SEROQUEL XR – Farmakologia kvetiapiinifumaraatti

Kliiniset tutkimukset

Lyhytaikaiset tutkimukset – Aikuiset

Lyhytaikaiset tutkimukset – Aikuiset

SEROQUEL XR:n teho skitsofrenian hoidossa osoitettiin 1 lyhytaikaisessa, 6 viikon kiinteäannoksisessa, lumekontrolloidussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui skitsofreniaa sairastavia sairaalahoitopotilaita ja avohoitopotilaita (n=573), jotka täyttivät skitsofrenian DSM-IV-kriteerit. SEROQUEL XR (kerran vuorokaudessa) annettiin 300 mg:n annoksena päivänä 1, ja annos nostettiin joko 400 mg:aan tai 600 mg:aan päivään 2 mennessä tai 800 mg:aan päivään 3 mennessä. Ensisijainen päätetapahtuma oli positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikon (PANSS) kokonaispistemäärän muutos lähtötilanteesta hoidon lopussa (päivä 42). SEROQUEL XR -annokset 400 mg, 600 mg ja 800 mg kerran vuorokaudessa olivat lumelääkettä parempia PANSS-kokonaispistemäärän suhteen päivänä 42 (tutkimus 1 taulukossa 26).

Lyhytaikaiset tutkimukset -Nuoret (13-17-vuotiaat)

SEROQUEL XR:n tehoa skitsofrenian hoidossa murrosikäisillä (13-17-vuotiaat) tuettiin kuuden viikon kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Potilaat, jotka täyttivät skitsofrenian DSM-IV-diagnoosikriteerit, satunnaistettiin yhteen kolmesta hoitoryhmästä: SEROQUEL 400 mg/vrk (n=73), SEROQUEL 800 mg/vrk (n=74) tai lumelääke (n=75). Tutkimuslääkitys aloitettiin annoksella 50 mg/vrk, ja päivänä 2 sitä nostettiin 100 mg:aan päivässä (jaettuna ja annettuna kaksi tai kolme kertaa päivässä). Tämän jälkeen annos titrattiin tavoiteannokseen 400 mg/vrk tai 800 mg/vrk käyttäen 100 mg/vrk:n lisäyksiä jaettuna ja annettuna kaksi tai kolme kertaa päivässä. Ensisijainen tehoa kuvaava muuttuja oli positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän kokonaisasteikon (PANSS) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta. SEROQUEL 400 mg/vrk ja 800 mg/vrk oli lumelääkettä parempi PANSS-kokonaispistemäärän pienentämisessä (tutkimus 2 taulukossa 26).

Ylläpitokokeet

Pitempiaikaisessa tutkimuksessa (tutkimus 3), kliinisesti vakaat aikuiset avohoitopotilaat (n=171), jotka täyttivät skitsofrenian DSM-IV-kriteerit ja joiden tila pysyi vakaana sen jälkeen, kun he olivat saaneet 16 viikkoa avointa hoitoa joustavilla SEROQUEL XR-annoksilla (400 mg/vrk-800 mg/vrk), satunnaistettiin lumelääkkeeseen tai jatkamaan nykyistä SEROQUEL XR-hoitoaan (400 mg/vrk-800 mg/vrk) mahdollisen relapsin havainnoimiseksi kaksoissokkoutetun jatkohoitovaiheen (ylläpitovaiheen) aikana. Vakautuminen avoimen vaiheen aikana määriteltiin siten, että he saivat vakaan SEROQUEL XR -annoksen ja että heidän CGI-S≤4- ja PANSS-pisteensä olivat ≤60 tämän avoimen vaiheen alusta loppuun (PANSS-kokonaispistemäärä ei noussut ≥10 pistettä). Relapsi kaksoissokkovaiheen aikana määriteltiin PANSS-kokonaispistemäärän ≥30 %:n nousuna tai CGI-Improvement-pistemäärän ≥6:n nousuna tai sairaalahoitona skitsofrenian pahenemisen vuoksi tai jonkin muun antipsykoottisen lääkityksen tarpeena. SEROQUEL XR:ää saaneilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevästi pidempi aika relapsiin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (kuvio 1).

Kuvio 1: Kaplan-Meier-käyrät skitsofrenian relapsiin kuluvasta ajasta (tutkimus 3)

PLA Lumelääke. QTP Kvetiapiini. XR Extended-release.

Huomautus: Tulokset ovat välianalyysistä.

Kaksisuuntainen mielialahäiriö I, maaniset tai sekamuotoiset jaksot

Aikuiset

SEROQUEL XR:n teho maanisten jaksojen akuuttihoidossa todettiin yhdessä 3 viikon tutkimuksessa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 1 taulukossa 27) potilailla, jotka täyttivät DSM-IV-kriteerit kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle I, johon liittyy maanisia tai sekamuotoisia jaksoja psykoottisten piirteiden kanssa tai ilman niitä (N=316). Potilaat olivat satunnaistettaessa sairaalahoidossa vähintään 4 päivää. SEROQUEL XR:lle satunnaistetut potilaat saivat 300 mg päivänä 1 ja 600 mg päivänä 2. Tämän jälkeen annosta voitiin säätää 400 mg:n ja 800 mg:n välillä päivässä.

Ensisijainen arviointiväline, jota käytettiin maniaoireiden arviointiin näissä tutkimuksissa, oli Young Mania Rating Scale (YMRS), 11-kohtainen kliinikon arvioima asteikko, jota perinteisesti käytetään maniaoireiden asteen arviointiin asteikolla 0:sta (ei maniapiirteitä) 60:een (maksimipisteet). SEROQUEL XR oli lumelääkettä parempi YMRS-kokonaispistemäärän vähentämisessä viikolla 3.

SEROQUELin teho akuuttien maanisten jaksojen hoidossa todettiin myös kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, jotka täyttivät DSM-IV-kriteerit kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä I, johon liittyy maanisia jaksoja. Näihin tutkimuksiin osallistui potilaita, joilla oli tai ei ollut psykoottisia piirteitä, ja niistä suljettiin pois potilaat, joilla oli nopeasyklisiä ja sekamuotoisia jaksoja. Näistä tutkimuksista kaksi oli monoterapiaa (12 viikkoa) ja yksi lisähoitoa (3 viikkoa) joko litiumin tai divalproexin kanssa. Keskeiset tulokset näissä tutkimuksissa olivat YMRS-pisteiden muutos lähtötilanteesta 3 ja 12 viikon kohdalla monoterapian osalta ja 3 viikon kohdalla liitännäishoidon osalta. Lisähoidolla tarkoitetaan SEROQUELin samanaikaista aloittamista tai myöhempää antamista litiumin tai divalproeksin kanssa.

Tutkimusten tulokset ovat seuraavat:

Monoterapia

Kahdessa 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (n=300, n=299), joissa SEROQUELia verrattiin lumelääkkeeseen, SEROQUEL oli lumelääkettä parempi YMRS-kokonaispistemäärän vähenemisessä viikoilla 3 ja 12. Näissä tutkimuksissa suurin osa SEROQUELia käyttäneistä potilaista annosteltiin välillä 400 mg/vrk ja 800 mg/vrk (tutkimukset 2 ja 3 taulukossa 27).

Lisähoito

3 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa 170 potilasta, joilla oli kaksisuuntainen mielialahäiriö (YMRS ≥20), satunnaistettiin saamaan SEROQUELia tai lumelääkettä litiumin tai divalproexin lisähoitona. Potilaat saattoivat saada tai eivät saaneet riittävää litium- tai divalproex-hoitojaksoa ennen satunnaistamista. SEROQUEL oli pelkkään litiumiin tai divalproekseen lisättynä lumelääkettä parempi YMRS-kokonaispistemäärän vähentämisessä. Suurin osa tässä tutkimuksessa SEROQUELia käyttäneistä potilaista annosteltiin välillä 400 mg/vrk ja 800 mg/vrk (tutkimus 4 taulukossa 27).

Lapset ja nuoret (10-17-vuotiaat)

SEROQUEL XR:n teho kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön I liittyvien maanisten jaksojen akuutissa hoidossa lapsilla ja nuorilla (10-17-vuotiaat) ekstrapoloitiin 3 viikkoa kestäneestä, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta, monikeskustutkimuksesta. Potilaat, jotka täyttivät DSM-IV:n diagnostiset kriteerit maaniselle jaksolle, satunnaistettiin yhteen kolmesta hoitoryhmästä: SEROQUEL 400 mg/vrk (n=95), SEROQUEL 600 mg/vrk (n=98) tai lumelääke (n=91). Tutkimuslääkitys aloitettiin annoksella 50 mg/vrk ja nostettiin toisena päivänä 100 mg:aan/vrk (jaetut annokset annettiin kaksi tai kolme kertaa päivässä). Tämän jälkeen annos titrattiin tavoiteannokseen 400 mg/vrk tai 600 mg/vrk käyttäen 100 mg/vrk:n lisäyksiä, jotka annettiin jaettuina annoksina kaksi tai kolme kertaa päivässä. Ensisijainen tehomuuttuja oli YMRS-kokonaispistemäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta. SEROQUEL 400 mg/vrk ja 600 mg/vrk olivat lumelääkettä parempia YMRS-kokonaispistemäärän pienentämisessä (tutkimus 5 taulukossa 27).

Kaksisuuntainen mielialahäiriö, depressiiviset jaksot

Aikuiset

SEROQUEL XR:n teho kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvien depressiivisten jaksojen akuuttihoidossa potilailla, jotka täyttivät kaksisuuntaisen mielialahäiriön DSM-IV-kriteerit, todettiin yhdessä 8 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (N=280 avohoitopotilasta). Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli kaksisuuntainen mielialahäiriö I ja II sekä potilaita, joilla oli ja joilla ei ollut nopeaa sykliä. SEROQUEL XR:ää satunnaistetuille potilaille annettiin 50 mg päivänä 1, 100 mg päivänä 2, 200 mg päivänä 3 ja 300 mg päivänä 4 ja sen jälkeen.

Masennusoireiden arvioinnissa käytettiin ensisijaisena arviointivälineenä Montgomery-Asbergin masennuksen arviointiasteikkoa (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS), 10-kohtaista kliinikon arvioimaa asteikkoa, jonka pistemäärät vaihtelivat 0:sta (ei masennusoireita) 60:een (maksimipisteet). Ensisijainen päätetapahtuma oli MADRS-pisteiden muutos lähtötilanteesta viikolla 8. SEROQUEL XR oli parempi kuin lumelääke MADRS-pisteiden vähenemisessä viikolla 8 (tutkimus 6 taulukossa 28).

SEROQUELin teho kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvien masennusjaksojen hoidossa todettiin kahdessa identtisessä 8 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (N=1045). Näihin tutkimuksiin osallistui potilaita, joilla oli joko kaksisuuntainen mielialahäiriö I tai II, ja potilaita, joilla oli tai ei ollut nopeaa sykliä. SEROQUELiin satunnaistetuille potilaille annettiin kiinteitä annoksia joko 300 mg tai 600 mg kerran vuorokaudessa.

Ensisijainen luokitusinstrumentti, jota käytettiin masennusoireiden arviointiin näissä tutkimuksissa, oli MADRS. Ensisijainen päätetapahtuma molemmissa tutkimuksissa oli MADRS-pistemäärän muutos lähtötilanteesta viikolla 8. Molemmissa tutkimuksissa SEROQUEL oli parempi kuin lumelääke MADRS-pisteiden vähenemisessä viikolla 8 (tutkimukset 7 ja 8 taulukossa 28). Näissä tutkimuksissa 600 mg:n annoksella ei havaittu lisähyötyä. 300 mg:n annosryhmässä havaittiin tilastollisesti merkitseviä parannuksia lumelääkkeeseen verrattuna yleisessä elämänlaadussa ja toimintakyvyn eri osa-alueisiin liittyvässä tyytyväisyydessä Q-LES-Q(SF)-mittarilla mitattuna.

Pidätyshoito litiumin tai divalproexin lisänä

SEROQUELin teho kaksisuuntaisen mielialahäiriön ylläpitohoidossa todettiin kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla (n=1326), jotka täyttivät kaksisuuntaisen mielialahäiriön DSM-IV-kriteerit (tutkimukset 9 ja 10). Tutkimuksiin osallistui potilaita, joiden viimeisin jakso oli maaninen, masentunut tai sekamuotoinen, psykoottisten piirteiden kanssa tai ilman. Avoimessa vaiheessa potilaiden oli satunnaistettavaksi saadakseen oltava vakaasti saaneet SEROQUELia ja litiumia tai divalproexia vähintään 12 viikon ajan. Keskimäärin potilaat pysyivät vakaina 15 viikkoa. Satunnaistamisvaiheessa potilaat jatkoivat hoitoa litiumilla tai divalproeksilla ja satunnaistettiin saamaan joko SEROQUELia (annosteltuna kahdesti päivässä yhteensä 400 mg/päivä tai 800 mg/päivä) tai lumelääkettä. Noin 50 % potilaista oli lopettanut hoidon SEROQUEL-ryhmässä 280. päivään mennessä ja 50 % lumelääkeryhmässä 117. päivään mennessä kaksoissokkohoidon. Ensisijainen päätetapahtuma näissä tutkimuksissa oli aika mielialatapahtuman (maaninen, sekamuotoinen tai masennusjakso) uusiutumiseen. Mielialatapahtumaksi määriteltiin lääkityksen aloittaminen tai sairaalahoito mielialakohtauksen vuoksi; YMRS-pistemäärä ≥20 tai MADRS-pistemäärä ≥20 kahdessa peräkkäisessä arvioinnissa; tai tutkimuksen keskeyttäminen mielialatapahtuman vuoksi.

Kummassakin tutkimuksessa SEROQUEL oli lumelääkettä parempi pidentämään aikaa minkä tahansa mielialatapahtuman uusiutumiseen (kuva 2 ja kuva 3). Hoitovaikutus oli olemassa sekä maanisten että masennusjaksojen uusiutumiseen kuluvan ajan pidentymisessä. SEROQUELin vaikutus ei riippunut mistään erityisestä alaryhmästä (annettu mielialan vakauttaja, sukupuoli, ikä, rotu, viimeisin kaksisuuntainen mielialahäiriöjakso tai nopea sykli).

Kuva 2: Kaplan-Meier-käyrät ajasta mielialatapahtuman uusiutumiseen (tutkimus 9)

Kuva 3: Kaplan-Meier-käyrät ajasta mielialatapahtuman uusiutumiseen (tutkimus 10)

paha masennushäiriö, masennuslääkkeiden liitännäishoito

SEROQUEL XR:n teho masennuslääkkeiden liitännäishoitona masennushäiriön hoidossa osoitettiin kahdessa 6 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa, kiinteäannoksisessa tutkimuksessa (n=936). SEROQUEL XR 150 mg/vrk tai 300 mg/vrk annettiin olemassa olevan masennuslääkehoidon lisähoitona potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet riittämättömän vasteen vähintään yhdelle masennuslääkkeelle. SEROQUEL XR annettiin 50 mg/vrk päivinä 1 ja 2, ja annos nostettiin 150 mg:aan/vrk päivänä 3 molemmissa annosryhmissä. Päivänä 5 annos nostettiin 300 mg:aan/vrk 300 mg/vrk:n kiinteän annoksen ryhmässä. Riittämätön vaste määriteltiin siten, että masennusoireet jatkuivat nykyisen jakson aikana huolimatta siitä, että masennuslääkettä käytettiin 6 viikon ajan vähintään merkityn minimivaikutusannoksen suuruisella annoksella. Keskimääräinen HAM-D-kokonaispistemäärä aloitusvaiheessa oli 24, ja 17 % potilaista sai vähintään 28 pistettä. Potilaat käyttivät ennen tutkimukseen tuloa erilaisia masennuslääkkeitä, kuten SSRI-lääkkeitä (paroksetiini, fluoksetiini, sertraliini, esitalopraami tai sitalopraami), SNRI-lääkkeitä (duloksetiini ja venlafaksiini), TCA-lääkkeitä (amitriptyliini) ja muita (bupropioni).

Ensisijainen päätetapahtuma näissä tutkimuksissa oli Montgomery-Asbergin masennusasteikon (MADRS.) muutos lähtötilanteesta viikkoon 6. SEROQUEL XR 300 mg kerran vuorokaudessa liitännäishoitona muuhun masennuslääkehoitoon oli parempi kuin pelkkä masennuslääke MADRS-kokonaispistemäärän vähenemisessä molemmissa tutkimuksissa. SEROQUEL XR 150 mg kerran vuorokaudessa lisähoitona oli parempi kuin pelkkä masennuslääkehoito MADRS-kokonaispistemäärän vähentämisessä yhdessä tutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2 taulukossa 29).

Taulukko 29. Tutkimusten tulokset: Masennushäiriö, masennuslääkkeiden lisähoito

Tutkimusnumero	Hoitoryhmä	Ensisijainen tehokkuusmittari: MADRS Total
		Keskimääräinen lähtötason pistemäärä (SD)	LS Keskimääräinen muutos lähtötasosta (SE)	Lumelääkkeellä vähennetty ero Vähimmän neliöiden keskim. muutos lähtötasosta Ero (lääkeaine miinus lumelääke). (95 % CI)
Tutkimus 1	SEROQUEL XR (150 mg/vrk) + AD	27,2 (5,2)	-13,6 (0.8)	-1,9 (-3,9, 0,1)
	SEROQUEL XR (300 mg/vrk) Annokset, jotka ovat tilastollisesti merkitsevästi lumelääkettä parempia. + AD	27,6 (5,0)	-14,7 (0,8)	-3,0 (-5,0, -1.0)
	Placebo + AD	27.6 (5.5)	-11.7 (0.8)
Tutkimus 2	SEROQUEL XR (150 mg/vrk) + AD	28.6 (5.4)	-15.3 (0.7)	-3.1 (-4.9, -1.2)
	SEROQUEL XR (300 mg/vrk) + AD	28.4 (5.5)	-14.9 (0.7)	-2.7 (-4.6, -0.8)
	Placebo	28.2 (5.6)	-12.2 (0.7)
AD: masennuslääke; SD: keskihajonta; SE: keskivirhe; LS Mean: pienimmän neliösumman keskiarvo; CI: korjaamaton luottamusväli.