Metabolinen

Potilaat, joilla on suuria riskitekijöitä, tarvitsevat erityistä huomiota, kun estrogeenihoitoa harkitaan. Metabolisia vasta-aiheita estrogeenihoidolle ovat kroonisesti heikentynyt maksan toiminta, akuutti verisuonitromboosi (embolien kanssa tai ilman niitä) ja neurophthalmologinen verisuonisairaus. Estrogeeneillä voi olla haitallisia vaikutuksia joillakin potilailla, joilla on kouristushäiriöitä, familiaalisia hyperlipidemioita (korkeat triglyseridipitoisuudet) ja migreenipäänsärkyä.

Pancreatitis ja vakava hypertriglyseridemia voivat saostua annettaessa suun kautta annosteltavaa estrogeenia naisille, joilla on kohonneet triglyseridipitoisuudet.147 Naisille, joiden triglyseridipitoisuudet ovat väliltä 250-750 mg/dl, estrogeenin annostelussa on noudatettava suurta varovaisuutta, ja ei-oraalinen annostelureitti on suositeltavampi. Triglyseridivaste on nopea, ja taso on mitattava uudelleen 2-4 viikon kuluttua. Jos taso nousee, hormonihoito on lopetettava. Yli 750 mg/dl:n taso on ehdoton vasta-aihe estrogeenihoidolle. Vaikka progestiinit eivät PEPI-tutkimuksessa vaikuttaneet normaalialueella oleviin triglyseridipitoisuuksiin, progestiini, erityisesti 19-nortestosteroniperheeseen kuuluva progestiini, saattaa heikentää liioiteltua triglyseridivastetta estrogeenille, ja siksi päivittäistä yhdistelmähoitomenetelmää tulisi harkita naisille, joilla on kohonneet triglyseridit.

Fysiologiset ja epidemiologiset todisteet viittaavat siihen, että estrogeenin käyttäminen lisää sappirakon sairauden riskiä. WHI-tutkimuksessa sekä E+P- että pelkän E:n ryhmissä sappirakon kokonaistapahtumien ilmaantuvuus oli suurempi (pelkän E:n kohdalla: HR 1,67, 95 % CI 1,35-2,06; E+P:n kohdalla: HR 1,59, 95 % CI 1,28-1,97).148 Kolekystiitti, sappikivitauti ja kolekystektomia olivat kaikki yleisempiä naisilla, jotka oli satunnaistettu saamaan aktiivista hormonihoitoa, kuin lumelääkettä saaneilla naisilla; muita sappitautitapahtumia ei todettu yleisempiä. NHS ja muut havainnolliset kohorttitutkimukset osoittavat, että oraaliseen estrogeenihoitoon saattaa liittyä 1,5-2,0-kertainen riski sairastua sappirakon sairauteen.149, 150 Kolekystektomian riski kasvoi annoksen ja käytön keston myötä, ja sen havaittiin jatkuvan 5 tai useamman vuoden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Rutiininomainen, säännöllinen verikemian käyttö ei ole kustannustehokasta, ja sappiteiden sairauden oireiden ja merkkien ilmaantumisen huolellinen seuranta riittää. Tämä mahdollinen ongelma saattaa rajoittua suun kautta annettavaan hoitoon, koska ei-oraaliset estrogeenin antoreitit eivät näytä lisäävän sappisuolen kolesterolin kyllästymistä (litogeeninen vaste) toisin kuin suun kautta annettava hoito.151

Painonnousu

Painonnousu, jota monet keski-ikäiset kokevat, johtuu suurelta osin elintavoista, erityisesti ravinnon saannin ja liikunnan tasapainosta. Vaihdevuosi-ikäisten naisten painonnousu ei välttämättä johdu vaihdevuosiin liittyvistä hormonaalisista muutoksista.152 Suuri Rancho Bernardon prospektiivinen kohorttitutkimus ja satunnaistettu kliininen PEPI-tutkimus osoittavat, että hormonihoito progestiinilla tai ilman progestiinia ei liity ruumiinpainon lisääntymiseen.153, 154 PEPI-tutkimuksessa hormonihoitoa saaneiden ryhmien paino nousi vähemmän kuin lumelääkeryhmän. Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) -tutkimuksen monikansallisessa kohortissa painonnousun pitkittäisarviointi osoitti, että hormonihoidon aloittaminen ennen viimeisiä kuukautisia liittyi suurempaan painonnousun todennäköisyyteen (OR 2,94, 95 % CI 1,14-7,58), samoin kuin kirurginen vaihdevuodet (OR 5, 95 % CI 1,14-7,58).07, 95 % CI 2,29-11,02).155 Matala sukupuolihormoneja sitova globuliini (SHBG) ja korkea testosteroni- tai vapaan androgeenin indeksi on yhdistetty metaboliseen oireyhtymään156 ja liikalihavuuden riskiin; uudempi SWAN-tietojen analyysi osoittaa kuitenkin, että liikalihavuus edeltää hormonimuutoksia.157

On esitetty, että estrogeeni (progestiinin kanssa tai ilman sitä) ehkäisee taipumusta lisääntyä keskivartalolihavuuteen ikääntymisen myötä. Tästä on vain vähän näyttöä. Tutkimukset, joissa käytetään uudempia kehon rasvaosastojen mittaustekniikoita, voivat auttaa ratkaisemaan tämän kysymyksen.

Venotromboosi

Farmakologisiin estrogeeniannoksiin (suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet) liittyy lisääntynyt laskimotromboosin riski. Postmenopausaalisille naisille progestiinin kanssa ja ilman progestiinia annettujen pienempien annosten vaikutus näyttää riippuvan annoksesta, annetusta tarkasta hormonivalmisteesta ja antoreitistä. Koska laskimotromboembolia (VTE) on suhteellisen harvinainen, sen liittäminen hormonien käyttöön voidaan tehdä luotettavasti vain suuressa, satunnaistetussa ja kontrolloidussa tutkimuksessa. WHI-tutkimuksessa estrogeenin ja progestiinin käytön seurauksena keuhkoembolian vaarasuhde oli 2,13 (95 % CI 1,39-3,25).1 WHI-tutkimuksen tulokset ovat yleisesti ottaen sopusoinnussa Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) -tutkimuksen158 ja NHS-tutkimuksen159 kanssa, joissa keuhkoembolian riski oli kaksinkertainen nykyisillä hormonien käyttäjillä.159 Riski laskee merkityksettömälle tasolle vuoden kuluessa hormonihoidon lopettamisesta.4

WHI-tutkimuksen pelkkää estrogeenia käyttäneessä haarassa keuhkoembolian riski ei ollut merkitsevästi suurentunut.2 Tämä havainto viittaa siihen, että progestiinilla saattaa olla merkitystä keuhkoemboliariskiin. Toisaalta pelkkää estrogeenia saaneilla naisilla VTE:n kokonaismäärä pysyi korkeana, mikä viittaa siihen, että aiemmat kohdunpoistot läpikäyneillä naisilla on yhteisiä piirteitä, jotka altistavat heidät suuremmalle VTE:n riskille riippumatta siitä, hoidetaanko heitä estrogeenilla. Tilanteissa, joissa estrogeenia voidaan antaa yksinään, huoli lääkkeeseen liittyvästä VTE:stä on näin ollen minimoitu, mutta tämän mahdollisesti hengenvaarallisen komplikaation seurantaan olisi aina kannustettava. Postmenopausaalisten hormonien käyttäjiä koskevassa laajassa meta-analyysissä transdermaalinen estradioli ei lisännyt VTE-riskiä, toisin kuin oraalinen estrogeeni, johon liittyi riskin noin kaksinkertaistuminen.22

Mikä on lopullinen viesti kliinikoille ja potilaille? Henkilökohtainen VTE-riski on pieni, koska tämän tapahtuman esiintymistiheys on pieni (noin 1/10 000-1/15 000). Jos suhteellinen riski kaksinkertaistetaan, se nostaisi laskimotromboembolian ilmaantuvuuden noin yhteen tapaukseen 5000 naista kohti hormonien käyttövuotta kohti. VTE:hen liittyy 1 %:n kuolleisuusriski, ja VTE:n taustariski kasvaa iän myötä. On järkevää noudattaa suositusta ”pienin mahdollinen annos mahdollisimman lyhyen ajan kuluessa”, jotta voidaan minimoida potilaan altistuminen tälle harvinaiselle mutta mahdollisesti tappavalle hormonihoidon komplikaatiolle. Toisaalta lääkärit voivat pienentää riskiä suosimalla ei-oraalisen estradiolin määräämistä silloin, kun hormonihoito on tarpeen.

Jos potilaalla on suvussa aiempia tai aiempia idiopaattisia tromboemboliatapauksia, on perusteltua tehdä arviointi, jossa etsitään taustalla olevaa hyytymisjärjestelmän poikkeavuutta. Seuraavia mittauksia suositellaan, ja poikkeavat tulokset edellyttävät hematologin konsultointia ennusteen ja ennaltaehkäisevän hoidon suhteen:

Faktori V Leidenin mutaatio
Antitrombiini III
Proteiini C
Proteiini S
Aktivoidun proteiini C:n resistenssisuhde
Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika
Antikardiolipiinivasta-aineet
Protrombiinigeeni
Homokysteiini
Täydellinen verenkuva

Vauriolaskimot eivät ole vaaratekijä, elleivät ne ole laajoja, ja toisin kuin valtimotromboosi, tupakointi ei ole VTE:n riskitekijä.

Jos potilaalla on synnynnäinen alttius VTE:lle tai jos häntä pidetään muuten suuressa riskissä, vaihtoehtoisia menetelmiä oireiden hallintaan on harkittava. Tapauksissa, joissa hormonit ovat ainoa käyttökelpoinen vaihtoehto, lääkäri ja potilas voivat harkita hormonihoidon ja kroonisen antikoagulaation yhdistelmää neuvoteltuaan hematologin kanssa.

Ei ole tutkimuksia VTE:stä kirurgisten toimenpiteiden jälkeen postmenopausaalisilla hormonien käyttäjillä. Asianmukaisen profylaktisen hoidon suositteleminen hormonien käyttäjille, jotka joutuvat suureen leikkaukseen, on järkevää, varsinkin jos muita riskitekijöitä esiintyy. Jos mahdollista, potilaiden tulisi lopettaa hormonihoito useita viikkoja ennen leikkausta.

Kohdun limakalvon neoplasia

Estrogeeni edistää normaalisti kohdun limakalvon mitoottista kasvua. Kasvun epänormaali eteneminen yksinkertaisen hyperplasian, monimutkaisen hyperplasian, atypian ja varhaisen karsinooman kautta on yhdistetty estrogeenin vastuksettomaan toimintaan, jota annetaan joko jatkuvasti tai syklisesti.30 Vain yhden vuoden estrogeenihoito (0,625 mg konjugoituja estrogeeneja tai vastaavaa) aiheuttaa 20 %:lla hyperplasiaa, suurimmaksi osaksi yksinkertaista hyperplasiaa. Kolmen vuoden PEPI-tutkimuksessa 30 %:lle estrogeenihoitoa saaneista naisista kehittyi adenomatoottinen tai atyyppinen hyperplasia.31 Noin 10 %:lla naisista, joilla on kompleksinen hyperplasia, se kehittyy avoimeksi syöväksi, ja kompleksisen hyperplasian on havaittu kehittyvän adenokarsinooman alkuvaiheeksi 25-30 %:lla tapauksista. Jos atypiaa esiintyy, 20-25 % tapauksista etenee karsinoomaksi vuoden kuluessa.160

Yli 40 tapaus-kontrolli- ja kohorttitutkimusta arvioi, että kohdun limakalvosyövän riski naisilla, jotka saavat estrogeenihoitoa (jolle ei ole annettu estrogeenihoitoa estävää ainetta), lisääntyy noin 2-10-kertaiseksi normaaliin ilmaantuvuuteen nähden, joka on 1 tapausta 1 000:ta vaihdevuodet ohittaneen naisen kohdalla vuodessa161 , 162 Riski kasvaa estrogeeniannoksen ja altistuksen keston myötä (kymmenkertaistuu 10-15 vuoden käytön aikana ja saattaa olla 1/10 pitkäaikaisessa käytössä) ja säilyy jopa 10 vuotta estrogeenin käytön lopettamisen jälkeen. Vaikka suurin osa estrogeenin käyttöön liittyvästä kohdun limakalvosyövästä on matala-asteista ja -vaiheista, ja se liittyy parempaan eloonjäämiseen (luultavasti varhaisemman toteamisen vuoksi), invasiivisen syövän ja kuoleman kokonaisriski on suurentunut. Endometriumin hyperplasian ja syövän riskiä ei vähennä estrogeenin antaminen ilman estrogeenin vastetta syklisesti (aika joka kuukausi ilman hoitoa).163

Lyhytaikainen tutkimus (2 vuotta) osoittaa, että puolet tavanomaisesta vakioannoksesta estrogeenia (tässä tapauksessa 0,3 mg esteröityjä estrogeeneja) ei liittynyt lisääntyneeseen kohdun limakalvon hyperplasian ilmaantuvuuteen lumelääkeryhmään verrattuna.164 Olemme kuitenkin oppineet, että pitkäaikainen altistuminen pienille estrogeenipitoisuuksille voi aiheuttaa epänormaalia kohdun limakalvon kasvua, ja mielestämme pienemmän annoksen estrogeenihoito edellyttää joko kohdun limakalvon arviointia vuosittain tai progestiinin lisäämistä hoito-ohjelmaan. Tätä tukee Washingtonissa tehty tapaus-verrokkitutkimus, johon osallistui 18 tapausta ja yhdeksän kontrollihenkilöä, jotka olivat käyttäneet yksinomaan vain 0,3 mg/vrk vastuksettomia konjugoituja estrogeeneja.165 Tämän puolikkaan annoksen estrogeenin käyttöön liittyi kokonaisuutena viisinkertainen kohdun limakalvosyövän lisääntynyt riski, ja suhteellinen riski oli 9,2 yli kahdeksan vuotta jatkuneilla käyttäjillä. Vaikka pieni koehenkilömäärä rajoittaa johtopäätöstä, se on looginen ja vastaa käsitystämme siitä, miten tärkeää on altistumisen keston merkitys kohdun limakalvon lisääntyneelle estrogeenistimulaatiolle. Mahdollisia poikkeuksia ovat matala-annoksinen emättimen estradiolirengas (2 mg 90 päivän aikana; Estring) ja kahdesti viikossa annettavat 10 µg:n emätintabletit (Vagifem).

Vastustamattoman estrogeenin aiheuttamia riskejä voidaan vähentää tai ne voidaan poistaa lisäämällä hoitoon progestatiivinen aine. Siinä missä estrogeeni edistää kohdun limakalvon kasvua, progestiinit estävät mitoosia ja edistävät kohdun limakalvon rauhasten erilaistumista. Tämä vastavaikutus saavutetaan useiden progestiinin aktivoimien solusignaalireittien kautta. Näitä ovat muun muassa estrogeenin solureseptorien väheneminen ja sellaisten kohdesolujen entsyymien induktio, jotka muuttavat estradiolia erittyväksi metaboliitiksi, estronisulfaatiksi.

Kertomuksiin progestiinin lisäämisen kliinisistä vaikutuksista peräkkäin estrogeenin kanssa kuuluu sekä hyperplasian palautuminen että endometriumsyövän vähentynyt esiintyvyys.166, 167, 168, 169, 170 Progestiinien suojaava vaikutus vaatii aikaa saavuttaakseen maksimaalisen vaikutuksensa. Tästä syystä progestiinille altistumisen kesto kuukausittain on kriittinen. Eräässä vakiomenetelmässä progestageeniä annettiin 10 päivää kuukaudessa, mutta useimmat ovat kannattaneet 12 tai 14 päivää. Vähimmäisvaatimuksena on vähintään 10 päivän pituinen kuukausittainen altistus.171, 172 Noin 2-3 prosentille naisista kehittyy vuosittain endometriumin hyperplasia, jos progestiinia annetaan alle 10 päivää kuukaudessa. Jatkuvaan päivittäiseen progestiinihoitoon liittyy pienin endometriumin hyperplasian riski.173 Vaihtoehtoisia progestiinihoitoja, joita ei ole tutkittu riittävästi, ovat emätingeeli (Crinone), mikronisoitujen progesteronikapselien emättimen kautta tapahtuva käyttö ja progestiinikuurit, joita annetaan vähemmän kuin kerran kuukaudessa. Kaikkiin vaihtoehtoisiin hoitomuotoihin tulisi sisällyttää kohdun limakalvon seuranta, koska niiden pitkän aikavälin turvallisuudesta kohdun limakalvon kannalta ei ole varmuutta.

Alhaisinta päivittäistä progestiiniannosta, joka suojaa kohdun limakalvoa, ei ole vahvistettu. Tällä hetkellä sekventiaalisessa ohjelmassa käytetään 200 mg mikronisoitua progesteronia tai 5 tai 10 mg MPA:ta, ja yhdistetyssä päivittäisessä menetelmässä käytetään 100 mg mikronisoitua progesteronia tai 2,5 mg MPA:ta. Noretindroniannos, joka on verrattavissa 100 mg:n mikronisoituun progesteroniin tai 2,5 mg:aan MPA:ta, on 0,25 mg.34 Vaikka pienemmät progestageenien annokset ovat tehokkaita tavoitekudosvasteiden saavuttamisessa (kuten estrogeenireseptorien ydinkonsentraation pienentämisessä), pitkäaikaisvaikutusta kohdun limakalvon histologisiin ominaisuuksiin ei ole varmuudella osoitettu. Kysymys annoksesta on kliinisesti tärkeä, koska yhdistetty E+P-hoito näyttää aiheuttavan naisille lisäriskejä, joita ei esiinny pelkkää E:tä käytettäessä.1, 2 Lisäksi, koska progestiinin tarve on yksinomaan kohdun limakalvon suojaaminen, systeemisen progestiinialtistuksen minimoiminen on suotavaa.

Mikäli progestiinin suojavaikutus on huomattava ja ennakoitavissa, ei ole järkevää olettaa, ettei yhdellekään estrogeeni-progestiinihoitoa käyttävälle potilaalle kehittyisi kohdun limakalvon syöpää. Potilaiden asianmukaista seurantaa ei voida jättää huomiotta. Vaikka rutiininomaiset arvioinnit eivät ole kustannustehokkaita, potilaan kliinisen tilan perusteella tehtävät toimenpiteet ovat järkeviä ja tarpeellisia. Naisilla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hormonihoitoa, epäsäännöllinen verenvuoto tai tiputteluvuodot ovat yleisiä kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Tämän jälkeen suurimmalla osalla jatkuvaa progestiinihoitoa saavista naisista tulee kuukautisvuotoa, ja suurimmalla osalla jaksottaista progestiinihoitoa saavista naisista on ennustettavissa oleva kuukausittainen verenvuoto. Muutokset vakiintuneessa vuotokuviossa ovat huolestuttavia, ja niiden pitäisi käynnistää kliininen toimenpide, kuten ultraääniarviointi tai kohdun limakalvon näytteenotto.

Munasarjasyöpä

WHI-tutkimuksessa pelkkään estrogeenihormonihoitoon, mutta ei E+P-hoitoon, liittyi suurentunut munasarjasyövän riski.174 Muut epidemiologiset tutkimustiedot tukevat kestosta riippuvaista yhteyttä, ja sen aiheuttama suhteellinen vaara vaihtelee noin 1,5:stä kahteen,0:een.175, 176, 177 Muissa tapaus-verrokkitutkimuksissa ei ole havaittu yhteyttä,178 ja retrospektiivinen analyysi leikkauksen jälkeisestä ennusteesta osoitti, että munasarjasyöpään ei ollut haitallista vaikutusta potilailla, jotka saivat postmenopausaalista hormonihoitoa diagnoosin jälkeen.179

Kohdunkaulan syöpä

Vaihdevuosien jälkeisen hormonihoidon ja kohdunkaulan syövän välisestä yhteydestä ei ole olemassa laajoja tutkimuksia. Yhdestä kohorttitutkimuksesta ja yhdestä tapaus-verrokkitutkimuksesta saatu näyttö viittaa siihen, että vaihdevuosien jälkeinen estrogeenin käyttö ei lisää kohdunkaulan syövän riskiä.180, 181 Näissä tutkimuksissa havaittiin itse asiassa suojaa kohdunkaulan syövältä estrogeenin käyttäjillä, mutta tämä saattaa heijastaa havaitsemisharhaa (estrogeenin käyttäjillä on enemmän tutkimuksia ja papa-koepaloja). Seurantaraportissa, joka koski 120:tä kohdunkaulan syövän I ja II vaiheen vuoksi hoidettua naista, ei havaittu hormonihoidon haitallisia vaikutuksia eloonjäämiseen tai uusiutumiseen.182

Suoli- ja peräsuolisyöpä

Monissa kohortti- ja tapaus-verrokkitutkimuksissa raportoitiin, että paksu- ja peräsuolisuolen syövän riski on vähentynyt merkittävästi aiemmilla ja tämänhetkisillä hormonaalisen hormonaalisen hormonaalisen hormonaalisen hormonaalisen hormonaalisen hormonin (MHT:n) käyttäjillä183,184, 184, 185, 185, 186, 187. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin MHT:n vaikutusta paksusuolen ja peräsuolen syöpään, ei ole havaittu yhtä vaikuttavaa hyötyä.

WHI:ssä todettiin aluksi, että E+P-haarassa olleilla naisilla paksusuolensyövän ilmaantuvuus oli merkitsevästi pienempi (RR 0,62, 95 % CI 0,43-0,89), mutta tämä ero ei kuitenkaan ollut enää tilastollisesti merkitsevä, kun tutkimuksen päättymisen jälkeen seurannassa oli keskimäärin 2,4 vuotta (RR 0,75, 95 % CI 0.57-1,00).4 Huomionarvoista on, että E+P-hoitoa saaneilla naisilla, joille kehittyi paksu- ja peräsuolisyöpä, oli enemmän positiivisia imusolmukkeita (keskiarvo ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002), ja heillä oli todennäköisemmin alueellinen tai etäpesäkkeinen tauti (76,2 % vs. 48,5 %; p = 0,004; p = 0,004) kuin lumelääkettä saaneilla naisilla.188

Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study -seurantatutkimuksen (HERS II) tiedot eivät myöskään tukeneet E+P:n merkittävää hyötyä paksusuolen syövän ilmaantuvuuden suhteen 6,8 vuoden keskimääräisen seurannan jälkeen (suhteellinen HR 0,81, 95 % CI 0,46-1,45).189 Viidessä muussa kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa lääketutkimuksessa ei havaittu paksusuolensyövän riskin merkittävää pienenemistä, kun MHT:tä käytettiin vähintään 1 vuosi.190

Kun otetaan huomioon, että suurimmassa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa asiaa käsiteltiin, havaittiin riskin pieneneminen, on kohtuullista olettaa, että yhdistetty E+P-hormonihoito vähentää uusia paksusuolensyöpätapauksia; vaikutukset ovat kuitenkin lyhytaikaisia eivätkä säily sen jälkeen, kun hormonit on lopetettu. MHT:n käyttöä paksusuolen syövän riskin pienentämiseksi ei suositella.191

Pahanlaatuinen melanooma

Mahdollisuutta eksogeenisten hormonien ja ihon pahanlaatuisen melanooman välisestä yhteydestä on tutkittu monissa havainnointitutkimuksissa. Vain muutamissa tutkimuksissa on todettu tilastollisesti merkitsevä yhteys MHT:n ja pahanlaatuisen melanooman välillä.180, 192, 193 Toisissa tutkimuksissa on raportoitu eksogeenisen estrogeenin käyttöön liittyvästä pahanlaatuisen melanooman riskin lievästä lisääntymisestä, mutta yhdessäkään tutkimuksessa ei ole osoitettu tilastollista merkitsevyyttä194, 195, 196 Yhdistämällä tiedot 36:sta vuosina 1977-2009 julkaistusta havainnointitutkimuksesta, joihin kuului 5626 melanoomatapausta, Gandini ym. eivät havainneet lisääntynyttä melanoomariskiä suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden (RR 1,04, 95 % CI 0,92-1,18) tai MHT:n (RR 1,16, 95 % CI 0,93-1,44) käytön yhteydessä.197 WHI:n satunnaistetun plasebokontrolloidun tutkimuksen post hoc -analyysi tukee edelleen sitä, että MHT:n ja melanooman välillä ei ole yhteyttä (HR 0,92, 95 % CI 0,61-1,37)198 , ja tutkimus, jossa arvioitiin melanooman uusiutumista MHT:n käytön yhteydessä, viittaa siihen, että eksogeeniset hormonit ovat turvallisia jopa naisilla, joilla on aiemmin ollut melanooma.199

Rintasyöpä

Rintasyöpä on toiseksi yleisin naisiin kohdistuva pahanlaatuinen sairaus ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman syy naisilla Yhdysvalloissa. Vuonna 2011 arvioitiin esiintyvän yli 230 000 uutta invasiivista syöpätapausta ja 39 500 kuolemantapausta.200 Rintasyövän tiedetään olevan hormonaalisesti vaikutteinen, ja eksogeenisten hormonien vaikutuksia rintasyövän esiintyvyyteen on arvioitu lukuisissa tutkimuksissa. Tässä käsitellään useita laajempia tutkimuksia, joissa on arvioitu vaihdevuosien jälkeisen hormonien käytön ja rintasyövän välistä yhteyttä.

Britannian Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) ja WHI ovat kaikki raportoineet rintasyövän ja MHT:n välisestä yhteydestä MHT:n nykyisillä, mutta ei aiemmilla käyttäjillä. Nykyiseen ja aiempaan käyttöön liittyvien riskierojen lisäksi näissä tutkimuksissa on johdonmukaisesti raportoitu eroja pelkkää estrogeenia sisältävien ja E+P-valmisteiden välillä, jolloin E+P aiheuttaa riskin ja pelkkää estrogeenia sisältävien hoitojen riski on pienempi tai sitä ei ole lainkaan. Näin ollen näitä hoitomuotoja käsitellään erikseen.

Vain estrogeenivalmisteet

Monissa kohorttitutkimuksissa on osoitettu yhteys pelkkää estrogeenia sisältävien MHT-valmisteiden ja rintasyövän välillä. NHS:n prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 28 835 hysterektomian läpikäynyttä postmenopausaalista naista, rintasyövän riski oli suurentunut niillä nykykäyttäjillä, jotka olivat käyttäneet MHT:tä vähintään 20 vuotta (RR 1,42, 95 % CI 1,13-1,77). Riski kasvoi käytön keston kasvaessa; suhteellisen riskin kasvu muuttui kuitenkin tilastollisesti merkitseväksi vasta, kun käytön kesto oli vähintään 20 vuotta. Naisilla, joilla oli estrogeenireseptori- (ER) ja progesteronireseptoripositiivinen (PR) rintasyöpä, rintasyövän riski lisääntyi MHT:n käytön yhteydessä aiemmin 15-15,9 vuoden käytön jälkeen (RR 1,48, 95 % CI 1,05-2,07).201

Kaliforniassa 56 867 kalifornialaisen perimenopausaalisen ja postmenopausaalisen naisen prospektiivisessa kohortissa CTS rintasyövän riski lisääntyi merkitsevästi pelkkää estrogeenia sisältävän MHT:n nykykäyttäjillä 9,8 vuoden keskimääräisen seurannan jälkeen (korjattu RR 1,33, 95 % CI 1,17-1,51). Tämä merkittävästi suurentunut riski oli havaittavissa myös niillä nykyisillä käyttäjillä, jotka olivat käyttäneet MHT:tä alle viisi vuotta (RR 1,23, 95 % CI 1,02-1,49), verrattuna niihin, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet MHT:tä. Rintasyöpädiagnoosin saaneista naisista niillä, jotka käyttivät tällä hetkellä pelkkää estrogeenia sisältävää MHT-valmistetta, oli suurentunut riski sairastua ER- ja PR-positiiviseen rintasyöpään.202

MWS, prospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui 1 084 110 brittiläistä naista, havaitsi rintasyövän yleistymisen pelkkää estrogeenia sisältävän MHT-valmisteen tämänhetkisten käyttäjien joukossa (RR 1,30, 95 % CI 1,21-1,40). Kun riskiä arvioitiin käytön keston mukaan, se kasvoi tilastollisesti merkitsevästi 1-4 vuoden käytön jälkeen ja lisääntyi asteittain käytön keston pidentyessä. Käytettyyn estrogeenityyppiin (hevosestrogeeni tai estradioli) ei liittynyt riskin vaihtelua.203

Toisin kuin näissä kohorttitutkimuksissa, WHI:n satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa todettiin, että rintasyövän ilmaantuvuus ei vähentynyt merkittävästi naisilla, jotka käyttivät pelkkää estrogeenia sisältävää MHT:tä.204 Tämä riskin pieneneminen muuttui tilastollisesti merkitseväksi 10,7 vuoden keskimääräisen seurannan jälkeen, jolloin HR oli 0,77 (95 % CI 0,62-0,95).205 Yksi mahdollinen syy WHI- ja kohorttitutkimusten väliseen ristiriitaan voi olla estrogeenihoidon aloittamisen ajoitus suhteessa vaihdevuosien alkamiseen. Ikäryhmittäin arvioituna WHI-tutkimuksen naiset eivät kuitenkaan eronneet toisistaan pelkän estrogeenihoidon aiheuttaman riskin vähenemisen suhteen. Vaikka WHI:n tulokset ovatkin näennäisesti intuition vastaisia, ne viittaavat siihen, että pelkkä estrogeenihoito vaikuttaa pysyvästi rintasyöpäriskiin. On tärkeää huomata, että rintasyöpätapauksia oli kaiken kaikkiaan enemmän niillä naisilla, jotka satunnaistettiin pelkkää E:tä käyttävään tutkimushaaraan – kaikilla heistä oli aiemmin tehty kohdunpoisto. Siksi ei ole asianmukaista ekstrapoloida näitä tuloksia naisiin, joilla on kohtu.

Vaikka WHI-tutkimuksessa ei havaittu lisääntynyttä rintasyöpäriskiä naisilla, jotka saivat pelkkää estrogeenia sisältävää MHT:tä, NHS:n, CTS:n ja MWS:n tutkimustuloksia ei pitäisi tällä hetkellä täysin sivuuttaa.

ESTROGEENI JA PROGESTIINI

WHI:n E+P-haara lopetettiin ennen sen päättymistä osittain siksi, että E+P MHT:tä saavien naisten rintasyöpäriski oli lisääntynyt. Tutkimukseen osallistui 16 608 postmenopausaalista naista, joita seurattiin vuosittaisilla mammografioilla ja kliinisillä rintatutkimuksilla. Keskimääräisen 5,6 vuoden (enintään 8,6 vuoden) seurannan jälkeen rintasyövän kokonaismäärä ja invasiivinen rintasyöpä lisääntyivät E+P:n käytön yhteydessä lumelääkkeeseen verrattuna (HR 1,24, 95 % CI 1,02-1,50 ja HR 1,24, 95 % CI 1,01-1,54). Riskin kasvu ilmeni neljän vuoden MHT-käytön jälkeen naisilla, jotka eivät olleet käyttäneet MHT:tä ennen tutkimukseen osallistumista, ja kolmen vuoden jälkeen naisilla, jotka olivat käyttäneet MHT:tä ennen tutkimukseen osallistumista,206 mikä viittaa MHT:n mahdolliseen kumulatiiviseen vaikutukseen rintasyövän riskiin. WHI:n E+P-haarassa olleiden 15 730 naisen seuranta osoitti, että rintasyövän lisääntyminen ei ollut enää tilastollisesti merkitsevää interventiovaiheen lopettamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että riski voi pienentyä lähtötasolle MHT-hoidon lopettamisen jälkeen.4 Sekä WHI:n satunnaistetun kliinisen tutkimuksen E+P-haaraa että WHI:n havainnointikohorttia koskeva analyysi vahvisti entisestään riskin pienenemistä MHT:n lopettamisen jälkeen, sillä riski pieneni merkitsemättömälle tasolle alle kahdessa vuodessa.206

MWS:ssä havaittiin myös rintasyövän lisääntynyt esiintyvyys E+P MHT:n nykyisten käyttäjien keskuudessa, ja sen RR-arvoksi saatiin 2,00 (95 %:n CI 1,88-2,12). Tämä riski kasvoi hormonien käytön keston kasvaessa, eikä se eronnut merkittävästi progestiinin jatkuvan tai peräkkäisen käytön mukaan.203

E+P MHT:n nykykäyttäjillä rintasyövän riski oli suurentunut RR:llä 1,69 (95 %:n CI 1,50-1,90) CTS:n naisilla. Tämä lisääntyminen oli pysyvää riippumatta siitä, annettiinko progestiinia peräkkäin vai jatkuvasti, ja se lisääntyi käytön keston kasvaessa. Suurin rintasyöpäriski oli niillä E+P MHT:n nykyisillä käyttäjillä, jotka käyttivät progestiinia yhtäjaksoisesti vähintään 15 vuotta (RR 1,92, 95 % CI 1,29-2,86). E+P MHT:n nykyisillä käyttäjillä oli myös suurentunut riski sairastua ER/PR-positiiviseen rintasyöpään.202 Huomionarvoista on, että E tai E+P MHT:n aiemmilla käyttäjillä ei ollut merkittävästi suurentunutta rintasyövän riskiä, mikä tukee entisestään WHI:n havaintoja riskin pienenemisestä E+P MHT:n käytön lopettamisen jälkeen.

Kokonaisuutena nämä tutkimukset tukevat sitä, että rintasyövän riski on suurentunut, kun E+P MHT:tä käytetään tällä hetkellä, että riski kasvaa edelleen käytön keston myötä ja että riski pienenee suhteellisen nopeasti MHT:n lopettamisen jälkeen.

Hoidon ajoitus suhteessa vaihdevuosiin

Yksi WHI:n satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen kritiikki on se, että 90 %:lla naisista pelkkää estrogeenia käyttävässä haarassa ja 83 %:lla naisista E+P-haarassa viimeisistä kuukautisista oli kulunut yli viisi vuotta MHT:n satunnaistamishetkellä. Useat kirjoittajat ovat tutkineet MHT:n aloittamisajankohtaan liittyvää riskin vaihtelua suhteessa vaihdevuosien alkamiseen. WHI-toimenpide- ja havainnointitutkimustietojen analyysissä, joka koski naisia, jotka aloittivat MHT:n 5 vuoden kuluessa vaihdevuosista, havaittiin enemmän invasiivisia rintasyöpiä naisilla, jotka aloittivat MHT:n alle 5 vuoden kuluttua vaihdevuosien alkamisesta sekä pelkän estrogeenin että E+P:n ryhmässä. Rintasyövän lisääntyminen lumelääkkeeseen verrattuna oli merkittävää E+P-haarassa, mutta vain niillä naisilla, joiden MHT aloitettiin alle 5 vuoden kuluessa vaihdevuosista, riippumatta siitä, oliko heillä ollut MHT:n käyttöä ennen satunnaistamista (HR 1,77, 95 %:n CI 1,07-2,93 naisilla, joilla ei ollut aikaisempaa MHT:n käyttöä, ja HR 2,06, 95 %:n CI 1,30-3,27 naisilla, joilla oli ollut aikaisempaa MHT:n käyttöä).207

MWS:n analyysillä, jossa arvioitiin ajanjaksoa, joka oli kulunut menopaussista MHT:n aloittamiseen asti, ja rintasyövän vaaran yhteyttä toisiinsa, havaittiin samankaltaisia tuloksia. Pelkkää estrogeenia sisältävän MHT:n nykyisillä käyttäjillä rintasyöpäriski ei lisääntynyt merkittävästi, jos käyttö alkoi 5 vuotta tai enemmän vaihdevuosien jälkeen (RR 1,05, 95 % CI 0,89-1,24), mutta jos käyttö alkoi alle 5 vuoden kuluttua vaihdevuosista, riski oli suurentunut verrattuna ei-käyttäjiin (RR 1,43, 95 % CI 1,35-1,70). E+P-valmisteiden nykykäyttäjillä riski oli myös suurentunut: RR 1,53 (95 % CI 1,38-1,70), jos vaihdevuodet alkoivat 5 tai useamman vuoden kuluttua vaihdevuosista, ja 2,04 (95 % CI 1,95-2,14), jos vaihdevuodet alkoivat alle 5 vuoden kuluttua vaihdevuosista.208

E3N-tutkimuksessa, joka oli 98 995 ranskalaisen naisen prospektiivinen kohortti, E+P MHT:n äskettäisillä käyttäjillä, jotka olivat aloittaneet E+P MHT:n 3 vuoden kuluessa vaihdevuosista, oli rintasyövän suhteellinen riski 1,61 (95 % CI 1,43-1,81), kun taas niillä, jotka olivat aloittaneet E+P MHT:n 3 vuoden kuluessa vaihdevuosista (95 % CI 1,43-1,81), rintasyöpään sairastumisen suhteellinen riski oli suurempi kuin niillä, jotka olivat aloittaneet E+P MHT:n 3 vuoden kuluessa vaihdevuosista (95 % CI 1,43-1,81-1,81) kuin niillä, jotka eivät koskaan käyttäneet E+P MHT:tä.209

Kaikki nämä tutkimukset viittaavat siihen, että MHT:n varhainen aloittaminen voi olla haitallista rintasyöpäriskin kannalta. Estrogeenin tiedetään stimuloivan rintasyövän kasvua, ja anti-estrogeenihoidot ovat nykyään ER-positiivisten kasvainten vakiohoitoa. Estrogeenin ja rintasyövän välinen suhde on kuitenkin monimutkainen. Kasvua edistävien vaikutustensa lisäksi estrogeeni on apoptoottinen laukaisija rintasyöpäsoluille, joilla on antihormoniresistenssi.210 Teorian mukaan rintasyöpäsolujen vaste estrogeenille muuttuu sen mukaan, millaisessa hormonaalisessa ympäristössä ne kasvavat. Vähän estrogeenia sisältävässä ympäristössä (eli postmenopausaalisessa tai antihormonihoidossa) kasvainsolut tulevat alttiiksi estrogeenin aiheuttamalle apoptoosille. Tämä ja muut estrogeenin ominaisuudet saattavat selittää rintasyövän vähenemisen, jota havaittiin pelkkää estrogeenia saaneilla postmenopausaalisilla naisilla WHI-toimenpidetutkimuksessa.

Kasvaimen ominaisuudet/ennuste naisilla, jotka sairastuvat rintasyöpään MHT:tä käyttäessään

Muutamissa havainnointitutkimuksissa on havaittu MHT:tä käyttävillä naisilla suotuisampaa rintasyövän histologiaa (lobulaariset ja tubulaariset kasvaimet)211, 212, 213, kun taas toisissa tutkimuksissa on havaittu, että MHT:hen liittyvät rintasyöpäkasvaimet ovat pienempiä, ja niissä on harvemmin positiivisia imusolmukesolmukkeita214 , mikä viittaa edullisempaan ennusteeseen. Tämä ei kuitenkaan vastaa WHI:n tuloksia.

WHI:n E+P-haaran toissijaisessa analyysissä ei havaittu eroa rintasyövän tyypissä, histologiassa tai asteessa MHT- ja lumelääkeryhmien välillä. MHT:hen satunnaistetuilla naisilla invasiiviset rintasyövät olivat kuitenkin suurempia, todennäköisemmin solmupositiivisia ja pidemmälle edenneessä vaiheessa kuin lumelääkettä saaneilla naisilla. ER/PR-positiivisten tai ER/PR-negatiivisten rintasyöpien määrässä ei ollut eroa E+P- ja lumelääkeryhmien välillä. E+P:hen satunnaistettujen naisten joukossa oli myös enemmän naisia, joiden ultraäänitutkimus oli epänormaali ja vaati lääketieteellistä arviointia, kuin lumelääkettä saaneiden naisten joukossa, kun MHT:n käyttö oli kestänyt vain yhden vuoden.215 Nämä havainnot eivät tue usein esitettyä käsitystä siitä, että MHT:n käytön aikana sairastettu rintasyöpä on vähemmän aggressiivinen sairaus. E+P:n käyttö saattaa myös heikentää pahanlaatuisuuden mammografista havaitsemiskykyä, mikä johtaa siihen, että syöpä on diagnoosin tekohetkellä myöhemmässä vaiheessa.

MHT:n käyttö naisilla, joilla on aiemmin ollut rintasyöpä

Monissa havainnointitutkimuksissa ei ole havaittu lisääntynyttä rintasyövän uusiutumisriskiä niillä nykyisillä MHT:n käyttäjillä, joilla on aiemmin ollut rintasyöpä.216, 217 Edellä käsiteltyjen tulosten perusteella huoli MHT:n turvallisuudesta rintasyövän jälkeenjääneillä on kuitenkin syytä säilyttää. Vain kaksi satunnaistettua tutkimusta on julkaistu rintasyövän uusiutumisriskistä MHT-hoidon yhteydessä: Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) -tutkimus ja Tukholman satunnaistettu tutkimus.

Kumpikin HABITS-tutkimus ja Tukholman tutkimus ovat ruotsalaisia tutkimuksia, joiden rekrytointi aloitettiin vuonna 1997. Koska rekrytointi molempiin tutkimuksiin oli hidasta, vuonna 2002 perustettiin yhteinen tietojen seuranta- ja turvallisuuskomitea (DMSC), joka suunnitteli yhteisiä välivaiheen turvallisuusanalyysejä ja lopullista tietojen analysointia. Lokakuussa 2003 tehdyssä yhdistettyjen tietojen väliaikaisessa turvallisuusanalyysissä todettiin, että rintasyövän uusiutumisen yhteenlaskettu vaarasuhde (HR) MHT:llä oli kohtuuttoman korkea, 1,8 (95 % CI 1,03-3,1). Tutkimusten välillä oli kuitenkin huomattavaa heterogeenisuutta, sillä HABITS-tutkimuksessa HR oli 3,3 (95 prosentin CI 1,5-7,4) ja Tukholman tutkimuksessa merkityksetön HR 0,82 (95 prosentin CI 0,35-1,9).218 Molemmat tutkimukset lopetettiin ennen niiden päättymistä. Näiden kahden tutkimuksen ristiriitaisten tulosten vuoksi niitä käsitellään tässä tarkemmin.

HABITS-tutkimus oli prospektiivinen, satunnaistettu, avoin, ei-hyötyvertaisuustutkimus, jossa 447 naista, joilla oli varhaisvaiheen rintasyöpä, satunnaistettiin joko MHT:n tai parhaan oireenmukaisen hoidon piiriin ilman hormonia. Kaikilla naisilla oli vaiheessa 0-2 oleva tauti, jossa oli alle neljä positiivista kainalon imusolmuketta. MHT-hoito oli hoitohenkilökunnan harkinnassa, mutta useimmat naiset, joilla oli ehjä kohtu, saivat peräkkäistä tai jatkuvaa yhdistelmähoitoa, joka koostui estradiolihemihydraatista ja noretisteroniasetaatista; ne naiset, joille oli tehty kohdunpoisto, saivat pelkkää estradiolia. Hoitoa oli tarkoitus jatkaa 2 vuoden ajan; rintasyöpätautien erikoislääkäri seurasi naisia taudin uusiutumisen varalta kahdesti vuodessa 3 vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain yhteensä vähintään 5 vuoden ajan. Mammografiat otettiin 18-24 kuukauden välein.

HT-haarassa ja ei-HT-haarassa olleiden naisten perusominaisuudet olivat samanlaiset lukuun ottamatta sitä, että HT-haarassa oli enemmän naisia, joilla oli reseptoripositiivinen rintasyöpä (62,3 % vs. 54,5 %). HT-ryhmään kuuluvilla naisilla uuden rintasyöpätapauksen esiintyvyys oli lisääntynyt myös sen jälkeen, kun oli otettu huomioon HT:n käyttö ennen alkuperäisen rintasyövän diagnoosia, tamoksifeenin käyttö ja hormonireseptoristatus (HR 2,2, 95 % CI 1,0-5,1). Kaikki ne HT-haarassa olleet naiset, jotka saivat uusintatapauksen, olivat altistuneet HT:lle; viisi naista ei-HT-haarassa, jotka saivat uusintatapauksen, olivat myös altistuneet HT:lle satunnaistamisen jälkeen. Kaukometastaasivapaassa elossaolossa tai kokonaiskuolleisuudessa ei ollut eroa näiden kahden haaran välillä.219

Tukholman tutkimuksessa satunnaistettiin 378 postmenopausaalista naista, joilla oli aiemmin ollut hoidettu rintasyöpä, saamaan HT:tä tai ei HT:tä viiden vuoden ajan. Satunnaistaminen ositettiin tamoksifeenin käytön, HT:n tyypin ja primaaridiagnoosista kuluneen ajan (alle 2 vuotta vs. yli 2 vuotta) mukaan. Alle 55-vuotiaat naiset, jotka satunnaistettiin HT-hoitoon, saivat syklistä yhdistelmähoitoa, jossa estradiolia annettiin 21 päivän ajan ja medroksiprogesteroniasetaattia lisättiin viimeiset 10 päivää, minkä jälkeen seurasi 7 hormonivapaata päivää, kun taas 55-vuotiaat tai sitä vanhemmat naiset saivat ”pitkän syklin” hoitoa, jossa estradiolia annettiin 84 päivän ajan ja medroksiprogesteroniasetaattia viimeisinä 14 päivänä, minkä jälkeen seurasi 7 hoitovapaata päivää. Naiset, joilla ei ollut kohtua, saivat estradiolivaleraattia jatkuvasti. Naisia seurattiin kahdesti vuodessa ensimmäisten 5 vuoden ajan primaaridiagnoosin jälkeen ja vuosittain seuraavien 5 vuoden ajan. Mammografiat otettiin vuosittain.

Kahden ryhmän perusominaisuudet olivat samanlaiset. Kontrolliryhmän naisista 10 % käytti satunnaistamisen jälkeen jonkinlaista HT-hoitoa. 10,8 vuoden mediaaniseurannassa rintasyövän uusiutumisen tai kuoleman riski (HR) oli HR-ryhmässä ei-merkitsevästi suurentunut 1,3:een (95 % CI 0,9-1,9) verrattuna ei-HR-ryhmään. Kun kuitenkin analysoitiin erityisesti kontralateraalisen rintasyövän osalta, havaittiin, että HT:n käytön yhteydessä riski oli merkittävästi suurentunut, sillä HT:n käyttäjillä raportoitiin 14 (23:sta uusintatapauksesta) verrattuna neljään (27:stä uusintatapauksesta) muiden kuin HT:n käyttäjien keskuudessa (HR 3,6, 95 %:n CI 1,2-10,9);220 vaarasuhde on hyvin lähellä HABITS-tutkimuksen vaarasuhdetta. Kaikkiaan 18 kontralateraalisesta rintasyöpätapauksesta 11 diagnosoitiin naisilla, jotka käyttivät samanaikaisesti tamoksifeeniä, ja kahdeksan (seitsemän HT-ryhmässä) oli histologialtaan erilaista kuin primaarikasvain. Vertailun vuoksi mainittakoon, että HABITS-tutkimuksen HT-haaran 26:sta uusiutuneesta rintasyövästä viisi todettiin kontralateraalisessa rinnassa.218 Huomionarvoista on myös se, että Tukholman tutkimuksessa naisilla, joilla oli diagnosoitu rintasyöpä alle kaksi vuotta ennen satunnaistamista, oli suurentunut kontralateraalisen rintasyövän riski (HR 4,8, 95 %:n CI 1,0-22).220 Kontralateraalisen rintasyövän ilmaantuvuus on huomattava, ja se voi merkitä uuden primaarisen rintasyövän ilmaantuvuutta tai ei-eksklisoituneen monitumaisen primaarisen taudin kasvua. Samoin kuin HABITS-tutkimuksessa, Tukholman tutkimuksessa ei havaittu eroa kuolleisuudessa HT- ja ei-HT-ryhmien välillä.220

HABITS-tutkimuksen ja Tukholman tutkimuksen näennäisesti ristiriitaiset tulokset voivat johtua sattumasta, mutta useat kirjoittajat ovat kuitenkin esittäneet, että erot potilasryhmissä, ensisijaisissa ja toissijaisissa päätetapahtumissa ja toimenpiteissä voivat selittää niiden erilaiset tulokset. Tukholman tutkimuksessa keskityttiin progestiinialtistuksen minimointiin. Tämä progestiinialtistuksen vähentäminen Tukholman tutkimuksessa saattaa selittää sen, ettei HT:n ja rintasyövän uusiutumisen välillä ollut yhteyttä. Lisäksi HABITS-tutkimuksessa oli enemmän naisia, joilla oli positiivisia imusolmukkeita (26 % vs. 16 %), ja vähemmän naisia, joille annettiin samanaikaisesti tamoksifeenihoitoa (21 % vs. 52 %).221

Hiljattain tehdyssä systemaattisessa katsauksessa, jossa tarkasteltiin 20:tä tutkimusta, mukaan lukien HABITS- ja Tukholman-tutkimukset, päädyttiin päätelmään, että käytettävissä olevat tiedot eivät riitä poissulkemaan HT:n haitallista vaikutusta rintasyövän uusiutumiseen.222 Mahdollisuus, että progestiinialtistusta minimoivat hoitomuodot voivat pienentää MHT:n aiheuttamaa uusiutumisriskiä, ja syövän diagnoosin ja MHT:n aloittamisen välisen ajan pituuden vaikutus rintasyövän uusiutumiseen ovat kaksi aluetta, joita on syytä arvioida tarkemmin.

Rintasyövän ja MHT:n osalta edellä olevissa kohdissa käsiteltyjen tietojen tarkastelu voi johtaa muutamaan yleiseen johtopäätökseen. E+P MHT lisää rintasyövän riskiä nykyisillä käyttäjillä, jolloin riski kasvaa käytön keston kasvaessa ja riski pienenee lähtötasolle suhteellisen nopeasti käytön lopettamisen jälkeen. Havaintotiedot viittaavat siihen, että pelkkä E-only MHT saattaa lisätä riskiä nykyisillä käyttäjillä, mutta suurimmassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin riskin pienenevän nykyisillä käyttäjillä. Naisilla, jotka aloittavat MHT-hoidon pian vaihdevuosien alkamisen jälkeen, on suurentunut rintasyövän riski verrattuna niihin, jotka aloittavat käytön vasta vuosia vaihdevuosien jälkeen, mikä saattaa selittää WHI:n pelkkää E:tä käyttävästä osasta saadut ristiriitaiset tiedot verrattuna havainnointitutkimuksiin. Vaikka havainnointitutkimuksissa on havaittu rintasyövän suotuisampia piirteitä MHT:n käyttäjillä, WHI-tutkimuksessa rintasyöpään sairastuneiden MHT:tä käyttäneiden naisten ennuste oli huonompi. MHT:n käyttö naisilla, joilla on aiemmin ollut rintasyöpä, on edelleen kiistanalaista, mutta progestiinialtistusta minimoivat hoidot saattavat aiheuttaa pienemmän uusiutumisriskin kuin muut.

Kohdun limakalvon syöpä, endometrioidikasvaimet ja endometrioosi

Kysymykseen MHT:n turvallisuudesta naisilla, joilla on aiemmin ollut kohdun limakalvon syöpä, ei ole edelleenkään vastattu riittävästi. Retrospektiiviset tutkimukset, joissa tarkasteltiin MHT:tä varhaisvaiheen endometriumin adenokarsinooman hoidon jälkeen, eivät ole osoittaneet uusiutumisen tai syöpään liittyvän kuolleisuuden lisääntymistä.223, 224, 225 Huoli siitä, että MHT saattaa stimuloida jäljellä olevia syöpäsoluja, on kuitenkin edelleen olemassa. Gynekologinen onkologinen ryhmä (GOG) yritti vastata tähän kysymykseen lopullisemmin prospektiivisella satunnaistetulla plasebokontrolloidulla tutkimuksella, mutta potilaiden rekrytointi väheni merkittävästi sen jälkeen, kun ensimmäiset WHI-tutkimuksen tulokset julkaistiin, ja tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti. Vaiheen I tai II endometriumsyöpää sairastavat naiset, joille oli tehty kirurginen hoito MHT:n indikaatioin, satunnaistettiin saamaan joko pelkkää estrogeenia tai lumelääkettä kolmen vuoden ajan. Kumpaankin haaraan satunnaistettiin yhteensä 618 naista, ja seuranta-aika oli keskimäärin 35,7 kuukautta. Kaikkiaan 1,3 %:lla plasebohaaran naisista ja 1,5 %:lla estrogeenihaaran naisista tauti uusiutui (RR 1,27, 80 % CI 0,92-1,77), ja 0,6 %:lla naisista ja 0,8 %:lla naisista todettiin taudin uusiutuminen (RR 1,27, 80 % CI 0,92-1,77).

Vaikka hyvin tehokasta satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta ei ole, olemassa olevat tiedot viittaavat siihen, että MHT varhaisvaiheen endometriumsyöpää sairastavilla naisilla ei ehkä lisää uusiutumisriskiä. Pitkälle edennyttä tautia sairastavien potilaiden riskistä tiedetään vain vähän. Jos suuren riskin kasvain on estrogeeni- ja progesteronireseptorinegatiivinen, vaikuttaa järkevältä sallia välitön hormonihoito, jos oireet ovat vakavia eikä niitä voida hallita muilla kuin hormonaalisilla vaihtoehdoilla. Koska kohdun limakalvosyövän piilevä aika on suhteellisen lyhyt, ajanjakso (5 vuotta) ilman näyttöä uusiutumisesta lisäisi estrogeeniohjelman turvallisuuden todennäköisyyttä. Estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää suositellaan progestageenin mahdollisen suojaavan vaikutuksen vuoksi. Samanlainen lähestymistapa on järkevä potilaille, joita on aiemmin hoidettu munasarjojen endometrioidikasvainten vuoksi. Koska lantion endometrioosia sairastavilla potilailla on raportoitu adenokarsinoomaa, kun he ovat saaneet estrogeenia ilman estrogeenia, yhdistettyä estrogeeni-progestiiniohjelmaa suositellaan myös potilailla, joilla on ollut endometrioosia ja jotka tarvitsevat MHT:tä.227, 228

.