Keskustelu

Rimegepant 75 mg:n suun kautta otettavan tabletin ja erenumabin 70 mg:n ja 140 mg:n ihonalaisen injektion teho erillisissä satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa migreenin akuutti- ja ennaltaehkäisevän hoidon osalta on osoittautunut tehokkaaksi.3,-,5 Vaste erenumabiin vaikuttaa näillä potilailla tyypilliseltä. Molemmilla potilailla oli kuitenkin pitkäaikainen polyfarmasia akuuttilääkityksen kanssa, ja heillä oli riski epäonnistua ennaltaehkäisevässä hoidossa. Vaikka erenumabin aloittaminen vähensi MMD:tä, rimegepanttihoidon aloittaminen mahdollisti sen, että ensimmäinen potilas saattoi lopettaa 22 vuotta kestäneen akuuttihoidon kofeiinia sisältävällä yhdistelmäkipulääkkeellä. Toinen potilas lopetti kahden injektoitavan lääkkeen lähes päivittäisen käytön: sisäisesti annosteltavan ei-steroidisen tulehduskipulääkkeen ja sisäisesti annosteltavan kipulääkkeen. Pitkällä aikavälillä kohtaustiheyden vähenemisellä ja useiden akuuttilääkkeiden säännöllisen ja tiheän käytön lopettamisella on todennäköisesti huomattava kliininen merkitys näille potilaille.

Kliinisissä tutkimuksissa havaittu hyötyprofiili ja kokemukset rimegepantista ja erenumabista ovat yleensä samankaltaisia kuin tässä kuvatut, ja ne viittaavat siihen, että molemmilla yhdisteillä tulee olemaan merkittävä asema migreenin lääkehoidossa. Niiden samanaikaisesta käytöstä saataviin hyötyihin saattaa liittyä additiivisia vaikutuksia, ja ne voivat olla yleistettävissä muihin CGRP-vasta-aineiden yhdistelmiin, joilla on erilaiset molekyylikohteet. Koska kyseessä on pieni tapaussarja, tämä tutkimus tarjoaa luokan IV näyttöä siitä, että rimegepantin ja erenumabin yhdistäminen voi tarjota tehokasta ja turvallista hoitoa potilaille, joilla on aiemmin ollut refraktorinen migreeni.

Koska molemmat näistä migreenilääkkeistä kohdistuvat CGRP-reseptoriin, ei tiedetä, millainen mekanismi (tai millaiset mekanismit) on (tai mitkä mekanismit on (ovat) akuutti- ja ennaltaehkäisevän hoidon hyötyjen taustalla, joita on havaittu samanaikaishoidon aikana. On epätodennäköistä, että affiniteettierot vaikuttaisivat asiaan, koska molemmilla molekyyleillä on samanlainen korkea (20-30 pmol/l) affiniteetti ihmisen CGRP-reseptoriin.6,7,7 Sitä vastoin, kun otetaan huomioon näiden kahden aineen erilainen fyysinen koko, on ajateltavissa, että samanaikaisen annostelun terapeuttiset hyödyt voivat liittyä sellaisen CGRP-reseptoripoolin funktionaaliseen antagonismiin, joka on helpommin saatavilla 280× pienemmälle rimegepantille (0,53 kDa) kuin biologiselle antagonistille erenumabille (≈150 kDa). Esimerkiksi kalvoon sitoutuneiden CGRP-reseptorien tiedetään internalisoituvan endosomeihin CGRP-agonistististimulaation jälkeen.8,9 Mekanistiset tutkimukset solu- ja eläinkäyttäytymismäärityksissä ovat osoittaneet, että nämä internalisoituneet CGRP-reseptorit voivat edelleen aktiivisesti ohjata CGRP-välitteisiä kipusignaaleja.10 Kun otetaan huomioon, että typistetty peptidiantagonisti CGRP (8-37), joka on konjugoitu kolesteroliin endosomispesifistä kohdentamista varten, voi tukahduttaa CGRP:n välittämän endosomaalisen signaloinnin ja estää sekä solusignaalit että eläimillä esiintyvät kipuvasteet,10 on mahdollista, että pienten molekyylien ja mAb:iden erilainen kyky päästä soluihin ja sitoutua endosomaalisiin CGRP-reseptoreihin voi olla yksi tekijä. Rimegepantin6 lipofiilisyys (logD 2,08) ja luontainen kalvonläpäisevyys mahdollistavat mahdollisen helpon pääsyn endosomiin sitoutuneisiin CGRP-reseptoreihin riippumatta siitä, onko neuropeptidi CGRP läsnä vai ei. Sitä vastoin sen enempää reseptoriin kuin ligandiinkaan kohdistetut CGRP mAb:t eivät lokalisoidu internalisoituneisiin CGRP-reseptoreihin CGRP:n läsnä ollessa9. Tämä saattaa merkitä tilannetta migreenikohtausten aikana (jolloin CGRP-pitoisuudet ovat suurimmillaan11), jolloin näillä kahdella aineella on erilainen pääsy endosomiin sitoutuneeseen CGRP-välitteiseen kipusignaalireittiin, ja rimegepantilla saattaa olla lisähyötyjä meneillään olevaan mAb-hoitoon verrattuna.

Lisänäyttöä erilaista solunsisäisestä vaikutuksesta saadaan toiminnallisista antagonismitutkimuksista, joissa tutkitaan cAMP:n (cAMP:n) kautta tapahtuvaa CGRP:n välityksellä tapahtuvaa signaalinvälitystä syklisen adenosiinimonofosfaatin kautta. Vaikka niiden sitoutumisaffiniteetti ihmisen CGRP-reseptoriin on vertailukelpoinen, erenumabi on 16 kertaa tehottomampi kuin rimegepantti cAMP-signalisaation antagonismissa kokosolutesteissä.6,7 Näin ollen yhdistelmähoidon additiivinen hyöty voi johtua CGRP:n välittämän solunsisäisen cAMP-signalisaatiokaskadin tehostetusta estämisestä.

Vaihtoehtoisesti havaitut terapeuttiset vaikutukset voivat liittyä CGRP:tä sisältävien pienten molekyylien ja CGRP:tä sisältävien maabikarbonaalihappobentsyreenin reseptorikinetiikan eroihin. Rimegepantti on osoittanut kykenevänsä ylläpitämään CGRP-reseptorin antagonismia in vivo kädellisillä jopa silloin, kun se on toistuvasti haastettu CGRP:n bolusannostelulla laskimoon,6 kun taas CGRP mAbien kykyä kestää toistuvien CGRP:n vapautumisaaltojen aiheuttamaa syrjäytymistä ei tunneta. Myös erot CGRP-reseptorin vaihtuvuudessa tai CGRP-reseptorin internalisoitumisessa pienten molekyylien sitoutuessa vs. suurten vasta-aineiden sitoutuessa voivat liittyä asiaan.8,9

Koska rimegepantilla on 65-kertainen affiniteetti ihmisen CGRP-reseptoriin verrattuna amylin-1-reseptoriin (CTR/RAMP1), amylin-1-reseptorin mahdollinen osallistuminen voi tuntua epätodennäköisemmältä, koska sitoutuminen olisi paljon vähäisempää kuin CGRP-reseptorin eston yhteydessä. Tämä on kuitenkin mahdollinen ero näiden kahden molekyylin välillä; erenumabin ei ole raportoitu estävän amyliini-1:tä,7 vaikka lopullista syy-yhteyttä amyliini-1-reseptorin eston ja migreenin välillä ei ole vielä osoitettu.

Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, ovatko nämä tai muut erot ensisijaisia tekijöitä rimegepantin ja erenumabin yhdistelmähoidon tehokkuudessa.

Tämä on ensimmäinen kliininen raportti, jossa kuvataan CGRP-vastaisten hoitojen samanaikaista käyttöä akuuttiin ja ennaltaehkäisevään hoitoon migreenipotilailla. Vaikka CGRP-antagonistivasta-aineet ovat osoittaneet tehoa kohtaustiheyden vähentämisessä, useimmilla henkilöillä, jotka reagoivat hoitoon, esiintyy läpimurtokohtauksia ja he tarvitsevat edelleen akuuttia hoitoa. Rimegepant 75 mg:n suun kautta otettavasta tabletista näyttäisi olevan hyötyä CGRP-antagonistivasta-aineiden ennaltaehkäisevän hoidon aikana ilmenevien migreenikohtausten akuuttihoitona. Näiden hyötyjen taustalla olevia mahdollisia mekanismeja ei vielä tunneta. Tätä ja muita kysymyksiä olisi tutkittava tulevissa tutkimuksissa.

Biohaven Pharmaceuticals antaa vastauksena tieteellisesti päteviin tutkimusehdotuksiin pääsyn tunnistamattomiin potilastason tietoihin, jotka ovat tämän artikkelin tulosten taustalla. Tämän tutkimuksen tiedot, mukaan lukien tutkimussuunnitelma, ovat saatavilla 9 kuukauden ja 24 kuukauden kuluttua tämän artikkelin julkaisemisesta. Biohaven harkitsee pätevien tutkijoiden pyyntöjä saada tutustua tietoihin. Ehdotukset on osoitettava vastaavalle kirjoittajalle. Biohaven käsittelee pyynnön sisäisen komitean avulla, joka koostuu ohjelmasta vastaavista Biohavenin kollegoista, mukaan lukien kliinikko, tilastotieteilijä ja tietojen jakamisen ammattilainen. Biohaven pyrkii kohtuullisin toimin täyttämään kaikki tietopyynnöt laillisia tutkimustarkoituksia varten, mutta voi olla tapauksia, joissa tietojen hakeminen tai toimittaminen ei ole mahdollista esimerkiksi potilaan yksityisyyden suojan, lupavaatimusten, sopimusvelvoitteiden ja eturistiriitojen vuoksi. Kaikkien, jotka saavat tietoja käyttöönsä, on tehtävä Biohavenin toimittama tietojen käyttösopimus, joka sisältää ehdot, joiden mukaisesti tiedot toimitetaan.