Oppimistavoitteet

– Ymmärtää vasemmanpuoleisen ja oikeanpuoleisen paksusuolisyövän biologiset ja kliiniset erot;

– Tunnistaa asianmukaiset hoitomuodot potilailta, joilla on paksusuolisyövän etäpesäkkeitä, primaarisen kasvaimen sijainnin ja molekyyliprofiilin mukaan.

Esittely

Paksusuolen eri alueilta syntyvät syövät eroavat toisistaan kliinisesti ja molekyylitasolla.1-5 Oikeanpuoleiset kasvaimet, joihin kuuluvat cecumin, nousevan paksusuolen ja poikittaisen paksusuolen proksimaalisen kahden kolmasosan kasvaimet, syntyvät embryologisesti keskisuolesta. Vasemmanpuoleiset kasvaimet, joihin kuuluvat poikittaisen paksusuolen distaalisen kolmanneksen kasvaimet, laskevan paksusuolen kasvaimet, sigmasuolen kasvaimet ja peräsuolen kasvaimet, syntyvät takasuolesta. Oikeanpuoleiset ja vasemmanpuoleiset syövät määritellään yleensä proksimaalisesti ja distaalisesti pernafleksuuriin nähden. Myös verisuonitukijärjestelmät ovat ainutlaatuisia sijainnin mukaan, sillä paksusuolen vasen ja oikea puoli saavat tukea alemmasta ja ylemmästä suoliliepeenvaltimosta. Vasemman- ja oikeanpuoleiset paksu- ja peräsuolen syövät eroavat toisistaan huomattavasti geeniekspression, DNA-mutaatioiden ja metylaatioprofiilin osalta.5 Kliinisesti vasemman- ja oikeanpuoleiset paksu- ja peräsuolen syövät eroavat toisistaan epidemiologisten suuntausten ja lopputulosten osalta. Noin kaksi kolmasosaa sporadisista paksusuolen syövistä on vasemmanpuoleisia ja niissä esiintyy perinteisiä Vogelgram-muutoksia6 , kun taas kolmasosa on oikeanpuoleisia ja noudattaa erilaisia karsinogeenisia reittejä. Lisäksi henkilöillä, joilla on perinnöllisten oireyhtymien ajurigeenimuutoksia, on taipumusta oikeanpuoleisten kasvainten kehittymiseen. Primäärikasvaimen sijainti on korreloinut vaiheesta riippuvaisesti eloonjäämiseen sekä vasteeseen kohdennetuille aineille potilailla, joilla on metastaattinen tauti.7 RAS-mutaation ja mikrosatelliitti-instabiilisuuden (MSI) statuksen lisäksi kasvaimen sijainti on hiljattain sisällytetty hoitopäätöksiä koskeviin kansallisen kattavan syöpäverkoston (National Comprehensive Cancer Network)8 ohjeisiin. Tärkeää on, että uudet todisteet viittaavat siihen, että CRC edustaa pikemminkin biologista jatkumoa9 kuin anatomisten tai alkion maamerkkien määrittelemää kahtiajakoa.10

Genetiikka ja molekyylimaisema kasvaimen sijainnin mukaan

Vasemman- ja oikeanpuoleisilla CRC-taudeilla on yksilöllisiä profiileja geneettisellä, epigeneettisellä, transkriptiomaattisella ja proteomaattisella tasolla sekä eroja mikrobiomissa. Vaikka tietyt muutokset ovat yhteisiä suurimmalle osalle CRC:tä, kuten APC-mutaatiot ja WNT-reitin poikkeavuudet, on tunnistettu ainakin 1300 geeniä, joilla on erilaiset ilmentymismallit vasemmanpuoleisissa ja oikeanpuoleisissa CRC:ssä.3 Syöpägenomi-atlaksesta saadut tiedot osoittavat, että oikeanpuoleisissa kasvaimissa esiintyy hypermutoitunutta genotyyppiä, joka on suurimmaksi osaksi diploidinen ja jossa MSI on suhteellisen yleinen,2 kun taas vasemmanpuoleisissa kasvaimissa on useammin havaittavissa heterotsygotian häviämistä ja kromosomisen epävakauteen johtaneita muutoksia.11,12 Vasemmanpuoleisissa kasvaimissa esiintyy runsaasti KRAS-mutaatioita, EGFR/HER2-amplikaatioita sekä runsaasti amfireguliinin ja epireguliinin ilmentymistä.5,13 Sen sijaan oikeanpuoleisissa kasvaimissa esiintyy runsaasti BRAF-, PI3KCA- ja TGFBR2-mutaatioita.14 . Eroja DNA-metylaatiossa vasemmanpuoleisten ja oikeanpuoleisten CRC-kasvainten välillä on dokumentoitu hyvin; erityisesti CpG-saarekkeiden metylaattori-fenotyyppi (CIMP) eli DNA:n hypermetylaatio ainutlaatuisella joukolla geenialueita, jotka pysyvät metyloimattomina muissa kuin CIMP-kasvaimissa, on yleisempi oikeanpuoleisissa CRC-kasvaimissa. Lisäksi oikeanpuoleisille kasvaimille on ominaista useat epäsuotuisat ennustetekijät, kuten serrated pathway signature ja mucinous, undifferentoitunut histologia. Konsensus-molekulaaristen alatyyppien (CMS) jakauma on erilainen paksu- ja peräsuolen eri puolilla, ja CMS1- (immuuni/MSI) ja CMS3-kasvainten (metaboliset) osuus on suurempi paksusuolen oikealla puolella ja CMS2- (kanoniset) ja CMS4-kasvainten (mesenkymaaliset) osuus on suurempi paksusuolen vasemmalla puolella.15 Mikrobiomin eroja eri osa-alueiden välillä on havainnollistettu: Fusobacterium, Escherichia-Shigella ja Leptotrichia esiintyvät runsaammin vasemmanpuoleisissa kasvaimissa ja Prevotella, Peptostreptococcus ja Selenomonas ovat yleisempiä oikeanpuoleisissa kasvaimissa.16

Kasvaimen osa-alueen, molekyyliprofiilin ja lopputuloksen välisiä vuorovaikutussuhteita jatketaan edelleen tutkimalla. Esimerkiksi III-vaiheen paksusuolisyövässä on osoitettu, että dMMR-statuksen (deficient mismatch repair) suotuisa ennuste rajoittuu potilaisiin, joilla on oikeanpuoleinen kasvain9,17; potilailla, joilla on vasemmanpuoleinen dMMR-kasvain, on huonompi taudista vapaa elossaoloaika (DFS)17 ja kokonaiselossaoloaika (OS)9 kuin potilailla, joilla on oikeanpuoleinen dMMR-syöpä. Lisäksi KRAS-mutaation esiintyminen on yhdistetty huonompaan käyttöikään vasemmanpuoleisessa (riskisuhde , 1,98; 95 % CI, 1,49-2,63; P<.0001) kuin oikeanpuoleisessa paksusuolisyövässä (HR, 1,25; 95 % CI, 0,97-1,60; P=.079) potilailla, joilla on vaiheen III tauti9. 9 Merkittävä vuorovaikutus KRAS-statuksen ja kasvaimen sijainnin välillä on osoitettu myös potilailla, joilla on metastaattinen CRC.18

Kliinisesti proksimaaliset kasvaimet esiintyvät useammin myöhäisemmissä vaiheissa19 ja niihin liittyy huonompi käyttöikä20 suhteessa distaalisiin syöpiin. Näiden molekulaaristen ja kliinisten erojen perusteella vasemmanpuoleiset ja oikeanpuoleiset paksu- ja peräsuolen kasvaimet tunnustetaan yhä useammin ainutlaatuisiksi syöviksi, jotka saattavat reagoida erilaisiin hoitostrategioihin.

Kasvaimen puolittaisuuden huomioon ottaminen metastaattisen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa

Metastaattista paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden elossaoloaika (OS) on pidempi, etenemisvapaa elossaoloaika (progression-free survival, PFS) pidempi ja kuolleisuus on alhaisemman suuruinen, jos heidän kasvaimensa on pikemminkin vasemmalla kuin oikealla sijaitseva221-23 . Vaikka kasvaimen sijainnin ennustava vaikutus metastaattiseen tautiin on todettu, sen ennustava vaikutus systeemisestä hoidosta saatavaan hyötyyn on aktiivisen tutkimuksen kohteena. Koska vasemmanpuoleisen ja oikeanpuoleisen CRC:n geeniekspressiossa on eroja angiogeneesin ja endoteelikasvutekijän reseptoriin (EGFR) liittyvien reittien osalta ja koska nykyiset vakiokäytännöt ovat erilaiset, huomio on luonnollisesti suunnattu sen ymmärtämiseen, miten eri primaarikasvainten sijaintipaikoissa on erilaista hyötyä setuksimabista (Erbitux, Lilly) tai bevasitsumabista.

Vaiheen 2 ja vaiheen 3 keskeisistä tutkimuksista saadut tiedot tukevat käsitystä siitä, että potilaat, joilla on villityyppisiä RAS-syöpiä, hyötyvät EGFR:n estosta paljon todennäköisemmin, jos heidän syöpänsä ovat pikemminkin vasemmanpuoleisia kuin oikeanpuoleisia.18,24 Viiden satunnaistetun ensilinjan tutkimuksen (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK ja CALGB/SWOG 80405) ja yhden satunnaistetun toisen linjan tutkimuksen (20050181) yhdistetyssä analyysissä25 tutkittiin kasvaimen puolen ennustava vaikutus lopputulokseen potilailla, joita hoidettiin setuksimabilla tai panitumumabilla (Vectibix, Amgen) yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. Tulokset olivat johdonmukaisia eri tutkimuksissa ja hoitolinjoissa. Ainoastaan potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen kasvain, PFS (riskisuhde , 0,78; P vuorovaikutukselle =,002) ja OS (HR, 0,75; P vuorovaikutukselle <,001) paranivat merkittävästi, kun heitä hoidettiin setuksimabilla tai panitumumabilla ja solunsalpaajahoidolla eikä pelkällä solunsalpaajahoidolla tai solunsalpaajahoidolla ja bevasitsumabilla. Vertailun vuoksi oikeanpuoleista kasvainta sairastavilla ei havaittu tällaista hyötyä (HR, 1,12 OS:n ja PFS:n osalta). Myös vasemmanpuoleisten (odds ratio 2,12) ja oikeanpuoleisten (odds ratio 1,47) kasvainten kohdalla havaittiin suuntaus parempaan vasteeseen anti-EGFR-hoidolla (P for interaction=.07).25 Toiset tahot ovat raportoineet samankaltaisia löydöksiä26-28 sekä oksaliplatiini- että irinotekaanipohjaisilla selkärangan hoidoilla, kun analyysi rajattiin koskemaan vain panitumumabiin pohjautuvia hoitoja.29 FIRE-3-tutkimuksessa (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer for Patients With Metastatic Colorectal Cancer) FOLFIRI/cetuximabilla saavutettiin hyöty käyttöiän suhteen FOLFIRI/cetuximabiin verrattuna FOLFIRI/bevacizumabiin (38,3 vs. 28,0 kk; HR 0,63; P=.002) potilailla, joilla oli vasemmalle puolelle levinnyt paksusuolen verisuoniperäinen verisuonisyöpä. Samoin CRYSTAL-tutkimuksessa (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) ei havaittu hyötyä setuksimabin lisäämisestä FOLFIRI-tutkimukseen potilailla, joilla oli oikeanpuoleinen kasvain, mutta setuksimabin osoitettiin parantavan PFS:ää (12.0 vs. 8,9 kuukautta; HR, 0,50; P <.001) ja käyttöikää (28,7 vs. 21,7 kuukautta; HR, 0,65; P=.002) potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen kasvain.

Toisen linjan hoidossa ja sen jälkeen näyttö viittaa siihen, että setuksimabin hyöty rajoittuu edelleen potilaisiin, joilla on vasemmanpuoleinen kasvain.25,30,31. FIRE-3-tutkimuksen takautuvassa analyysissä32 toisen linjan hoidon todettiin viivästyttävän merkittävästi tehokkaammin aikaa toiseen etenemiseen potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen vs. oikeanpuoleinen kasvain (6,0 vs. 3,8 kuukautta; HR, 0,61; P <.001), ja hyöty oli suurempi niillä potilailla, jotka saivat setuksimabia vs. bevasitsumabia sisältäviä hoitoja. Vaiheen 3 NCIC CO.17 analyysin mukaan potilailla, joiden tauti oli refraktorinen tavanomaiselle solunsalpaajahoidolle. (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) osoitti merkittävää eroa setuksimabin ja parhaan tukihoidon välillä PFS:n paranemisen suhteen (3.6 vs. 1,8 kuukautta; HR, 0,53; P <.0001) ja käyttöikää (6,8 vs. 4,2 kuukautta; HR, 0,60; P=.0003) potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen kasvain; oikeanpuoleista kasvainta sairastavilla potilailla ei kuitenkaan havaittu hyötyä.1 Vastaavasti tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin potilaita, jotka saivat kolmannen tai myöhemmän linjan setuksimabia, havaittiin merkittäviä parannuksia hoidon lopettamiseen kuluvassa ajassa ja elossaoloajassa potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen syöpä verrattuna oikeanpuoleiseen syöpään.33 Pienessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin potilaita, jotka saivat setuksimabia tai irinotekaania ja lisäksi setuksimabia, oikeanpuoleisia kasvaimia sairastavilla potilailla ei havaittu merkittävää kliinistä etua (vaste-%:ssä tai elossaoloaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikanaikaa (PFS-%:ssä)). RAS-mutaatioiden lisäksi ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:n (HER2) status on osoittautunut ennustavaksi merkkiaineeksi, joka ei ainoastaan ennusta HER2-suuntautuneesta hoidosta, kuten trastutsumabista, lapatinibista (Tykerb, Novartis) tai pertutsumabista (Perjeta, Genentech) saatavaa hyötyä, vaan myös sitä, ettei EGFR:n vastaisesta hoidosta ole hyötyä. Eräässä tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli villityyppisiä RAS/BRAF-kasvaimia, anti-EGFR-hoidon antamiseen toisen linjan hoidossa liittyi huonompi PFS niillä potilailla, joilla oli HER2-amplifioitunut kasvain, verrattuna niihin potilaisiin, joiden kasvain ei ollut HER2-amplifioitunut.35

Toisin kuin EGFR-pohjaisesta hoidosta saadut tiedot, suurin osa todisteista tukee kliinistä hyötyä, joka saadaan, kun bevasitsumabia lisätään kemoterapiaan riippumatta primaarikasvaimen sijainnista.36,37 Muutamissa tutkimuksissa on saatu viitteitä siitä, että tietyistä alatyypeistä38 tai vasemmanpuoleisista kasvaimista olisi etua39,40 , mutta näitä tietoja ei ole vielä vahvistettu lisätutkimuksissa.

Ymmärryksemme kasvaimen sijainnin vaikutuksesta tiettyihin hoitomuotoihin reagoimiseen kehittyy edelleen sitä mukaa, kun puolisuus otetaan prospektiivisesti mukaan stratifikaatiotekijänä kliinisiin tutkimuksiin.

Kasvaimen sijainnin vaikutus varhaisvaiheen paksusuolen ja peräsuolen syövässä

Vaikkakin tutkimukset ovat tuottaneet vaihtelevia tuloksia, on saatu näyttöä, joka viittaa siihen, että kasvaimen sijaintipaikan alapaikalla on ennustava merkitys, joka voi vaihdella vaiheen mukaan ei-metastaattisessa paksusuolen ja peräsuolen syövässä. Vaiheen I CRC:tä sairastavilla potilailla oikeanpuoleinen kasvain on yhdistetty merkitsevästi parempaan viiden vuoden DFS:ään,41 syöpäspesifiseen eloonjäämiseen ja elossaoloon42 , vaikkakaan kaikki tutkimukset eivät ole osoittaneet merkittävää eroa43 (vaikkakin populaatiossa, jonka ennuste on yleisesti ottaen erinomainen kasvaimen sijainnista riippumatta). Vastaavasti II-vaiheen tautia sairastavilla potilailla jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että proksimaalisen primaarikasvaimen omaavilla potilailla on alhaisemmat uusiutumisprosentit44 ja parempi eloonjäämisaste,20,42,45 kun taas toiset tutkimukset ovat osoittaneet, että sivusuunnalla on päinvastainen vaikutus lopputulokseen43,46. Vaiheen III CRC:ssä distaalista kasvainta sairastavien potilaiden paremmat tulokset ovat olleet yhtenäisempiä eri tutkimuksissa,20,43,46 vaikka eräässä SEER-tutkimuksessa (Surveillance, Epidemiology, and End Results) ei havaittu merkittävää eroa syöpäspesifisen eloonjäämisen ja elossaoloajan (OS) osuuksissa niiden potilaiden välillä, joilla oli vasemmanpuoleinen paksusuolisyöpä, ja niiden välillä, joilla oli oikeanpuoleinen paksusuolisyöpä.42

Vähemmän tiedetään kasvaimen sijainnin ennustava vaikutus adjuvanttisen solunsalpaajahoidon hyötyihin. Vaiheen III paksusuolen paksusuolen syöpää koskevassa retrospektiivisessä tutkimuksessa47 esitettiin, että adjuvantti kemoterapia hyödytti valikoivasti eloonjäämistä potilailla, joilla oli oikeanpuoleinen kasvain, ja naisilla, mutta ei miehillä, joilla oli vasemmanpuoleinen syöpä. Tämä tutkimus tehtiin kuitenkin ennen oksaliplatiinin käyttöönottoa (potilaat saivat 5-fluorourasiilia/levamisolia), eikä interaktiotestiä raportoitu, joten tuloksia ei voida soveltaa nykyiseen käytäntöön. Tuoreempi Medicare-SEER-analyysi, joka koski II/III-vaiheen CRC-potilaita48 , osoitti, että adjuvanttinen kemoterapia hyödytti viiden vuoden käyttöikää niiden potilaiden osalta, joilla oli III-vaiheen kasvain, ja tämä hyöty oli riippumaton sivusuunnasta. Tällä hetkellä ei ole riittävästi näyttöä, joka tukisi kasvaimen sijainnin käyttöä solunsalpaajahoitopäätöksiä tehtäessä vaiheen I-III CRC:ssä.

Johtopäätökset

Oikeanpuoleisen ja vasemmanpuoleisen CRC:n biologiset ja kliiniset erot ja niiden vaikutus hoitotuloksiin on tunnustettu jo yli 50 vuoden ajan,49,50 vaikkakin ne on vasta viime aikoina omaksuttu kliiniseen käytäntöön8 ja tutkimusten suunnitteluun. Tällä hetkellä kasvaimen sijaintipaikka vaikuttaa siihen, miten hoidamme potilaita, joilla on metastaattinen villityyppinen RAS CRC ensilinjan, toisen linjan ja refraktorisen hoidon yhteydessä; näillä potilailla anti-EGFR-hoito hyödyttää ensisijaisesti potilaita, joilla on vasemmanpuoleinen tai distaalinen kasvain. Tulevaisuutta ajatellen CRC:n puolisuuteen liittyvien molekyylisignatuurien käyttäminen on tärkeää tehokkaiden kohdelääkkeiden ja kliinisesti merkityksellisten ennuste- ja ennustebiomarkkereiden löytämiseksi. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, miten vasemman- ja oikeanpuoleisuus vaikuttaa sytotoksisten, kohdennettujen ja immuunihoitojen tehoon ja miten kasvaimen sijainti vaikuttaa adjuvanttihoidon hyötyyn varhaisemman vaiheen taudissa. Parhaillaan tutkitaan kasvaimen sijainnin ja molekyyliprofiilin (joka sisältää MSI- ja RAS/RAF/HER2-statuksen, CMS-luokituksen sekä metabolian, mikrobiomin ja immunomin) välistä vuorovaikutusta sekä kasvaimen sijainnin, potilaan ominaisuuksien (esim. sukupuoli, etnisyys) sekä itulinjan ja farmakogeneettisten merkkiaineiden välistä vuorovaikutusta. Vaikka kasvaimen toispuoleisuudesta on tullut yhä tärkeämpää translaatiotutkimuksissa ja kliinisissä tutkimuksissa, monimuotoisuus tietyn osa-alueen sisällä säilyy, ja tämä on otettava huomioon, kun uusia löydöksiä tulkitaan. Kattavampi ja prospektiivisempi lähestymistapa, jossa yhdistetään sijaintipaikkakohtaiset polut lääkkeiden ja kliinisten tutkimusten kehittämiseen, edistää vasemman vs. oikean puolen luokittelun ymmärtämistä ja hyödyntämistä CRC-potilaiden hoidossa.

Potilastapaukset

Tapausesittely nro 1

Viisikymmentäkaksivuotias mies saapuu sairaalaan, koska hänellä on vatsan turvotusta ja epämukavaa oloa, anoreksiaa ja väsymystä. Aiemmassa sairaushistoriassa on todettu verenpainetauti (hyvin hallinnassa angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjällä), diabetes mellitus (ilman lähtötason neuropatiaa) ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (ei lisähappea). Hän on itsenäinen päivittäisissä toiminnoissaan, mutta hänen elämäntapansa ei ole kovin aktiivinen. Hänellä ei ole aiemmin ollut verenvuotoja tai tromboembolisia tapahtumia. Hänen ensimmäisessä kolonoskopiassaan havaittiin nousevassa paksusuolessa tukkeutumaton massa, ja biopsia vahvisti kohtalaisen erilaistuneen adenokarsinooman. Karsinoembryonisen antigeenin (CEA) määrä on kohonnut 328 ng/ml:aan, ja tietokonetomografiassa (CT) todetaan useita maksan ja keuhkojen etäpesäkkeitä. Molekyyliprofiloinnissa havaitaan villiä RAS/BRAF-tyyppiä, ehjiä MMR-proteiineja ja HER2:n amplifikaation puuttuminen.

Kysymys: Mitä seuraavista pidettäisiin sopivana ensilinjan hoitona?

A. FOLFOX plus setuksimabi

B. FOLFIRI plus setuksimabi

C. FOLFOXIRI plus setuksimabi

D. FOLFOFOX plus bevasitsumabi

E. FOLFOXIRI plus bevasitsumabi

Vastaus: Sopivin ensilinjan hoito tälle potilaalle on FOLFOX plus bevasitsumabi (vaihtoehto D). Vaikka kasvain on RAS/BRAF-wild-tyyppinen, muun muassa FIRE-3:n, CRYSTALin ja CALGB/SWOG 80405:n (Cetuksimabi ja/tai bevasitsumabi yhdistettynä yhdistelmäkemoterapiaan metastaattista paksusuolen ja peräsuolen syöpää sairastavien potilaiden hoidossa) tutkimuksista ja yhdistetyistä analyyseistä saatujen tietojen ja muiden yhdistettyjen analyysien perusteella hänen ei odoteta saavan kliinistä hyötyä setuksimabin lisäämisestä kemoterapiaan. Vaikka FOLFOXIRI plus bevasitsumabi on toinen hyväksytty vaihtoehto ensilinjan hoidoksi, siihen liittyy huomattavasti enemmän toksisuutta, eikä se olisi sopivin vaihtoehto tälle iäkkäälle potilaalle, jolla on useita liitännäissairauksia, huono suorituskyky ja tauti, joka ei todennäköisesti muutu leikattavaksi.

Tapausesittely nro 2

53-vuotias nainen saapuu sairaalaan, jossa esiintyy ajoittaista veristä suolen toimintaa ja raudanpuuteanemiaa. Hänellä ei ole aiempaa merkittävää sairaushistoriaa ja hänen suorituskykynsä on hyvä. Myöhemmässä tutkimuksessa paljastuu tukkiva rectosigmoidinen adenokarsinooma sekä useita maksan ja keuhkojen alle senttimetrin levyisiä etäpesäkkeitä. CEA on kohonnut 572 ng/ml:aan. Potilaalle tehdään primaarikasvaimen resektio, ja hän toipuu ongelmitta. Kasvainprofiloinnissa todetaan villiä RAS/BRAF-tyyppiä ja mikrosatelliittistatus on vakaa, ja potilas saa ensilinjan hoitoa FOLFOX:lla ja bevasitsumabilla. Kymmenen kuukauden hoidon jälkeen CT:ssä todetaan taudin eteneminen. Tuoreen maksabiopsianäytteen ja kiertävän kasvain-DNA:n kattavampi molekyyliprofilointi vahvistaa RAS-wild-tyypin statuksen ja paljastaa HER2-monistumisen ilman muita toimenpiteitä edellyttäviä muutoksia. Potilas ohjataan sinulle jatkohoitoa varten.

Kysymys: Mikä seuraavista olisi vähiten sopiva vaihtoehto tälle potilaalle?

A. Kliininen tutkimus, johon sisältyy HER2-ohjattu hoito

B. FOLFIRI plus bevasitsumabi

C. FOLFIRI plus setuksimabi

D. Trastutsumabi plus pertutsumabi tai lapatinibi

E. FOLFIRI

Vast: Vähiten sopiva vaihtoehto tälle potilaalle olisi FOLFIRI plus setuksimabi (vaihtoehto C). Noin 5-10 %:lla potilaista, joilla on metastasoitunut CRC, on kasvaimia, joissa on HER2-amplifikaatio tai -yliekspressio, ja nämä kasvaimet suosivat distaalista paksusuolta / paksusuolen vasenta puolta. Vaikka potilaalla oli vasemmanpuoleinen primaarikasvain ja villityyppinen RAS/BRAF-tauti (mikä viittaa siihen, että anti-EGFR-hoidosta on hyötyä), HER2-amplifikaatio ennustaa resistenssiä anti-EGFR-hoidolle ja sen hyödyn puuttumista. Tämä tapausesittely korostaa HER2-statuksen testaamisen ja kattavan molekyyliprofiloinnin tärkeyttä metastaattisen taudin ensidiagnoosin yhteydessä, jotta voidaan ohjata ensilinjan ja myöhempien hoitolinjojen hoitoa.

Paljastukset

Tohtori Hannalla ei ole asiaankuuluvia taloudellisia paljastuksia. Tohtori Lenz on toiminut Merck KGaA:n ja Genentechin neuvoa-antavissa elimissä ja luennoinut Merck KGaA:lle.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Paksusuolen syövän sijainti (oikeanpuoleinen vs. vasemmanpuoleinen) ennusteellisena tekijänä ja setuksimabista saatavan hyödyn ennustajana NCIC CO.17:ssä. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Distaaliset ja proksimaaliset paksusuolen syövät eroavat toisistaan molekulaaristen, patologisten ja kliinisten piirteiden suhteen. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. Geneettinen malli paksusuolen kasvainten synnylle. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Biomarkkereiden integrointi kolorektaalisyöpätutkimuksissa lännessä ja Kiinassa. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. v.1.2020. Päivitetty 19. joulukuuta 2019. Käytetty 13. helmikuuta 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Molekyylimarkkereiden analyysi anatomisen kasvainkohdan mukaan vaiheen III paksusuolen karsinoomissa adjuvanttisen kemoterapian tutkimuksesta NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Kolorektaalisyövän molekyylipiirteiden arviointi suolen osa-alueiden mukaan haastaa käsityksen proksimaalisen vs. distaalisen kolorektaalin erillisestä kahtiajaosta. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Kolorektaalisyöpä: näyttöä erillisistä geneettisistä luokista, jotka perustuvat proksimaaliseen tai distaaliseen kasvaimen sijaintiin. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Ovatko oikean- ja vasemmanpuoleiset paksusuolen kasvaimet erillisiä kasvaimia? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Map of differential transcript expression in the normal human large intestine. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Oikean ja vasemman paksusuolen syövän biologia: konsensuksen molekulaaristen alatyyppien integrointi. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-associated microbiota signature in colorectal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Puutteellisen DNA-virheenkorjauksen ennustevaikutus III-vaiheen paksusuolen syöpää sairastavilla potilailla satunnaistetusta FOLFOX-pohjaisen adjuvanttisen kemoterapian tutkimuksesta. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, ym. Vasemmanpuoleiset primaarikasvaimet liittyvät suotuisaan ennusteeseen potilailla, joilla on KRAS-kodonin 12/13 villityyppinen metastasoitunut paksu- ja peräsuolisyöpä ja joita hoidetaan setuksimabilla ja solunsalpaaja- ja kemoterapian yhdistelmällä: analyysi AIO KRK-0104 -tutkimuksesta. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Oikea- ja vasemmanpuoleisen paksusuolen syövän erot potilaan ominaisuuksissa, syövän morfologiassa ja histologiassa. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortality by stage for right- versus left-sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results-Medicare data. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Metastasoitunutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden tulokset riippuvat primaarikasvaimen sijainnista (midgut vs. hindgut): FIRE1-tutkimuksen analyysi (FuFIRI tai mIROX ensilinjan hoitona). Syöpälääkkeet. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Vasemmanpuoleiseen vs. oikeanpuoleiseen paksusuolisyöpään liittyvä ennusteellinen selviytyminen: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs. RAS onkogeenit: ovatko saman polun mutaatiot samanarvoisia? Erilainen signalointi ja terapeuttiset vaikutukset. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, ym. primaarikasvaimen puolen prognostinen ja ennustava arvo potilailla, joilla on RAS-villiä tyyppiä oleva metastaattinen paksu- ja peräsuolisyöpä ja joita hoidetaan kemoterapialla ja EGFR:lle suunnatuilla vasta-aineilla kuudessa satunnaistetussa tutkimuksessa. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. Ensisijaisen kasvaimen sijainnin merkitys potilailla, joilla on metastaattinen paksu- ja peräsuolisyöpä: kliinisten ensilinjan tutkimusten meta-analyysi. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, ym. primaarikasvaimen sijainnin prognostinen vaikutus metastaattisen kolorektaalisyövän kliiniseen lopputulokseen, jota hoidetaan setuksimabilla ja oksaliplatiiniinipohjaisella solunsalpaajahoidolla: JACCRO CC-05/06 -tutkimusten alaryhmäanalyysi. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Ensisijaisen kasvaimen sijainnin prognostinen ja ennustava merkitys potilailla, joilla on RAS-villiintymätyyppinen metastaattinen paksusuolen ja peräsuolen syöpä: CRYSTAL- ja FIRE-3-tutkimusten retrospektiiviset analyysit. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer: results from two randomized first-line panitumumab studies. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. Primary tumor location predicts poor clinical outcome with cetuximab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, ym. primaarikasvaimen sijainnin vaikutus toisen tai myöhemmän hoitolinjan hoitotuloksiin potilailla, joilla on RAS-villityyppinen metastaattinen paksu- ja peräsuolisyöpä, ja kaikki hoitolinjat potilailla, joilla on RAS-mutaatioita, neljässä satunnaistetussa panitumumabitutkimuksessa. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Primary tumor site is a useful predictor of cetuximab efficacy in the third-line or salvage treatment of KRAS wild-type (exon 2 non-mutant) metastatic colorectal cancer: a nationwide cohort study. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, ym. primaarikasvaimen sijainti ja antiepidermisen kasvutekijän reseptorin monoklonaalisista vasta-aineista saatava hyöty potilailla, joilla on RAS- ja BRAF-villiä tyyppiä edustava metastasoitunut paksu- ja peräsuolen syöpä. Onkologi. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. HER2-amplifikaatio negatiivisena ennustavana biomarkkerina antiepidermisen kasvutekijän reseptorivasta-ainehoidolle metastaattisessa paksusuolen ja peräsuolen syövässä . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Primaarikasvaimen sijainnin vaikutus bevasitsumabin tehoon metastaattisessa kolorektaalisyövässä. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primary tumor location and bevacizumab effectiveness in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. Primary tumor location as a predictive factor for first-line bevacizumab effectiveness in metastatic colorectal cancer patients. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, ym. primaarikasvaimen lokalisoinnin vaikutus bevasitsumabin tehoon metastaattisessa kolorektaalisyövässä. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Oikea- ja vasemmanpuoleisen paksusuolisyövän uusiutumisasteen ero: 17 vuoden kokemus yhdestä laitoksesta. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Parempi eloonjääminen oikeanpuoleisella vs. vasemmanpuoleisella I-III-vaiheen paksusuolisyöpäpotilailla. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, ym. primaarikasvaimen sijainnin vaikutus paksusuolen syöpäpotilaiden selviytymiseen radikaalileikkauksen jälkeen. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, ym. primaarikasvaimen sijainnin prognostiset vaikutukset uusiutumiseen varhaisvaiheen kolorektaalisyövässä, johon ei liity riskitekijöitä. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Dukes B -kolorektaalisyöpä: erilaiset geneettiset kategoriat ja kliiniset tulokset proksimaalisen tai distaalisen kasvaimen sijainnin perusteella. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Kliinipatologisten ja molekulaaristen merkkiaineiden yhteys oikean ja vasemmanpuoleisen paksusuolensyövän vaihekohtaiseen selviytymiseen. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Kasvaimen sijainnin ja sukupuolen yhteys adjuvanttisen kemoterapian tuomaan eloonjäämishyötyyn paksusuolisyövässä. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Adjuvantti kemoterapia II-vaiheen oikeanpuoleisen ja vasemmanpuoleisen paksusuolisyövän hoidossa: SEER-Medicare-tietojen analyysi. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Kolorektaalikarsinoomaan liittyvien yksittäisten kliinisten ja patologisten muuttujien esiintyvyys ja ennuste. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.