Sisätautien erikoislääkärinä ja keuhko-/kriittisen hoidon apulaisena rakastin fluorokinoloneita. Ne olivat tehokkaita, niitä oli helppo määrätä, ja niiden biologinen hyötyosuus suun kautta oli 100 % (paljastus: sain tuona aikana lahjaksi Avelox-traumasakset)(1). Täysipäiväinen työskentely teho-osastolla on kuitenkin pakottanut minut ymmärtämään, että nämä lääkkeet eivät olekaan niin ihania kriittisesti sairaille.

Syy #1: Lisääntyvä resistenssi rajoittaa fluorokinolonien käyttöä monoterapiana sepsiksen hoidossa

Ironisesti ajateltuna fluorokinolonien hyvät puolet ovat olleet myös niiden akilleen kantapää (ei sanaleikkiä tarkoitettu). Fluorokinolonit ovat avohoitolääkkeiden määrääjien keskuudessa yleisimmin käytetyistä antibiooteista sijalla 1, ja niitä annetaan laajasti kaikkeen divertikuliitista flunssaan (Douros 2015). Tämä menestys on ruokkinut antibioottiresistenssin nopeaa kehittymistä (Asenio 2011):

Aikanaan fluorokinoloneja voitiin käyttää monoterapiana urosepsikseen. Siprofloksasiinia plus metronidatsolia (”Cipro-Flagyl”) käytettiin vatsan sepsikseen. Useimmat antibioottikartoitukset osoittavat kuitenkin nykyään, että fluorokinolonit kattavat vain ~75 prosenttia E. coli -bakteereista (yleisin gramnegatiivinen patogeeni; Rotschafer 2011). Näin ollen fluorokinoloneihin ei voida enää luottaa gramnegatiivisten tautien peittämisessä.

Empiirisen hoidon, jossa fluorokinolonit ovat ensisijaisena tai ainoana aineena, tulisi olla erittäin rajoitettua -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Syy nro 2: Fluorokinolonit tuovat vain vähän lisäarvoa beetalaktaamiantibiooteille, kun niitä käytetään kaksoiskattavuuteen pseudomonas-taudinaiheuttajien suhteen

Valvominen, ehkäpä fluorokinoloneja ei voi käyttää monoterapiana. Mutta voimmehan silti yhdistää ne beetalaktaamin kanssa pseudomonasin kaksinkertaiseen peittämiseen? Oletetaan esimerkiksi, että piperasilliinitatsobaktaami kattaa 90 % pseudomonasista ja siprofloksasiini kattaa 70 % pseudomonasista. Tällöin siprofloksasiinin ja piperasilliinitatsobaktaamin yhdistelmän pitäisi kattaa 97 %!

Väärin. Valitettavasti piperasilliinitatsobaktaamille resistentit bakteerit eivät 70 %:sti todennäköisesti reagoi siprofloksasiinille. Nämä ovat usein monilääkeresistenttejä organismeja, joten niiden herkkyys siprofloksasiinille on paljon pienempi, ehkä ~20%. Näin ollen siprofloksasiinin lisääminen piperasilliinitatsobaktaamiin ei nosta kattavuusastetta 90 %:sta 97 %:iin, vaan ainoastaan marginaalisesti (esim. 90 %:sta 92 %:iin).

Kirjoitus, jossa keskustellaan tarkemmin fluorokinolonien kanssa tapahtuvan kaksoiskattavuuden virheellisyydestä, on täällä. Ajan mittaan, kun fluorokinoloniresistenssi lisääntyy, kaksinkertaisesta kattavuudesta saatava marginaalinen hyöty vähenee.

Syy nro 3: Fluorokinolonit aiheuttavat moniresistenttien bakteerien syntymistä

Useimmat antibiootit valikoituvat vastustuskykyisiksi itseään vastaan (esim. vankomysiini valikoituu vankomysiinille vastustuskykyisiksi enterokokkeiksi). Ei mikään yllätys. Fluorokinoloneilla on kuitenkin myös erityinen taipumus tuottaa bakteereja, jotka ovat resistenttejä muille antibiooteille. Esimerkiksi fluorokinolonit valikoivat MRSA:ta, laajennetun spektrin beetalaktamaaseja tuottavia gramnegatiivisia bakteereita ja karbapeneemiresistenttejä enterobakteereita (CRE, laajalti pelätty ”superbakteeri”) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Olen nähnyt tämän tapahtuvan: yhteisöstä tulleelle potilaalle kehittyi CRE laajamittaisen antibioottihoidon, mukaan lukien fluorokinolonit, jälkeen sairaalassa, jossa ei aiemmin esiintynyt CRE:tä.

Fluorokinolonien tiedetään hyvin aiheuttavan clostridium difficile -infektioita, ja joidenkin epidemioiden on katsottu johtuvan niistä (Pepin 2005). Erittäin virulentti Clostridium difficile -bakteerin NAP-1-kanta on yhdistetty erityisesti fluorokinolonien käyttöön (Vardakas 2012). Fluorokinolonien aiheuttama clostridium difficilen riski saattaa kuitenkin olla pienempi kuin klindamysiinin tai kefalosporiinien aiheuttama riski (Slimings 2014).

Haittavaikutusten, mikrobilääkeresistenssin kehittymisen ja mahdollisten patogeenien valikoitumisen vuoksi kinolonit eivät näytä soveltuvan pitkäaikaiseen käyttöön sairaaloissa ”työhevosen” antibioottihoidoksi -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Syy #4: Usein on olemassa parempia lähestymistapoja ”penisilliiniallergiaan”

Traditionaalisesti fluorokinonien käytön merkittävä ajuri oli ”penisilliiniallergia”.” Esimerkiksi potilasta, joka otettiin hoitoon keuhkokuumeen vuoksi ja jolla oli penisilliiniallergia, hoidettiin automaattisesti levofloksasiinilla. Viime vuosina on yhä enemmän tunnustettu, että penisilliinin ja kolmannen tai neljännen sukupolven kefalosporiinien välillä on vain vähän ristireaktioita (Campagna 2012). Tämä poistaa usein perusteet fluorokinolonien käytölle.

Syy #5: Delirium

Fluorokinolonien on jo pitkään todettu aiheuttavan deliriumia. Ne antagonisoivat suoraan inhiboivia GABA-reseptoreita ja stimuloivat eksitatorisia NMDA-reseptoreita aktivoiden aivoja. Tämä voi aiheuttaa unettomuutta, levotonta deliriumia ja kouristuksia (Chowdhry 2015). Vaikka tätä on raportoitu vain ~1 %:lla potilaista, tämä voi olla ongelmallisempaa kriittisesti sairailla potilailla, joilla deliriumin riski on suuri (Douros 2015).

Syy #6: Uusi musta laatikko -varoitus pysyvistä neurologisista poikkeavuuksista

Fluorokinolonit voivat harvoin aiheuttaa oireyhtymän, johon liittyy pysyvää perifeeristä neuropatiaa, johon joskus liittyy heikkoutta ja deliriumia (Cohen 2001). Tämä voi aiheuttaa kuukausista vuosiin kestävää heikkoutta. FDA antoi hiljattain mustan laatikon varoituksen tästä komplikaatiosta, jossa todetaan:

FDA on todennut, että fluorokinolonit tulisi varata käytettäväksi potilaille, joilla ei ole muita hoitovaihtoehtoja akuuttiin bakteeriperäiseen poskiontelotulehdukseen (sinuiitti), kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuuttiin pahenemisvaiheeseen ja komplisoitumattomiin virtsatietulehduksiin, koska näiden vakavien haittavaikutusten vaara on näillä potilailla yleensä suurempi kuin hyödyt. Joissakin vakavissa bakteeri-infektioissa fluorokinolonien hyödyt ovat suuremmat kuin riskit, ja on asianmukaista, että ne ovat edelleen käytettävissä hoitovaihtoehtona.

Tämä voi olla erityisen ongelmallista teho-osastolla kahdesta syystä:

  1. Intuboidun ja sedatoidun potilaan kohdalla fluorokinolonimyrkytystä sairastavaa potilasta olisi mahdoton diagnosoida nopeasti. Tämä estäisi nopean lopettamisen, jos toksisuutta ilmenee.
  2. Kriittisesti sairailla potilailla on suurentunut riski sairastua kriittisen sairauden aiheuttamaan neuropatiaan, joka on monitekijäinen prosessi ja joka voi olla vakava. On mahdollista, että fluorokinolonien aiheuttama neurotoksisuus voisi olla tässä yhteydessä ongelmallisempaa.

Lääketieteellisten väärinkäytösten lakimiehiltä tämä ei ole jäänyt huomaamatta:

Fluorokinolonit eivät kuitenkaan ole niin pahoja

Oikein sanottuna fluorokinolonit ovat yleisesti ottaen hyvin tehokkaita, ja toksisuus on harvinaista. Tilanteissa, joissa fluorokinolonit ovat paras antibioottivalinta, niitä tulisi ehdottomasti käyttää. Vastalauseeni fluorokinoloneja vastaan ei ole se, että ne olisivat pahoja, vaan se, että teho-osastolla on yleensä olemassa parempia vaihtoehtoja. Fluorokinolonien hyöty on luultavasti suurempi avohoitopotilailla, joiden kohdalla monet edellä mainituista näkökohdista ovat vähemmän merkityksellisiä.

Fluorokinolonit eivät yleensä ole kovin hyödyllisiä kriittisesti sairailla potilailla useista syistä:

  1. Resistenssi heikentää fluorokinolonien käyttöä monoterapiana sepsiksen hoitoon.
  2. Fluorokinolonit lisäävät hyvin vähän beetalaktaameja, jolloin ”kaksoiskattavuus” fluorokinolonilla ei ole tehokasta.
  3. Fluorokinolonit ovat tunnettuja kyvystään synnyttää monilääkeresistenttejä organismeja ja Clostridium difficileä.
  4. Suurinta osaa potilaista, joilla on ”penisilliiniallergia”, voidaan turvallisesti hoitaa kolmannen tai neljännen polven kefalosporiinilla eikä fluorokinolonilla.
  5. Fluorokinolonit estävät GABA-reseptoreita ja stimuloivat NMDA-reseptoreita, mikä voi aiheuttaa deliriumia ja kouristuksia.
  6. FDA julkaisi hiljattain laatikkovaroituksen, jonka mukaan fluorokinolonit voivat aiheuttaa pysyvää, invalidisoivaa perifeeristä neuropatiaa.
Lisätietoa:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Gram-negatiivisten kaksinkertainen peittäminen fluorokinolonilla? (PulmCrit)
Huomautuksia
  1. Tämä tapahtui yli viisi vuotta sitten. Tällä hetkellä minulla ei ole eturistiriitoja, enkä ole hyväksynyt mitään lääketehtaalta vuosiin.

Kuvakrediitit: Hyönteiskuva Wikipediasta täältä, dinosauruskuva täältä.

  • Tekijä
  • Viimeiset viestit
Sosiaalinen minä

Josh on PulmCrit.org-sivuston tekijä. Hän on keuhko- ja tehohoitolääketieteen apulaisprofessori Vermontin yliopistossa.

Social Me

Latest posts by Josh Farkas (see all)
  • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyyli vai fentanyyli sedaatioon mekaanisesti ventiloitavilla aikuisilla, joilla on sepsis – 2. helmikuuta 2021
  • PulmCrit Wee – Bamlanivimabin seurantatutkimus paljastaa tilastollisen kikkailun – 26. tammikuuta 2021
  • IBCC – Uudistettu COVID-luku, jossa keskitytään teho-osastolle & asteittaiseen hoitoon – 25. tammikuuta 2021