Tuloksemme osoittavat kvantitatiivisesti, että PSE-valmiste aiheuttaa pienen nousun sydämen sykkeessä harjoituksen aikana. Muiden tutkittujen parametrien osalta aikasuoritus parani triviaalisti, RPE aleni triviaalisti ja GLU- ja LAC-tasot laskivat triviaalisti harjoituksen aikana. Voidaan väittää, että nämä epäselvät tulokset viittaavat siihen, että meta-analyysin tekemisessä olisi parempi odottaa, kunnes suurempi määrä tutkimuksia on tehty, mikä johtaisi vankempiin johtopäätöksiin. Mielenkiintoiset alaryhmäanalyysit puhuvat kuitenkin tätä vastaan. Vaikutusten koot olivat yleensä suurempia juuri niillä urheilijoilla, jotka aiheuttavat eniten huolta antidopingtoimistoille (nuoremmat ja hyvin harjoittelevat urheilijat). Ne viittaavat myös optimaaliseen ajankohtaan ja aktiivisuuteen lääkkeen ottamiseksi, mikä osoittaa, että PSE on tehokkainta antaa alle 90 minuuttia ennen lyhyttä, alle 25 minuuttia kestävää liikuntasuoritusta. Erityisen huolestuttavaa on, että alaryhmäanalyysimme vahvistaa laadullisen katsauksen, jonka mukaan suuremmat annokset (> 170 mg) ovat todennäköisesti tehokkaimpia suorituskyvyn parantamisessa. Tähän liittyi kuitenkin suurempi vaikutus sydämen sykkeen nousuun. Tuoreessa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin neuromuskulaarisen suorituskyvyn vaikutuksia käyttämällä näitä tehokkaampia suurempia PSE-annoksia (180 mg), todettiin haittavaikutuksia, kuten takykardiaa ja sydämentykytystä 24 tuntia harjoituksen jälkeen. Tämä viittaa siihen, että on yhä vaikeampaa saada eettistä hyväksyntää PSE:n tehokkaimpien annosten testaamiselle, minkä vuoksi on tärkeää tehdä mahdollisimman kattava analyysi jo tehdyistä tutkimuksista.

Vertailu aiempiin systemaattisiin katsauksiin

Systemaattisen katsauksemme alustava haku tehtiin suunnilleen samaan aikaan kuin Trinhin ym. äskettäisen systemaattisen katsauksen haku, ja myöhemmät haun jälkeen tehdyt haun yhteydessä ei löytynyt muita kiinnostavia tutkimuksia. Yksityiskohtaiseen analyysiin soveltuviksi katsotut tutkimukset olivat kuitenkin erilaisia. Vaikka hakumme vahvisti monet Trinh ym. valitsemista tutkimuksista ja oli samaa mieltä niiden kanssa, otimme mukaan joitakin lisäjulkaisuja. Koska laajennettu otoksemme mahdollisti meta-analyysin, jota Trinh et al. eivät pitäneet perusteltuna, mielestämme on tärkeää perustella valittujen lisäjulkaisujen perustelut.

Kummassakin katsauksessa keskityttiin PSE:n suorituskykyyn kohdistuviin vaikutuksiin satunnaistetun kontrolloidun kokeen lähestymistapaa käyttäen. Koska tutkimuksemme suunniteltiin mahdollistamaan meta-analyysi, se rajattiin urheilusuorituksiin, joihin sisältyi aikakokeen komponentti ja/tai jotka sisälsivät kvantitatiivisia mittauksia, jotka voisivat antaa tietoa mahdollisista taustalla olevista mekanismeista (kuten LAC, GLU, HR ja RPE). Tämä harhautti hakuamme sisällyttämään vain ne tutkimukset, joissa keskityttiin urheilutapahtumiin, joissa oli aerobinen komponentti. Tämä lähestymistapa sulki pois yhden Trinhin ym. artikkelin, Chun ym. tutkimuksen, joka osoitti, että kohtalainen annos (120 mg) PSE:tä ei muuttanut lihasten toimintavoimaa tai anaerobista tehoa. Se sulki pois myös tuoreen tutkimuksen, joka julkaistiin molempien järjestelmällisten hakujen jälkeen. Vuonna 2015 Pallarés et al. mittasivat penkkipunnerruksen ja täyden kyykyn harjoitussuorituskykyä neljällä inkrementaalisella kuormituksella (25 %, 50 %, 75 % ja 90 % yhden toiston maksimista). Vaikutuksia ei havaittu lukuun ottamatta suurinta tutkittua annosta (180 mg), jossa PSE näennäisesti lisäsi alavartalon lihasten supistumisnopeutta.

Trinh ym. tekivät analyysinsä vain 10 tutkimuksesta ja päättelivät, että tiedot olivat riittämättömiä ja liian vaihtelevia meta-analyysin mahdollistamiseksi. Mielestämme tämä johtopäätös perustuu ainakin osittain virheellisen hakustrategian ja liian rajoittavan näkemyksen yhdistelmään siitä, mitkä artikkelit tuosta hausta valitaan. Löysimme seitsemän muuta Trinh ym. artikkelia, jotka Trinh ym. jättivät tutkimuksesta pois ja joissa kaikissa käytettiin satunnaistettua lumelääkettä PSE:n vaikutuksen arvioimiseksi suorituskyvyn osa-alueisiin. Tämän perusteella nämä tutkimukset voisivat periaatteessa täyttää Trinh ym. käyttämät kriteerit. Nämä artikkelit on korostettu taulukossa 1, ja koska ne ovat tärkeitä lopullisen meta-analyysimme kannalta, on ratkaisevan tärkeää, että perustelemme niiden mukaan ottamisen erikseen (ks. keskustelu taulukossa 4).

Taulukko 4 Tässä meta-analyysissä mukana olleiden tutkimusten ominaispiirteet, jotka eivät olleet mukana Trinh ym. systemaattiseen katsaukseen

Kun otetaan huomioon, että Trinh ym. sisällyttivät lopulliseen laadulliseen synteesiinsä vain 10 artikkelia, seitsemän merkityksellisen tutkimuksen poisjättäminen edustaa merkittävää osaa saatavilla olevasta kirjallisuudesta. Ratkaisevaa on, että kaikki seitsemän poissuljettua tutkimusta eivät osoittaneet PSE:n vaikutusta suorituskykyyn. Tämä ei välttämättä liity annosvaikutukseen, sillä kolmessa tutkimuksessa käytettiin pieniä (kliinisesti hyväksyttyjä) annoksia ja neljässä supraterapeuttisia annoksia. On mahdollista, että näin suuren osan tietojen poissulkeminen vaikutti vääristävästi kyseisen katsauksen lopulliseen päätelmään, erityisesti kommenttiin, jonka mukaan ”laadullinen analyysi osoitti, että PSE:n annokset ≥180 mg tai 2,5 mg/kg antoivat kaiken kaikkiaan myönteisempiä tuloksia PSE:n käytöstä kuin lumelääkkeen käytöstä”. Trinhin ym. mukaan ottamista 10 tutkimuksesta kaikki kolme suurilla annoksilla tehtyä tutkimusta osoittivat ergogeenisen vaikutuksen ja kaikki seitsemän pienemmillä annoksilla tehtyä tutkimusta osoittivat PSE:n tehottomaksi, joten heidän johtopäätöksensä ovat perusteltuja. Seitsemän poisjätetyn tutkimuksen lisääminen heikentäisi kuitenkin merkittävästi tätä väitettä, sillä vain kolme seitsemästä suuren annoksen tutkimuksesta osoittaa PSE:n myönteisen vaikutuksen. Vaikka PSE:n aiheuttama sydämen sykkeen nousu harjoituksen aikana on selvästi havaittavissa, olemme Trinhia ja muita epäselvempiä lääkkeen positiivisten ergogeenisten vaikutusten suhteen, jopa suurilla annoksilla. Näiden uusien artikkeleiden mukaan ottaminen tukee kuitenkin vahvasti johtopäätöstä, jonka mukaan kliinisesti suositelluilla annoksilla käytettynä PSE:llä on vain hyvin vähäinen vaikutus sydämen sykkeeseen eikä ergogeenistä vaikutusta suorituskykyyn.

Relevanssi mahdollisen suorituskykyä parantavan hyödyn oletetun mekanismin kannalta

Analyysimme viittaa siihen, että PSE:llä voi olla potentiaalia parantaa urheilusuoritusta vain suurina annoksina. Se myös valaisee jonkin verran mahdollista mekanismia, joka voisi toimia. Aiempi meta-analyysi osoitti, että levossa PSE aiheutti tilastollisesti merkitsevän pienen nousun systolisessa verenpaineessa (1 mmHg) ja sydämen sykkeessä (3 lyöntiä/min), vaikka diastolinen verenpaine ei muuttunut. Löysimme 11 tutkimusta, joissa raportoitiin sydämen sykkeen muutoksista PSE:n nauttimisen jälkeen liikunnan aikana. Tietomme osoittivat, että tämä keskimääräinen sydämen sykkeen nousu säilyy liikunnan aikana, ja suurin nousu oli 13 lyöntiä/min. Alaryhmäanalyysit osoittivat, että suurimmat vaikutukset havaittiin suurilla annoksilla ja urheilijoilla, joilla oli suuri maksimaalinen hapenottokyky (VO2 max). Kolme yksittäistä tutkimusta osoitti suorituskykyvaikutusta . Gill et al. osoittivat, että sydämen syke nousi merkittävästi 166:sta 175 lyöntiin minuutissa, ja Hodges et al. osoittivat, että syke nousi merkitsemättömästi 185:stä 190:een lyöntiin minuutissa. Vastaavasti Pritchard-Peschek et al. raportoivat myös ei-merkitsevän nousun 176:sta 180 lyöntiin/min. Kun otetaan huomioon, että tutkimukset, jotka eivät osoittaneet suorituskyvyn paranemista, osoittivat vähintään yhtä suurta ja yhtä merkittävää sydämen sykkeen nousua harjoituksen aikana, vaikuttaa epätodennäköiseltä, että sydämen sykkeen muutokset sinänsä tukisivat suorituskyvyn paranemista.

Suhteessa RPE:hen, GLU:hun ja LAC-tasoihin harjoituksen aikana on haastavampaa päästä eroon tietojen puutteesta, sillä vain viidestä seitsemään tutkimuksesta on raportoitu riittävästi tietoa. Havaitsimme pientä, triviaalia laskua kaikissa näissä parametreissa. Kannattaa kuitenkin tutkia yksittäisiä tutkimuksia, sillä metaanalyysissä menetetään tilastollinen teho, joka saadaan, kun yksilöitä paritetaan ristikkäistutkimuksessa.

RPE:n osalta yksikään viidestä mukana olleesta tutkimuksesta ei osoittanut merkityksellisiä eroja PSE:n ja lumelääkkeen välillä . Yksi lisätutkimus ei raportoinut arvoja, mutta totesi, ettei merkittäviä eroja ollut . Glukoosipitoisuudet eivät eronneet merkittävästi neljässä viidestä meta-analyysiin sisältyneestä tutkimuksesta. Eräässä lisätutkimuksessa, joka ei sisältynyt analyysiin, koska se ei ilmoittanut arvoja, todettiin jälleen, ettei PSE:llä ollut vaikutusta glukoosipitoisuuteen. Yhdessä tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että glukoosipitoisuus nousi liikunnan jälkeen PSE-hoidon jälkeen. Tämä oli yksi niistä harvoista tutkimuksista, jotka osoittivat myös suorituskykyvaikutuksen (pyöräilyn TT-ajan lyheneminen). Mielenkiintoista tässä tapauksessa oli, että harjoitusta edeltävä GLU-taso korreloi lisääntyneen suorituskyvyn kanssa pyöräilyn aika-ajossa. Laktaattitasot eivät muuttuneet merkittävästi viidessä seitsemästä meta-analyysiin sisältyneestä tutkimuksesta. Ne kuitenkin laskivat merkittävästi kahdessa tutkimuksessa . Yhdessä tutkimuksessa LAC-tasoja ei raportoitu, mutta kirjoittajat kuitenkin totesivat, ettei merkittävää muutosta tapahtunut.

Koska vain kolme analyysiin sisältyneistä 16 tutkimuksesta osoitti suorituskyvyn parantuneen, on syytä tutkia yksityiskohtaisesti, mitkä toissijaiset parametrit muuttuivat näissä tutkimuksissa, jotta nähdään, voidaanko tästä saada tietoa mekanismista. Gill et al. mittasivat maksimivääntömomentin kasvua isometrisessä polven ojennuksessa ja huipputehon paranemista maksimaalisen syklisuorituksen aikana 22 terveellä miespuolisella vapaaehtoisella. Keuhkojen toiminnan osalta havaittiin pieniä mutta merkittäviä lisäyksiä pakotetussa vitaalikapasiteetissa (FVC) ja pakotetussa uloshengitystilavuudessa 1 s:ssa (FEV) PSE:n nauttimisen jälkeen. Nämä ovat sopusoinnussa PSE:n hyvin tunnetun sympaattista hermostoa stimuloivan ja keuhkoputkia laajentavan roolin kanssa. Tämä ei todennäköisesti selitä tässä havaittua vaikutusta huipputehoon, eikä pieni FVC:n ja FEV:n nousu todennäköisesti paranna urheilusuoritusta kestävyyskilpailuissa, kun otetaan huomioon, että paljon tehokkaammin keuhkojen toimintaa lisäävillä lääkkeillä, kuten salbutamolilla, ei ole johdonmukaista ergogeenistä vaikutusta.

Hodges et al. havaitsivat, että PSE lyhensi merkittävästi 1500 metrin aika-ajon loppuunsaattamiseen kuluvaa aikaa seitsemällä terveellä miespuolisella henkilöllä. Muut mitatut parametrit (HR, LAC, GLU, valtimoveren O2-osapaine, valtimoveren hiilidioksidin osapaine ja valtimoveren happisaturaatio) eivät kuitenkaan muuttuneet merkitsevästi.

Pritchard-Peschek ym. raportoivat pyöräilyn TT-suorituskyvyn parantuneen merkitsevästi PSE:n jälkeen kuudella treenatulla miespuolisella polkupyöräilijällä ja triathlonistilla. Kuten aiemmin todettiin, tässä tutkimuksessa raportoitiin lisääntyneistä harjoituksen jälkeisistä GLU-tasoista PSE-hoidon jälkeen. PSE:llä ei havaittu merkittävää vaikutusta LAC:hen, veren pH-arvoon, substraatin hapettumiseen, RPE:hen tai sydämen sykkeeseen. PSE nosti merkittävästi plasman noradrenaliinipitoisuuksia, mikä on odotettu tulos lääkkeelle, jolla on epäsuoraa agonistista vaikutusta sydämen β-reseptoreihin ja perifeerisiin α1-reseptoreihin vapauttamalla noradrenaliinia sytoplasmasta. Tämän lisääntyneen β-reseptoriaktiivisuuden ergogeenisten vaikutusten paikkansapitävyyttä heikentävät kuitenkin tämän ryhmän kaksi myöhempää samankaltaista tutkimusta, joissa käytettiin suurempia otoskokoja (n = 10) ja joissa ei havaittu suoritushyötyjä huolimatta plasman noradrenaliinipitoisuuksien noususta.

Helposti saatavilla olevat dekongestantteina käytettävät lääkeaineet, joita WADA ei ole kieltänyt, kuten fenyyliefriini, vaikuttavat suoraan perifeerisiin α-reseptoreihin, ja niillä on vain rajallinen kyky läpäistä veri-aivo-ulko-este ja / tai toimia sentraalisena stimulanttina . PSE on lipidiliukoisempi ja pääsee siksi paremmin keskushermostoon. Näin ollen se voi periaatteessa toimia sekä perifeerisenä että keskushermostoa stimuloivana aineena. Systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin biokemialliset, fysiologiset ja psykologiset tiedot eivät kuitenkaan anna johdonmukaista selitystä mahdollisen ergogeenisen mekanismin tueksi. Syketaajuus nousi, mutta useimmissa tutkimuksissa siihen ei kuitenkaan liittynyt suoritushyötyä; itse asiassa joissakin tutkimuksissa, jotka osoittivat suoritushyötyä, syketaajuus ei muuttunut merkittävästi. Muutamissa tutkimuksissa havaittiin plasman aineenvaihduntatuotteiden (GLU/LAC) muutoksia, jotka saattavat viitata substraatin tai hapen käytön parantumiseen. Toiset tutkimukset eivät kuitenkaan osoita aineenvaihduntatuotteiden muutoksia, vaikka suorituskyvystä olisi ollut hyötyä. Toisin kuin muut WADA:n kieltämät stimulantit, kuten amfetamiinit, PSE:n vaikutus ponnistukseen (RPE) pysyy täysin muuttumattomana pienillä tai suurilla annoksilla riippumatta siitä, onko siitä hyötyä suorituskyvylle.

PERUSTELUT WADA:lle, joka on listannut pseudoefedriinin kielletyksi dopingaineeksi

WADA:n kiellettyjen aineiden luetteloon voidaan sisällyttää mitä tahansa ainetta, joka täyttää kaksi kahdesta seuraavista kolmesta kriteeristä: (i) se voi parantaa tai tehostaa urheilusuoritusta; (ii) se aiheuttaa todellisen tai mahdollisen terveysriskin urheilijalle; (iii) se rikkoo urheilun henkeä. Ilmeisesti PSE täytti nämä kriteerit ja oli kielletty vuoteen 2004 asti, ei täyttänyt niitä vuosina 2004-2010 (jolloin se poistettiin kiellettyjen aineiden luettelosta) ja täytti ne jälleen vuoden 2010 jälkeen (jolloin se palautettiin kiellettyjen aineiden luetteloon). Tällä hetkellä PSE on kielletty ainoastaan kilpailuissa. Dopingrikkomukseen syyllistyy, jos urheilijan virtsan PSE-pitoisuus on yli 150 μg/ml. Vaikka yksittäisten pistemittausten biologinen vaihtelu otetaankin huomioon, tämä taso on riittävän korkea, jotta positiivisen virtsatestin ei pitäisi olla mahdollista, jos urheilija lopettaa terapeuttisen PSE-annoksen yli 24 tuntia ennen kilpailua. On kuitenkin mahdollista, vaikkakaan ei taattua, että nämä tasot ylittyvät 24 tunnin kuluessa PSE:n ottamisesta normaalilla terapeuttisella annoksella , ja on mahdotonta olla ylittämättä niitä, kun käytetään supraterapeuttista annosta.

WADA seurasi PSE:n käyttöä dopingnäytteissä, kun se ei ollut kielletty vuosina 2004-2009. WADA:n perustelut PSE-kiellon palauttamiselle vuonna 2010 esitettiin vuoden 2010 kiellettyjen aineiden luettelon osana julkaistussa kysymys- ja vastauspuheenvuorossa :

”Seurantaohjelman tulokset viimeisten viiden vuoden aikana ovat osoittaneet, että pseudoefedriiniä sisältävien näytteiden määrä on jatkuvasti lisääntynyt. Ohjelma osoitti, että tätä ainetta on selvästi käytetty väärin, ja sen pitoisuudet olivat korkeita useissa urheilulajeissa ja useilla alueilla. Lisäksi saatavilla oleva kirjallisuus osoittaa tieteellistä näyttöä pseudoefedriinin suorituskykyä parantavista vaikutuksista tiettyjen annosten ylittyessä.”

Pseudoefedriinin käytön jonkinasteista lisääntymistä olisi odotettavissa, kun kielto kumottiin, kun otetaan huomioon, että paras lääke nenän tukkoisuuden hoitoon kilpailuissa oli nyt vapaasti urheilijoiden saatavilla ilman seuraamusten uhkaa. Oletettavasti lisääntymisen maantieteellinen ja lajikohtainen luonne puhui tätä hyväntahtoisempaa tulkintaa vastaan. Toinen huolenaihe, jota WADA ei ole erityisesti maininnut, mutta jonka eräät antidopingtutkijat ovat todenneet, on se, että yksi PSE:n vähäisistä aineenvaihduntatuotteista, norpseudoefedriini (katiini), oli kiellettyjen aineiden luettelossa kyseisenä ajanjaksona. Urheilijat saattoivat siis väittää, että epäonnistunut katiinidoping-tulos oli seurausta nyt sallitun PSE:n käytöstä. PSE:n käyttö peittäisi siis katiinin väärinkäytön.

Systemaattisessa katsauksessamme kyseenalaistetaan kuitenkin WADA:n lausunto, jonka mukaan ”saatavilla olevassa kirjallisuudessa on tieteellistä näyttöä pseudoefedriinin suorituskykyä parantavista vaikutuksista tiettyjä annoksia suuremmilla annoksilla”. Tutkimusartikkeli olisi pitänyt julkaista vuosien 2004 ja 2009 välisenä aikana, jotta se olisi antanut tietoa tästä politiikan muutoksesta. Tänä ajanjaksona tutkimuksemme paljasti kolme tutkimusta, joissa ei raportoitu suorituskyvyn vaikutuksesta, ja vain yksi tutkimus oli päinvastainen. Kyseinen tutkimus julkaistiin vuonna 2006, ja se on ainoa WADA:n vuosina 2004-2009 mainitsema tutkimus, jossa osoitetaan suorituskykyä parantava vaikutus päätöksensä perusteeksi. Se osoitti suoritushyödyn, joka perustui vain kuuteen brittiläisen korkeakoulun 1500 metrin juoksijaan, joista nopein juoksi matkan yli 4.15 minuuttia. Kansainvälisen yleisurheiluliiton (IAAF) karsintanormi tässä lajissa vuoden 2016 olympialaisissa oli 3:36 minuuttia, joten tämä kohderyhmä on kaukana eliitistä. Koska PSE-valmistetta ei ole kielletty kilpailujen ulkopuolella, WADA:n hyväksymä tutkimus huippu-urheilijoilla olisi hyödyllinen nykyisen politiikan tukemiseksi.

Kun otetaan huomioon mittausten tekemisen vaikeus huippu-urheilijoilla, on mahdollista, että WADA käsittelee huumeen systemaattista väärinkäyttöä huippu-urheilijoiden keskuudessa osittaisena todisteena lääkkeen tehosta kyseisessä kohderyhmässä. Myös lääkkeen tarpeetonta suuremman annoksen käyttöä (tai ylipäätään sellaisen lääkkeen käyttöä, jolle ei ole kliinistä tarvetta) pidetään ”urheilun hengen” vastaisena. Samanlaisia perusteluja käytettiin oletettavasti vuonna 2016 annetussa surullisenkuuluisassa sydänlääkkeen meldoniumin käyttökiellossa, kun sen erittäin laajalle levinnyt käyttö itäeurooppalaisten urheilijoiden keskuudessa tuli tunnetuksi, vaikka sen suorituskykyä parantavasta vaikutuksesta oli vain vähän näyttöä. PSE:n tapauksessa huolenaiheena on lisäksi se, että joissakin maissa urheilijoiden on suurempien annosten saamiseksi kierrettävä hallituksen säädöksiä, joiden tarkoituksena on torjua laittomien viihdehuumeiden tuotantoa.