Serum Retinol and Risk of Overall and Site-Specific Cancer in the ATBC Study

Abstract

Retinoli, A-vitamiinin biologisesti aktiivisin muoto, saattaa vaikuttaa syöpään liittyviin biologisiin reitteihin. Seerumin retinolia ja syöpäriskiä koskevien seurantatutkimusten tulokset ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia. Tutkimme prospektiivisesti seerumin retinolia ja yleistä ja paikkakohtaista syöpäriskiä vuosina 1985-1993 tehdyssä Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study -tutkimuksessa (n = 29 104 miestä), jota seurattiin vuoteen 2012 asti. Seerumin retinolipitoisuus mitattiin käänteisvaiheen korkean suorituskyvyn nestekromatografialla. Coxin proportional hazards -malleilla arvioitiin 10 789 tapauksessa seerumin seerumin retinolikvintiilin ja yleisen ja paikkakohtaisen syöpäriskin välinen yhteys. Monimuuttujakorjauksen jälkeen korkeampi seerumin retinolipitoisuus ei ollut yhteydessä yleiseen syöpäriskiin (korkein vs. alin kvintiili: riskisuhde (HR) = 0,97, 95 prosentin luottamusväli (CI): 0,91, 1,03; P for trend = 0,43). Korkeammat retinolipitoisuudet olivat kuitenkin yhteydessä lisääntyneeseen eturauhassyövän riskiin (korkein vs. alin kvintiili: HR = 1,28, 95 %:n CI: 1,13, 1,45; P for trend < 0.0001) ja pienempään riskiin sairastua sekä maksa- että keuhkosyöpään (korkein vs. alin kvintiili: maksan osalta HR = 0,62, 95 %:n CI: 0,42, 0,91; P for trend = 0,004; ja keuhkojen osalta HR = 0,80, 95 %:n CI: 0,72, 0,88; P for trend < 0,0001). Yhteyksiä muihin syöpiin ei havaittu. Näiden yhteyksien taustalla olevien mekanismien ymmärtäminen saattaa antaa tietoa A-vitamiinin roolista syövän etiologiassa.

Lyhenteet

• ATBC

  Alfa-tokoferoli, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

• CI

  confidence interval

• HR

  hazard ratio

• ICD-9

  International Classification of Diseases, Ninth Revision

Retinoidit ovat synteettisten ja biologisten molekyylien luokka, jotka ovat kemialliselta rakenteeltaan samankaltaisia kuin A-vitamiini, josta retinoli on biologisesti aktiivisin ihmisessä (1). Retinolia esiintyy joissakin elintarvikkeissa, mutta suuri osa elimistön retinolista saadaan nauttimalla provitamiini A-karotenoideja, jotka myöhemmin muunnetaan retinoliksi. Näillä yhdisteillä on osoitettu olevan mahdollisesti syöpää aiheuttavia ominaisuuksia, kuten apoptoosin ja solujen erilaistumisen indusoiminen, proliferaation estäminen, antioksidanttien ja vapaiden radikaalien sammuttaminen sekä immuunivalvonnan tehostaminen (2). On kuitenkin myös näyttöä siitä, että retinoidit saattavat lisätä kasvainten kasvua joissakin paikoissa (3, 4). Näin ollen retinolin monitahoinen rooli syövässä on edelleen epäselvä.

Edellisissä tutkimuksissa, joissa on tutkittu A-vitamiinin ja syövän välistä yhteyttä eri paikoissa mittaamalla A-vitamiinin ja A-provitamiini-karotenoidien ravinnosta ja lisäravinteista saatavaa määrää ruokailutiheyskyselylomakkeilla, on saatu ristiriitaisia tuloksia. Maailman syöväntutkimusrahaston hiljattain julkaisemassa ruokavaliota ja syöpää käsittelevässä toisessa asiantuntijaraportissa todettiin, että on todennäköistä näyttöä siitä, että karotenoideja sisältävät elintarvikkeet suojaavat pään ja kaulan sekä keuhkojen syöviltä ja että β-karoteenia sisältävät elintarvikkeet suojaavat ruokatorven syövältä (5). Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että ravinnon tai lisäravinteiden saannin ja verenkierrossa olevien retinolipitoisuuksien välinen korrelaatio on heikko (6), mikä johtuu todennäköisesti ravinnon mittausvirheistä ja siitä, että retinolipitoisuuksiin vaikuttavat ravinnon ja lisäravinteiden saannin lisäksi myös tekijät, jotka liittyvät imeytymiseen, provitamiini A -yhdisteiden pilkkoutumiseen ja kulkeutumiseen maksan retinolivarastoihin ja maksan retinolivarastoista (7). Näin ollen verenkierrossa oleva retinolipitoisuus on parempi retinolitilanteen mittari kuin itse ilmoitettu saanti.

Monissa epidemiologisissa tutkimuksissa on tutkittu verenkierrossa olevan retinolin pitoisuuksia ja syöpäriskiä, mutta tulokset ovat ristiriitaisia. Esimerkiksi retinolin ja syövän välillä on raportoitu käänteinen yhteys useissa paikoissa, kuten suun (8), maksan (9-11), eturauhasen (12, 13), keuhkojen (14-17) ja mahalaukun (18) kohdalla, kun taas toisissa tutkimuksissa on raportoitu, että retinolin ja kohdunkaulan (19), paksusuolen (20), eturauhasen (21), rinnan (22) ja maksan syövän välillä ei ole yhteyttä (23). Samaan aikaan useat ryhmät ovat raportoineet retinolin ja eturauhassyövän välisestä positiivisesta yhteydestä (24-27). Joissakin näistä tutkimuksista tulosten epäjohdonmukaisuus saattaa johtua pienistä otoskokoluokista (eli n < 100), jotka rajoittavat tilastollista tehoa todellisten yhteyksien havaitsemiseksi (12, 23). Lisäksi erot tutkimusasetelmassa, seulonnan yleisyydessä, ruokavalioon ja elintapoihin liittyvissä tekijöissä sekä retinolin mittaamiseen käytetyissä laboratoriomenetelmissä voivat myös osaltaan vaikuttaa tulosten eroihin (8, 18). Siksi arvioidaksemme kattavasti retinolin roolia eri syöpäkohteissa samassa kohortissa, tutkimme seerumin retinolin ja syöpäriskin välistä yhteyttä useissa eri kohteissa alfa-tokoferoli-, beetakaroteeni-syövän ehkäisytutkimuksessa (ATBC-tutkimus).

MENETELMÄT

Tutkimusasetelma ja populaatio

Tutkimus ATBC-tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloidun lääkkeen käyttöön perustuva tutkimuskokeilu, joka toteutettiin vuosina 1985-1993. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää täydentävän α-tokoferolin ja β-karoteenin vaikutus keuhko- ja muiden syöpien ilmaantuvuuteen. Tutkimukseen rekrytoitiin 50-69-vuotiaita lounaissuomalaisia miehiä, jotka polttivat vähintään 5 savuketta päivässä. Osallistujilta saatiin tietoinen suostumus, ja sekä Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin että Kansanterveyslaitoksen tarkastuslautakunnat hyväksyivät tutkimuksen. Yhteensä 29 133 osallistujaa satunnaistettiin yhteen neljästä ryhmästä: 1) α-tokoferoli (50 mg/vrk), 2) β-karoteeni (20 mg/vrk), 3) molemmat lisäravinteet tai 4) lumelääke (28). Osallistujat käyttivät lisäravinteita kuolemaan tai 30. huhtikuuta 1993 asti, jolloin tutkimus päättyi.

Ensimmäisellä lähtötilannekäynnillä osallistujat täyttivät yksityiskohtaiset kyselylomakkeet sairaus-, tupakointi- ja ruokavaliohistoriastaan, ja rekisteröidyt sairaanhoitajat mittasivat heidän pituutensa ja painonsa. Yön yli paastoverinäytteet kerättiin ja säilytettiin -70 °C:ssa valolta suojattuna.

Serumin retinolimittaus

Kaikkien osallistujien lähtötilanteen seeruminäytteistä analysoitiin α-tokoferoli, β-karoteeni, retinoli sekä kokonais- ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli. Retinoli mitattiin käyttämällä käänteisfaasista korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (29). Kaikki määritykset tehtiin Kansanterveyslaitoksen keskuslaboratoriossa Helsingissä. 29 133 osallistujasta 29 suljettiin pois puuttuvien retinoliarvojen vuoksi, jolloin analyysikohortiksi jäi yhteensä 29 104 miestä.

Tapausten tunnistaminen

Kaikki tapaukset tunnistettiin Suomen syöpärekisteristä, jonka on osoitettu tunnistavan ja luokittelevan oikein lähes kaikki syöpätapaukset tässä kohortissa (30). Ennen syyskuuta 2001 diagnosoitujen tapausten osalta 1 tai 2 syöpälääkäriä tarkisti sairauskertomukset diagnoosin vahvistamiseksi. Syyskuun 2001 jälkeen diagnosoitujen tapausten osalta tiedot saatiin Suomen syöpärekisteristä ja kuolemansyyrekisteristä (28). Tähän raporttiin sisältyvät kaikki seuraavat syövät, jotka on diagnosoitu 31. joulukuuta 2012 mennessä (n = 10 798): sappiteiden syövät (ICD-9-koodi 156), virtsarakon syövät (ICD-9-koodi 188), aivojen/keskushermoston syövät (ICD-9-koodi 191), paksu- ja peräsuolen syövät (ICD-9-koodit 153 ja 154, pois lukien umpilisäkkeen ja peräaukon syövät), ylemmän ruoansulatuskanavan syövät (mukaan lukien ruokatorven levyepiteelisyöpä (ICD-9-koodi 150), ruokatorven ja mahasuolikanavan liitoskohdan syövät (ICD-9-koodit 150-151.0) ja mahalaukun ei-kardiaalinen adenokarsinooma (ICD-9-koodit 151.1-151.9)), hematologiset (ICD-9-koodit 200-208), munuaiset (ICD-9-koodit 189.0 ja 189.1), kurkunpää (ICD-9-koodi 161, mukaan lukien vain levyepiteelisyövät), maksa (mukaan lukien intrahepaattinen sappitie (ICD-9-koodi 155)), keuhko (ICD-9-koodi 162), melanooma (ICD-9-koodi 172), suulakihalkio (ICD-9-koodit 140-149, mukaan lukien vain levyepiteelisyövät), haima (ICD-9-koodi 157, lukuun ottamatta koodia 157.4) ja eturauhanen (ICD-9-koodi 185). Lukuun ottamatta kahta kohdetta, joiden määrä oli pieni (ohutsuolen syöpä, n = 36, ja keuhkopussin syöpä, n = 71), otimme mukaan kaikki kohdekohtaiset syövät, joista saimme tiedot Suomen syöpärekisteristä.

Statistinen analyysi

Cox-suhteellisen vaaratekijän (Cox proportional hazards) regressioanalyysia käytettiin arvioimaan seerumin seerumin retinolipitoisuuden lähtötilanteen kvintiileiden ja syövän kokonais- sekä paikkakohtaisen ilmaantuvuuden välistä yhteyttä. Suhteellisten vaarojen oletus vahvistettiin kaikkien tutkittujen yksittäisten syöpäsairauksien osalta (kaikki P > 0,12) sisällyttämällä malliin seerumin retinolin ja seuranta-ajan välistä vuorovaikutusta kuvaava termi ja arvioimalla sen tilastollista merkitsevyyttä Waldin testillä. Kaikkiin malleihin sisältyi ikä jatkuvana muuttujana. Riskitekijät, joiden tiedetään tai oletetaan olevan yhteydessä eri syöpiin, arvioitiin mahdollisiksi sekoittaviksi tekijöiksi syöttämällä kukin tekijä ikäkorjattuun kokonaissyöpämalliin. Huomioon otetut muuttujat olivat: α-tokoferolihoitoryhmä; β-karoteenihoitoryhmä; pituus; paino; painoindeksi; päivittäin poltettujen savukkeiden määrä; tupakointivuodet; siviilisääty; koulutus; fyysinen aktiivisuus; kaupunkiasuminen; hedelmien, vihannesten, punaisen lihan, rasvan, kolesterolin, alkoholin, retinolin, D-vitamiinin ja kalsiumin saanti ravinnosta; sekä seerumin kokonais- ja suuritiheyksisen lipoproteiinin, α-tokoferolin ja β-karoteenin lähtötilanteessa mitatut seerumin kokonais- ja suuritiheyksisen lipoproteiinin, α-tokoferolin ja β-karoteenin pitoisuudet. Vaikka mikään näistä muuttujista ei täyttänyt sekoittavan tekijän määritelmää (ts, niiden sisällyttäminen ei muuttanut retinolin piste-estimaatteja >10 %), valitsimme seuraavat muuttujat sisällytettäväksi monimuuttujamalleihimme: α-tokoferolihoitoryhmä (kyllä/ei), β-karoteenihoitoryhmä (kyllä/ei), alkoholinkäyttö (enintään vs. 0,5 %), alkoholinkäyttö (enintään vs. 0,5 %), alkoholinkäyttö (enintään vs. 0,5 %), alkoholinkäyttö (enintään vs. 0,5 %). vähintään mediaani), ikä, painoindeksi, päivittäin poltettujen savukkeiden määrä, tupakointivuodet, seerumin α-tokoferoli, seerumin β-karoteeni ja seerumin kolesteroli (kaikki jatkuvat).

Mahdollisen vaikutuksen muutoksen arvioimiseksi mallit ositettiin seuraavien muuttujien mukaan: α-tokoferolihoitoryhmä, β-karoteenihoitoryhmä, seuranta-aika (enintään 10 vuotta vs. vähintään 10 vuotta), päivittäin poltettujen savukkeiden määrä, säännöllisesti poltettujen vuosien määrä, painoindeksi, alkoholinkäyttö, seerumin α-tokoferoli, seerumin β-karoteeni, seerumin kolesteroli ja ikä (kaikki enintään vs. vähintään mediaani). Stratifioidut analyysit tehtiin syövän yleisen esiintyvyyden osalta sekä niiden syöpien osalta, joissa havaittiin pääasiallinen yhteys seerumin retinoliin (esim. maksa, eturauhanen, keuhkot). Tilastollinen vuorovaikutus arvioitiin likelihood ratio -testillä vertailemalla malleja, joissa oli ja ei ollut vuorovaikutustermiä. Kaikki ilmoitetut P-arvot ovat kaksihaaraisia, ja α = 0,05 katsotaan tilastollisen merkitsevyyden kynnykseksi useimmissa analyyseissä, lukuun ottamatta eksploratiivisia vuorovaikutusanalyysejä, joissa käytettiin Bonferroni-korjausta moninkertaisen testauksen huomioon ottamiseksi (α = 0,00125 44 testin perusteella). Kaikki analyysit tehtiin käyttäen SAS:n versiota 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, Pohjois-Carolina).

TULOKSET

Kohortin ominaisuudet seerumin retinolipitoisuuden lähtötason mukaan on esitetty taulukossa 1. Miehillä, joilla oli korkeampi retinolipitoisuus, oli korkeampi keskimääräinen painoindeksi, seerumin kokonais- ja korkean tiheyden lipoproteiinikolesteroli ja seerumin α-tokoferoli, ja he olivat korkeammin koulutettuja. Miehillä, joilla oli korkeampi seerumin retinolipitoisuus, oli myös korkeampi kasvisten kokonaismäärän, punaisen lihan, alkoholin ja retinolin saanti ravinnosta, ja he käyttivät todennäköisemmin kalsium-, A-, D- ja E-vitamiinilisää.

Syöpäpaikkakohtaiset syövät

Kun tarkasteltiin yksittäisiä syöpäpaikkoja, havaittiin tilastollisesti merkitseviä assosiaatioita seerumin retinolipitoisuuden ja maksa-, eturauhas- ja keuhkosyövän välillä. Korkeampi seerumin retinolipitoisuus oli yhteydessä korkeampaan melanooman riskiin, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Seerumin retinoli ei ollut yhteydessä muihin tutkittuihin syöpäkohtiin.

Maksasyöpä

Korkeampi seerumin seerumin retinoli oli yhteydessä pienempään maksasyövän riskiin (kvintiilillä 5 vs. 1, monimuuttuja-korjattu HR = 0,62, 95 %:n CI:n mukaan: 0,42, 0,91; P trendi = 0,004) (taulukko 2). Tämä tulos pysyi ennallaan, kun kahden vuoden kuluessa verinäytteenotosta diagnosoidut tapaukset jätettiin pois (kvintiili 5 vs. 1, HR = 0,66, 95 %:n CI: 0,44, 0,98; P for trend = 0,01) (Verkkotaulukko 2) tai kun se rajattiin koskemaan vain hepatosellulaarista karsinoomaa (kvintiili 5 vs. 1, HR = 0,65, 95 %:n CI: 0,40, 1,07; P for trend = 0,03). Seerumin retinolin ja minkään tutkittavan tekijän välillä ei havaittu merkitseviä yhteisvaikutuksia lukuun ottamatta seuranta-aikaa (<10 vuotta, kvintiili 5 vs. 1, HR = 0,45, 95 %:n CI: 0,24, 0,84; ≥10 vuotta, kvintiili 5 vs. 1, HR = 0,91, 95 %:n CI: 0,55, 1,48; P for trendi = 0.).003) (Verkkotaulukko 3).

Eturauhassyöpä

Korkeampi seerumin retinolipitoisuus lähtötilanteessa liittyi merkitsevästi lisääntyneeseen eturauhassyövän riskiin (kvintiilillä 5 vs. 1, monimuuttuja-korjattu HR = 1,28, 95 % CI: 1,13, 1,45; P for trend < 0,0001) (Taulukko 2, verkkotaulukko 1). Tämä havainto säilyi myös silloin, kun 2 vuoden kuluessa verinäytteenotosta diagnosoidut tapaukset jätettiin pois (kvintiili 5 vs. 1, HR = 1,30, 95 % CI: 1,15, 1,48; P for trend < 0,0001) (Web-taulukko 2). Tilastollisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei havaittu minkään tutkittavan tekijän kanssa (Web-taulukko 4).

keuhkosyöpä

Korkeampi seerumin seerumin retinolipitoisuus liittyi pienempään keuhkosyöpäriskiin (kvintiilille 5 vs. 1, monimuuttuja-korjattu HR = 0,80, 95 %:n CI:n mukaan: 0,72, 0,88; P for trendi < 0,0001) (taulukko 2, Web-taulukko 1). Tämä havainto säilyi myös silloin, kun 2 vuoden kuluessa verinäytteenotosta diagnosoidut tapaukset jätettiin pois (kvintiili 5 vs. 1, HR = 0,80, 95 % CI: 0,72, 0,89; P for trend < 0,0001) (Web-taulukko 2). Tilastollisesti merkitseviä interaktioita ei havaittu (Web-taulukko 5) eikä histologisten alatyyppien välisessä assosiaatiossa ollut eroja (Web-taulukko 6).

KESKUSTELU

Tässä tutkimuksessa arvioimme prospektiivisesti seerumin retinolipitoisuuksien ja kokonais- ja paikkakuntakohtaisten syöpien välistä yhteyttä. Vaikka retinolitilanne ei ollut yhteydessä yleiseen syöpään mahdollisten sekoittavien tekijöiden korjaamisen jälkeen, miehillä, joiden seerumin retinolipitoisuus oli korkeampi, oli suurentunut eturauhassyövän riski ja pienentynyt keuhko- ja maksasyövän riski.

Käänteinen retinoli-maksasyöpä-yhteys on johdonmukainen aiemmin julkaistun raportin kanssa, joka on tehty tästä kohortista ja joka perustui 208:aan vuoteen 2009 mennessä diagnosoituun tapaukseen (9). Kahdessa muussa prospektiivisessa tutkimuksessa, joissa arvioitiin seerumin seerumin prediagnostista retinolia kroonista B-hepatiitti-infektiota sairastavilla osallistujilla, on todettu, että kohonnut retinoli on yhteydessä pienempään maksasyövän riskiin (10, 11). Koska retinoli varastoituu maksaan ja vapautuu verenkiertoon maksasta, alhaiset seerumipitoisuudet voivat johtua maksan poikkeavuuksista tai diagnosoimattomasta maksasyövästä. Havaitsimme kuitenkin, että seerumin retinolin ja maksasyövän riskin välinen yhteys ei muuttunut, kun 2 tai 5 vuoden kuluessa verinäytteenotosta diagnosoidut tapaukset jätettiin pois, mikä viittaa siihen, että käänteinen syy-yhteys ei ollut merkittävä ongelma prospektiivisessa tutkimuksessamme.

Osoitimme myös seerumin retinolin ja keuhkosyövän välisen käänteisen riskin välisen yhteyden, mikä on johdonmukaista hiljattain tehdyn systemaattisen katsauksen kanssa, joka koski prospektiivisia analyysejä (16). Käänteinen yhteys on osoitettu esimerkiksi useissa tutkimuksissa (14-17, 31), mukaan lukien kahdessa suuressa β-karoteenin kemopreventiotutkimuksessa, ATBC-tutkimuksessa (1 644 keuhkosyöpätapausta, jotka oli diagnosoitu 31. joulukuuta 1998 mennessä, verrattuna tähän tutkimukseen, jossa oli 3 924 tapausta) ja Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial -tutkimuksessa (291 mies- ja 132 naispuolista keuhkosyöpätapausta). Nämä tutkimukset osoittivat, että korkeampi seerumin retinolipitoisuus ennen lisäravinteen ottamista oli yhteydessä pienempään keuhkosyövän ilmaantumisriskiin (17, 31), vaikka ne osoittivat korkeamman keuhkosyövän ilmaantuvuuden tupakoitsijoilla, jotka satunnaistettiin saamaan suurina annoksina annosteltua β-karoteenia tai β-karoteenia ja A-vitamiinia sisältäviä lisäravinteita (32, 33).

Keuhko- ja maksasyöpien vastakohtana havaitsimme positiivisen seerumin retinolin ja eturauhassyövän yhteyden. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia 15 tutkimuksen yhdistetyn analyysin kanssa (25) ja aiemmin julkaistun ATBC-kohortin raportin kanssa, joka perustuu 2041 tapaukseen, jotka oli diagnosoitu 30. huhtikuuta 2006 mennessä (verrattuna 2724 eturauhassyöpätapaukseen tässä analyysissä) (24). Positiivinen yhteys retinolin ja eturauhassyövän välillä on raportoitu myös eturauhassyövän ehkäisytutkimuksessa (27). Eräässä tuoreessa tutkimuksessa prediagnostisesta kiertävästä retinolista ja geenifuusiopositiivisesta eturauhassyövästä (jonka ennuste on huono) ei havaittu mitään (34), ja eräässä toisessa tutkimuksessa osoitettiin käänteinen yhteys (13).

Vähemmässä kuin muutamassa prospektiivisessa tutkimuksessa on tutkittu seerumin retinolin ja muiden tarkastelemiemme syöpäsairauspaikkojen välistä yhteyttä. Verenkierrossa oleva retinoli on ollut käänteisesti yhteydessä non-Hodgkinin lymfoomaan (35), virtsarakon syöpään (36), mahasyöpään (18) ja munuaissyöpään (23) mutta ei melanooman (37), ruokatorven syövän (18) tai paksusuolen syövän riskiin (38). Näiden yhteyksien selvittämiseksi tarvitaan lisätutkimuksia.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että A-vitamiinijohdannaisilla on sekä syöpää ehkäiseviä että kasvaimia aiheuttavia ominaisuuksia. Syöpäsolut saavat energiansa pikemminkin glykolyysistä kuin oksidatiivisesta fosforylaatiosta normaalissa happipitoisuudessa. Näin syöpäsoluilla on riittävästi energiaa lisääntyä nopeasti. Tätä ilmiötä, Warburgin vaikutusta, pidetään syöpäsolujen tunnusmerkkinä (39). Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että retinohapolla on syöpää ehkäiseviä vaikutuksia glykolyysin AMP-aktivoituneen proteiinikinaasin suppression kautta (40). Lisäksi retinoidit saattavat parantaa insuliiniresistenssiä aktivoimalla leptiini-signalointireittejä hepatosellulaarisessa karsinoomassa (41). Nämä reitit saattavat osittain auttaa meitä ymmärtämään seerumin retinolin ja maksasyövän välistä käänteistä yhteyttä.

Monien mekanismien on oletettu selittävän retinoidien epäjohdonmukaista roolia keuhkosyövässä. Yleisesti hyväksytään, että vaikka hedelmien ja vihannesten nauttimisesta saatavat β-karoteeni ja retinoli fysiologisina annoksina suojaavat, suurten annosten lisäannokset ovat haitallisia, erityisesti tupakansavulle altistumisen yhteydessä. Suuret määrät β-karoteenia aktivoivat sytokromi P450 -entsyymejä, mikä johtaa tupakansavun prekarsinogeenien lisääntyneeseen aktivoitumiseen ja vaihtoehtoisten, haitallisten β-karoteeni- ja retinolimetaboliittien muodostumiseen (42).

Havaintomme seerumin retinolin ja eturauhassyövän välisestä positiivisesta assosiaatiosta on ristiriidassa retinoideja koskevista kokeellisista tutkimuksista saatujen havaintojen kanssa (43). Esimerkiksi retinohappo aktivoi Rb:tä, kasvainsuppressorigeeniä, eturauhasen imusolmukekarsinooman (LNCaP) soluviljelmässä, mikä vähentää androgeenireseptoriproteiinin ilmentymistä ja lisää apoptoosia (44). On myös ehdotettu, että retinohappo estää eturauhassyöpäsolujen proliferaatiota lisäämällä p27-ekspressiota sykliini-riippuvaisen kinaasi-5:n ylössäätelyn kautta (45). Vaikka tällaiset kokeet viittaavat antikarsinogeenisiin ominaisuuksiin, toiset viittaavat retinolin rooliin kasvaimen etenemisessä solujen lisääntyneen proliferaation ja dedifferentioitumisen kautta (46). Lisäksi tutkimuksessamme oletetaan, että seerumin retinoli edustaa kudoksen retinolipitoisuuksia; seerumin retinolin ja intraprostaattisen retinolin välisen korrelaation on kuitenkin osoitettu olevan alhainen ja käänteinen (44). On epäselvää, vaihteleeko verenkierron ja kudosten retinolipitoisuuksien välinen korrelaatio elinpaikoittain ja voisiko tämä osittain selittää maksasyöpien ja keuhkosyöpien kohdalla havaitut erilaiset assosiaatiot verrattuna eturauhassyöpään.

Tutkimuksemme vahvuuksiin kuuluvat kohortin suuri koko ja ilmaantuneiden syöpien määrä, tapausten väestöpohjainen toteaminen kansallisten rekistereiden avulla ja pitkä, yli kahden vuosikymmenen seuranta-aika. Tämä tutkimus on tietojemme mukaan laajin, jossa tutkitaan seerumin retinolin yhteyttä lukuisiin syöpäsairauksiin yhdessä analyysissä. Lisäksi analyysiä varten oli saatavilla tietoja monista mahdollisista sekoittavista tekijöistä ja vaikutuksen muokkaajista. Seerumin retinoli mitattiin kaikilta tutkimukseen osallistuneilta yhdessä erityisessä laboratoriossa Suomessa. Yksi tutkimuksemme rajoitus on se, että kaikki osallistujat olivat tupakoivia miehiä, joten tulokset eivät välttämättä ole yleistettävissä muihin väestöryhmiin, kuten tupakoimattomiin tai naisiin. Tupakoinnin voimakkuus tai kesto ei kuitenkaan merkittävästi muuttanut tai sekoittanut seerumin retinolin ja syövän välistä yhteyttä, joten tulokset saattavat olla sovellettavissa tupakoimattomiin.

Tuloksemme viittaavat siihen, että retinolin merkitys syöpäriskissä saattaa vaihdella elinpaikoittain: keuhko- ja maksasyöpien kohdalla havaittiin suotuisia assosiaatioita keuhko- ja maksasyöpien kanssa, eturauhassyöpien kohdalla haitallinen assosiaatio ja muiden syöpien kohdalla assosiaatio puuttui. Tulevat tutkimukset, joissa selvitetään retinoidien roolia syövässä eri paikoissa, olisivat hyödyllisiä taustalla olevien mekanismien ymmärtämisessä ja A-vitamiinin mahdollisen roolin selventämisessä syövän etiologiassa ja ennaltaehkäisyssä.

ESIMERKKEJÄ

Tekijäyhteydet: Epidemiologian laitos, Michiganin yliopiston kansanterveystieteen laitos, Ann Arbor, Michigan (Manila Hada, Alison M. Mondul); ja Metabolisen epidemiologian osasto, syöpäepidemiologian ja -genetiikan osasto, kansallinen syöpäinstituutti, kansalliset terveysinstituutit, Bethesda, Maryland (Manila Hada, Stephanie J. Weinstein, Demetrius Albanes).

ATBC-tutkimusta tukee Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services) intramuraalinen tutkimusohjelma.

Interintäristiriita: ei ilmoitettu.