Septinen sokki, jonka on aiheuttanut Klebsiella pneumoniae-karbapenemaasi-Producing Enterobacter gergoviae in a Neutropenic Patient with Leukemia

CASE REPORT

70-vuotias mies, jolla oli refraktorinen akuutti myelooinen leukemia, oli sairaalahoidossa tutkittavan solunsalpaajalääkkeen kokeilua varten, elasytarabiinia. Yhdeksän päivää hoidon aloittamisen jälkeen hänelle kehittyi neutropenian yhteydessä kuumetta, vatsakipua ja hypotensiota, jotka edellyttivät teho-osastolle ottamista. Vatsan tietokonetomografiassa todettiin typhliitin kaltaisia löydöksiä, ja veriviljelyssä kasvoi Enterobacter cloacae -bakteeria, joka oli herkkä kaikille testatuille aineille, metisilliinille herkkä Staphylococcus aureus -bakteeri ja Clostridium septicum. Häntä hoidettiin laskimonsisäisellä vankomysiinillä ja piperasilliinitatsobaktaamilla, ja kliininen tila parani ja bakteerikanta poistui.

Kymmenen päivää alkuperäisen bakteerikantauksen jälkeen hänelle kehittyi toinen kuume- ja vatsakipukohtaus jatkuvan neutropenian yhteydessä, ja hänellä todettiin osittainen ohutsuolen tukos. Hän sai 3 päivää empiiristä meropeneemihoitoa, mutta se vaihdettiin trimetopriimi-sulfametoksatsoliin (TMP-SMX) sen jälkeen, kun veriviljelyssä todettiin Stenotrophomonas maltophilia. Kuume ja bakteremia hävisivät, mutta luuydinbiopsiassa todettiin refraktorinen leukemia. Meropeneemi aloitettiin uudelleen 1 viikkoa myöhemmin uuden kuumeen vuoksi, mutta kyseisen päivän viljelmät olivat negatiivisia.

Sairaalapäivänä 30, 2 päivää meropeneemin uudelleen aloittamisen jälkeen, hänelle kehittyi akuutti hengenahdistus ja vatsakipu ilman kuumetta. Tutkimuksessa hänellä oli hengitysvaikeuksia ja hän oli veltto, takykardinen, hypotensiivinen ja hypoksinen. Hengitysäänet olivat heikentyneet oikean keuhkojen alaosassa, ja vatsa oli laajentunut ja arka. Laboratoriokokeiden mukaan valkosolujen määrä oli 100 solua/μl, verihiutaleiden määrä 8 000 solua/μl ja kokonaisbilirubiini 4,4 mg/dl. Rintakehän ja vatsan röntgenkuvissa todettiin oikeanpuoleinen keuhkopussineste ja suolikaasun vähäisyys.

Hän sai nopeasti hengitysvajauksen ja tarvitsi endotrakeaalisen intubaation ja mekaanisen ventilaation. Verenpainelääkitys aloitettiin jatkuvan hypotension vuoksi nesteenpuhdistuksesta huolimatta. Hänen keskuslaskimokatetrinsa (CVC) poistettiin ja uusi CVC asetettiin. Otettiin kolme veriviljelysarjaa, ja meropeneemin ja TMP-SMX:n rinnalle lisättiin empiirisesti linezolidia, amikasiinia ja mikafungiinia. Kaikki kolme veriviljelysarjaa olivat 16 tunnin kuluessa positiivisia gramnegatiivisten sauvojen suhteen. Hän jatkoi meropeneemin, amikasiinin ja TMP-SMX:n käyttöä, mutta hänelle kehittyi akuutti munuaisten vajaatoiminta ja paheneva maksavaurio, ja hän jäi hengityskonehoitoon. Koska hänen ennusteensa oli huono refraktorisen leukemian ja monielinjärjestelmän vajaatoiminnan vuoksi, tukitoimenpiteet lopetettiin. Hän kuoli 4 päivää akuutin dekompensaation jälkeen, sairaalapäivänä 34.

Gramnegatiiviset sauvat tunnistettiin meropeneemille resistentiksi Enterobacter gergoviaeksi. Isolaatti oli limakalvomainen laktoosikäyttäjä, joka oli oksidaasi- ja indoli-negatiivinen. Enterobacter gergoviae tunnistettiin Vitek2 GN -kortilla (tuotenro 21341; bioMérieux, Durham, NC) 100-prosenttisesti ja API-20E (bioMérieux) 99,9-prosenttisesti. Isolaatin identiteetti vahvistettiin kahtena kappaleena matriisiavusteisella laserdesorptio-ionisaatio-lentoaikamassaspektrometrialla (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc., Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA), jonka korkea log-pistemäärä oli 2,315 suorassa preparaatissa ja täyspitkän 16S-ribosomaalisen DNA:n sekvensoinnilla (1).

Meropeneemiresistenssin lisäksi E. gergoviae -verenkierron isolaatti oli resistentti myös piperasilliini-tazobaktaamille, atsreonaamille, kefepiimille ja trimetopriimi-sulfametoksatsolille. Se oli herkkä levofloksasiinille, gentamisiinille, amikasiinille ja tigesykliinille. Vaikka Polymyxin B:lle ja Enterobacteriaceae-heimolle ei ole olemassa Clinical and Laboratory Standards Institute -instituutin taitekohtia, sovellettiin Pseudomonas aeruginosa- ja Acinetobacter spp. -lajeille hyväksyttyä herkkyyden taitekohtaa <2 μg/ml, ja isolaatin ilmoitettiin olevan herkkä polymyxin B:lle. Täydelliset mikrobilääkeaineherkkyystestien täydelliset testitulokset on esitetty taulukossa 1. Alkuperäinen NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae -karbapenemaasin (KPC) reaaliaikainen nukleiinihapposekvenssiin perustuva monistusmääritys (NASBA) osoitti, että tämä kanta oli positiivinen KPC-geenin suhteen (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). PCR ja sekvensointi osoittivat, että isolaatilla oli KPC-3:aa ja TEM-1:tä koodaavia geenejä, mutta se oli negatiivinen muita β-laktamaaseja, kuten NDM:ää, VIM:ää, IMP:tä, OXA-48:aa, CTX-M:ää, SHV:tä ja AmpC:tä koodaavien geenien suhteen (2-4).

KPC on plasmidivälitteinen Ambler A-luokan karbapenemaasi, joka hydrolysoi karbapeneemejä ja kaikkia muita β-laktaamiantibakteereja. KPC:tä tuottavilla enterobakteereilla (KPC-E) on tyypillisesti myös geenejä, jotka antavat resistenssin muille gramnegatiivisissa infektioissa käytettäville mikrobilääkeryhmille. Niinpä monet KPC-E-isolaatit ovat herkkiä ainoastaan polymysiinille ja tigesykliinille (5). KPC:stä ilmoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 2001 Pohjois-Carolinasta peräisin olevasta isolaatista (6). Viime vuosikymmenen aikana KPC-tuottajat ovat levinneet kaikkialle Yhdysvaltoihin ja maailmanlaajuisesti, ja niistä on tullut Enterobacteriaceae-heimon karbapeneemiresistenssin hallitseva mekanismi (7). Vaikka KPC:tä on tavallisimmin tunnistettu K. pneumoniae -isolaateista, niitä on raportoitu myös muista Enterobacteriaceae-heimoista, kuten Escherichia colista (8), Klebsiella oxytocasta (9), Serratia marcescensista (10), Proteus mirabiliksesta (11), Citrobacter freundii:stä (10) ja Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubanasta (12). KPC:t ovat myös yleistyneet Enterobacter cloacae- ja Enterobacter aerogenes -isolaateissa (13). Raportteja KPC:stä muissa Enterobacter-lajeissa on kuitenkin niukasti.

Vaikka Enterobacter-lajit ovat yleisimpiä gramnegatiivisten terveydenhuoltoon liittyvien infektioiden aiheuttajia (14), E. gergoviae on harvinainen ihmisen patogeeni. E. gergoviae kuvattiin alun perin vuonna 1976, ja sitä esiintyy eri ympäristöissä, kuten jätevesissä, maaperässä ja elintarvikkeissa (15). Sitä on löydetty myös pilaantuneista kosmetiikkatuotteista (16). Tutkimuksessa, jossa tutkittiin 399 Enterobacter-isolaattia, jotka aiheuttivat bakteremiaa 48 lääketieteellisessä keskuksessa Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Latinalaisessa Amerikassa, vain kaksi (0,5 %) oli E. gergoviae (17). Julkaistuihin raportteihin E. gergoviae -bakteerin aiheuttamista infektioista kuuluvat vastasyntyneiden ja HIV-tartunnan saaneen suonensisäisten huumeiden käyttäjän bakteeriemiat (18, 19), alempien hengitysteiden infektiot imeväisikäisellä ja potilaalla, jolla oli metastasoitunut keuhkosyöpä (20, 21), nosokomiaaliset virtsatietulehdukset (15), osteomyeliitti (22) ja traumaperäinen endoftalmitiitti (23). Suurimmalla osalla näissä raporteissa esiintyneistä infektoituneista potilaista oli heikentynyt immuunijärjestelmä, joka johtui äärimmäisestä iästä, HIV-infektiosta tai pahanlaatuisesta sairaudesta.

Enterobacter gergoviae -isolaatit ovat tyypillisesti resistenttejä penisilliinille ja oksasilliinille ja ovat usein resistenttejä kefoksitiinille. Ne tuottavat kuitenkin vähemmän β-laktamaasia kuin monet muut Enterobacter-lajit ja ovat usein herkkiä ampisilliinille ja ensimmäisen sukupolven kefalosporiineille (24, 25). Tämä raportti on ensimmäinen, jossa kuvataan KPC:tä tuottavan E. gergoviae -bakteerin aiheuttama kliinisesti merkittävä infektio. Tietojemme mukaan vain yhdestä KPC:tä tuottavasta E. gergoviae -isolaatista on raportoitu, ja se oli osa valvontaohjelmaa, johon ei sisältynyt kliinisiä tietoja (10). BlaKPC:n jatkuva siirtyminen bakteerisukujen ja -lajien välillä on vakava haaste lääkäreille ja infektioiden ehkäisyyn osallistuvalle henkilöstölle.

Tässä raportissa esiintyneellä potilaalla oli useita tekijöitä, jotka liittyvät suurentuneeseen riskiin saada infektio KPC:tä tuottavasta organismista, mukaan lukien hiljattainen oleskelu teho-osastolla, hiljattainen karbapeneemien käyttö ja pitkittynyt sairaalahoito (26, 27). KPC:tä tuottavat organismit ovat endeemisiä New Yorkin sairaaloissa (28), ja ne ovat erityisen yleisiä sairaalamme teho-osastoilla, joilla 18 prosenttia K. pneumoniae- ja 16 prosenttia Enterobacter cloacae -isolaateista on meropeneemiresistenttejä. Näin ollen tämä potilas sai todennäköisesti KPC:tä tuottavan E. gergoviae -infektionsa teho-osastolla ollessaan.

Hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavat neutropeniapotilaat ovat syvästi heikentyneen immunologisen toimintakyvyn omaavia, ja näin ollen he ovat vaarassa sairastua invasiivisiin infektioihin, jotka johtuvat harvinaisista patogeeneistä, joilla on rajallinen virulenssi, kuten E. gergoviae. KPC:n ilmaantuminen näihin opportunistisiin patogeeneihin on lisäuhka näille immuunipuutteisille isännille. Jos tartuttavaa isolaattia vastaan tehoavaa välitöntä hoitoa ei anneta, gramnegatiivista bakteremiaa sairastavien neutropeenisten potilaiden kuolleisuus on korkea (29). Neutropeenisten potilaiden kuumeen empiiriseen hoitoon suositellaan laajakirjoisia β-laktameja, jotka KPC inaktivoi (30). Niinpä neutropeenisilla potilailla, joilla on KPC:tä tuottavien organismien aiheuttama bakteremia, aktiivisen hoidon aloittaminen viivästyy tyypillisesti pitkään ja kuolleisuus on lähes 70 prosenttia (31). Tämän raportin potilas sai empiiristä amikasiinia, jolla oli in vitro -tehoa infektoivaa isolaattia vastaan. Hän kuitenkin kuoli septiseen sokkiin neljän päivän kuluessa bakteremian puhkeamisesta. Aminoglykosidien teho monoterapiana neutropeenisilla potilailla, joilla on gramnegatiivinen bakteremia, on heikko, eivätkä ne ole johdonmukaisesti aktiivisia KPC-E:tä vastaan (5, 32).

Uusia strategioita tarvitaan torjumaan KPC-E:n neutropeenisille potilaille aiheuttamaa uutta uhkaa. Eräs strategia, jota tulisi harkita laitoksissa, joissa KPC-E:tä esiintyy endeemisesti, on tunnistaa neutropeeniset potilaat, joilla on suuri riski saada KPC-E-infektio, kuten tämän raportin potilas, ja lisätä polymysiini heidän empiiriseen mikrobilääkehoitoonsa odottaessaan veriviljelytuloksia, kun heillä on sepsis. Tarvitaan kuitenkin lisää tietoa KPC-E-infektion riskitekijöistä tässä väestössä, ennen kuin tätä strategiaa voidaan soveltaa menestyksekkäästi. KPC-E:n esiintyminen neutropeenisilla potilailla korostaa myös tarvetta parantaa molekyylidiagnostiikkaa, jotta nämä ja muut moniresistentit patogeenit voitaisiin tunnistaa nopeasti, sekä uusia mikrobilääkkeitä, jotka vaikuttavat KPC-E:tä vastaan.