettamiseen plasmassa tarvitaan aina enemmän kolesterolipitoista LDL-partikkelia kuin kolesterolipitoista LDL-partikkelia, ja kolesterolimolekyylien määrä riippuu sekä koosta että ydin-TG-pitoisuudesta. Mitä enemmän TG:tä hiukkasessa on, sitä vähemmän kolesterolia hiukkasessa on.

Miksi sitten oikealla olevalla henkilöllä on suurempi riski? Johtuuko se siitä, että heillä on enemmän hiukkasia? Vai johtuuko se siitä, että heillä on pienempiä hiukkasia?

Tämä on kaulakysymys, jota haluan käsitellä tänään.

Pienet vs. suuret hiukkaset

Jos ymmärrät, että oikeanpuoleinen henkilö on antamieni hyvin varovaisten ja kieltämättä liian yksinkertaistettujen oletusten mukaan suuremmassa riskissä kuin vasemmanpuoleinen henkilö, on vain neljä mahdollista syytä:

1. Pienet LDL-hiukkaset ovat aterogeenisempiä kuin suuret, lukumäärästä riippumatta.
2. Hiukkasten määrä lisää aterogeenistä riskiä, koosta riippumatta.
3. Kummallakin koolla ja lukumäärällä on merkitystä, joten oikealla olevalla henkilöllä on ”kaksinkertainen” riski.
4. Kummallakaan ominaisuudella ei ole merkitystä, ja nämä ominaisuudet (eli koko ja lukumäärä) ovat merkkejä jostain muusta, jolla on merkitystä.

Kuka tahansa, joka tuntee minut hyvin, tietää, että rakastan ajatella MECE-termein aina kun mahdollista. Tämä on hyvä paikka tehdä niin.

Aion sulkea pois syyn #4 juuri nyt, koska jos en ole vielä vakuuttanut sinua siitä, että LDL-hiukkaset ovat ateroskleroosin aiheuttaja, millään muulla sanomallani ei ole merkitystä. Tutkimustiedot ovat kiistattomia ja nyt on olemassa 7 ohjetta ympäri maailmaa, jotka puoltavat hiukkasmäärän mittaamista riskinarvioinnissa. Mitä enemmän LDL-hiukkasia sinulla on, sitä suurempi on ateroskleroosiriskisi.

Mutta mistä tiedämme, onko syy nro 1, nro 2 vai nro 3 oikea?

Tämä luku (yksi tämän keskustelun kuuluisimmista) on peräisin Quebecin sydän- ja verisuonitutkimuksesta (Quebec Cardiovascular Study), joka julkaistiin vuonna 1997 Circulation-lehdessä. Löydät tämän tutkimuksen täältä.

Tämä on aika monimutkainen kuvaaja, jos et ole tottunut katsomaan näitä. Se näyttää suhteellisen riskin – mutta kahdessa ulottuvuudessa. Siinä tarkastellaan LDL:n koon ja apoB:n (LDL-P:n korvike, muistatte varmaan aiemmista viesteistä) merkitystä. Näyttää selvältä, että potilailla, joilla on alhainen LDL-P (eli apoB < 120 mg/dl), koolla ei ole merkitystä. Suhteellinen riski on 1,0 molemmissa tapauksissa riippumatta LDL-piikin koosta. Kuitenkin potilailla, joilla on paljon LDL-hiukkasia (eli apoB > 120 mg/dl), pienempi LDL-huippukoko näyttää merkitsevän paljon suurempaa riskiä – 6,2X.

Jos vain katsoisit tätä kuviota, saattaisit päätyä siihen johtopäätökseen, että sekä koko että lukumäärä ennustavat riskiä toisistaan riippumatta (eli syy nro 3, edellä). Ei mikään epälooginen johtopäätös…

Mitä ei kuitenkaan usein mainita, on se, mitä artikkelin tekstissä lukee:

”Lipidi-, lipoproteiini- ja apolipoproteiinimuuttujien joukosta apo B osoittautui parhaaksi ja ainoaksi merkitseväksi iskeemisen sydänsairauden (IHD:n) riskin ennustajaksi monimuuttujallisissa asteittaisissa stepwiselogistisissa analyyseissä (P=.002).”

”LDL-PPD – jatkuvana muuttujana ei vaikuttanut IHD:n riskiin sen jälkeen, kun apo B:n pitoisuuksien vaikutus IHD-riskiin oli otettu huomioon.”

Mikä on jatkuva muuttuja? Jotain pituuden tai painon kaltaista, jossa mahdolliset arvot ovat äärettömän vaihteluvälin välissä. Toisin kuin diskreetit muuttujat, kuten ”pitkä” tai ”lyhyt”, joissa on vain kaksi luokkaa. Jos esimerkiksi määrittelen ”pitkä” suuremmaksi tai yhtä suureksi kuin 180 cm, koko maailman väestö voitaisiin sijoittaa kahteen ämpäriin: Ne, jotka ovat ”lyhyitä” (eli alle 180-senttisiä) ja ne, jotka ovat ”pitkiä” (eli 180-senttiset ja sitä pitemmät). Tässä kuvassa LDL:n koko esitetään ikään kuin se olisi erillinen muuttuja – ”suuri” tai ”pieni” – mutta ilmeisesti se ei ole sitä. Se on jatkuva, eli se voi saada minkä tahansa arvon, ei vain ”suuri” tai ”pieni”. Kun tämä sama analyysi tehdään käyttäen LDL:n kokoa jatkuvana muuttujana, joka se on, koon vaikutus häviää ja vain apoB:llä (eli LDL-P:llä) on merkitystä.

Tämä vaikutus on havaittu myöhemminkin, muun muassa kuuluisassa Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) -tutkimuksessa, jonka voit lukea täältä. MESA-tutkimuksessa tarkasteltiin LDL-P:n, LDL-C:n, LDL:n koon, IMT:n (intima-median paksuus – paras ei-invasiivinen merkkiaine, joka meillä on käytettävissämme ateroskleroosia varten) ja monien muiden parametrien välistä yhteyttä noin 5500 miehellä ja naisella usean vuoden ajan.

Tässä tutkimuksessa käytettiin samantyyppistä tilastollista analyysia kuin edellä mainitussa tutkimuksessa LDL-P:n todellisen roolin selvittämiseksi suhteessa hiukkaskokoon, kuten alla olevassa taulukossa on esitetty yhteenveto.

Tästä taulukosta nähdään, että kun LDL-P:tä EI oteta huomioon (ts, ”oikaisematon” analyysi), hiukkaskoon yhden standardipoikkeaman lisäys liittyy 20,9 mikronia VÄHEMMÄN ateroskleroosiin, mitä voisi odottaa, jos uskoo hiukkaskoolla olevan merkitystä. Suuremmat hiukkaset, vähemmän ateroskleroosia.

Mutta, ja tämä on tärkeä osa, kun kirjoittajat mukauttivat LDL-hiukkasten määrän (keltaisella), samaa ilmiötä ei havaittu. Nyt LDL-hiukkasten koon kasvaminen yhdellä standardipoikkeamalla liittyi LISÄÄN 14,5 mikronin ateroskleroosiin, vaikkakin tuskin merkitsevästi (p=0,05).

Sallikaa minun toistaa tämä kohta: Kun LDL-P otetaan huomioon, ateroskleroosin ja hiukkaskoon välinen suhde häviää (ja jopa suuntautuu ”väärään” suuntaan – eli suuremmat hiukkaset, enemmän ateroskleroosia).

Käyttäkäämme toista analyysia havainnollistamaan tätä asiaa uudelleen. Jos ikää ja sukupuolta korjataan, mutta ei LDL-P:tä , LDL-hiukkasten määrän muutoksilla (esitetty kvintiileinä, joten kukin ryhmä näyttää muutokset 20 %:n osuuksilla) ei näytä olevan mitään yhteyttä IMT:hen (ts. ateroskleroosiin).

Mutta kun pienen LDL-P:n osalta tehdään säätö, käy selväksi, että suurten LDL-hiukkasten määrän lisääntyminen lisää riskiä merkittävästi.

Olen käsitellyt vain pientä osaa tätä kysymystä käsittelevästä työstä, mutta asia on nyt varsin selvä. Pieni LDL-hiukkanen ei ole aterogeenisempi kuin suuri, mutta vasta poistamalla sekoittavat tekijät tämä on selvää. Jos siis katsot takaisin kuvioon, jota käytin tämän kysymyksen käsittelemiseen, pitäisi nyt olla selvää, että syy nro 2 on oikea.

Tämä ei tarkoita, että ”keskiverto” henkilö, joka kulkee ympäriinsä pienten hiukkasten kanssa, ei olisi vaarassa. Se merkitsee vain seuraavaa:

1. Heidän hiukkastensa pieni koko on luultavasti merkki jostain muusta (esim. aineenvaihdunnan häiriöstä, joka johtuu triglyseridien suuremmasta kulkeutumisesta LDL-hiukkasten sisällä);
2. Ellei tiedetä heidän hiukkaslukuaan (eli LDL-P:tä tai apoB:tä), ei itse asiassa tiedetä heidän riskiään.

Pakataanpa tähän tähän tähän tämän viikon osalta. Ensi viikolla käsittelemme toista kysymystä, joka on luultavasti ollut mielessäsi: Miksi meidän on mitattava LDL-P tai apoB? Eikö lääkärin määräämä LDL-C-testi riitä ennustamaan riskini?

Yhteenveto

• Ensi silmäyksellä näyttäisi siltä, että potilailla, joilla on pienempiä LDL-hiukkasia, on suurempi riski sairastua ateroskleroosiin kuin potilailla, joilla on suurikokoisia LDL-hiukkasia, kun kaikki seikat ovat samat. Näin ollen ajatuksesta, että malli A on ”hyvä” ja malli B on huono, on tullut varsin suosittu.
• Kysymyksen ratkaisemiseksi on kuitenkin tarkasteltava muutoksia sydän- ja verisuonitapahtumissa tai ateroskleroosin suorissa markkereissa (esim. IMT), kun LDL-P pidetään vakiona ja sitten taas LDL-koko vakiona. Vasta kun näin tehdään, voidaan nähdä, että koon ja tapahtumien välinen suhde katoaa. Ainoa asia, jolla on merkitystä, on LDL-hiukkasten määrä – suurten, pienten tai sekalaisten.
• ”Hiukkanen on hiukkanen on hiukkanen.” Jos et tiedä lukumäärää, et tiedä riskiä.