Metadonin käyttö diabeettisen neuropatian hoidossa

• HNS, Hospice of the North Shore

Luettelon II opioidiin kuuluva metadoni kehitettiin Saksassa 1940-luvulla spasmolyyttiseksi lääkkeeksi, ja sitä käytettiin analgeettisena lääkkeenä vasta monia vuosia myöhemmin. Metadonia tutkittiin ja testattiin 1960-luvulla heroiiniriippuvuuden kasvavan kriisin lääkinnällisenä hoitona, ja siitä lähtien sitä on käytetty ensisijaisesti lääkkeenä huumeriippuvaisten potilaiden vieroitusoireiden ehkäisemiseksi. Vuonna 1976 American Pharmaceutical Association voitti kanteen, jonka mukaan palveluntarjoajat saivat luovuttaa metadonia kipulääkkeenä. Siitä lähtien kuka tahansa palveluntarjoaja, jolla on listan II lupa, voi määrätä metadonia kivun hoitoon (1). Kaksikymmentäkahdeksan vuotta myöhemmin tämän analgeettisen aineen käytöstä on edelleen vain vähän kirjallisuutta, ja useimmat terveydenhuollon tarjoajat määräävät metadonia edelleen harvoin, jos lainkaan.

New England Journal of Medicine -lehden pääkirjoituksessaan Foley (2) korosti, että ”kun otetaan huomioon, että meillä ei ole riittävästi tietoa siitä, miten kroonista neuropaattista kipua hoidetaan, meidän on keskitettävä kiireellisesti huomiomme kärsivien potilaiden tarpeisiin”. On tunnustettu, että metadonin käytön tärkein indikaatio palliatiivisessa lääketieteessä on neuropaattisen kivun hoito. Kaksi pientä tutkimusta (3,4) on osoittanut metadonin analgeettisen tehon neuropaattisen kivun hoidossa. Yhdessä tutkimuksessa osoitettiin, että perifeeristä neuropatiaa sairastavat potilaat näyttävät reagoivan opioideihin paremmin kuin potilaat, joiden kipu johtuu keskushermoston vaurioista (5). Kroonisesta neuropaattisesta kivusta kärsivistä yli kahdesta miljoonasta amerikkalaisesta merkittävä osa on diabeettista perifeeristä neuropatiaa sairastavia henkilöitä. Bergmans ym. (6) päättelivät pienessä raportissaan, että metadonilla voi olla erityistä arvoa fantomiraajakivun hoidossa, ja kannattivat kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia havaintojensa todentamiseksi.

Metadonilla, voimakkaalla μ-(mu)-agonistilla, on useita ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka kliinisen kokemuksemme perusteella katsomme, että ne tekevät siitä ensilinjan ”valio-opioidin” pysyvän neuropaattisen kivun hoidossa. Fishman ja muut (7) totesivat, että ”metadonin antaminen opioidi-naiville henkilöille voi tarjota suuremman turvallisuusmarginaalin kuin muille opioideille altistumisen jälkeen” ja että ”metadoni voi olla parempi ensilinjan opioidi kuin perinteinen toisen tai kolmannen linjan valinta”. Metadonin ominaisuuksia, jotka erottavat sen muista opioideista, ovat muun muassa seuraavat.

1). NMDA-reseptorien (N-metyyli-d-aspartaatti) antagonismi, jotka ovat tunnettuja neuropaattisen kivun modulaattoreita ja tärkeitä morfiinitoleranssin kehittymisen vaimentamisessa (1). NMDA on eksitatorinen aminohappo, joka on yhdistetty neuropaattisen kivun ja opioiditoleranssin kehittymiseen (8). Tämän ominaisuutensa vuoksi metadoni näyttäisi teoriassa olevan ihanteellinen opioidi neuropaattiseen kipuun, ja se saattaa selittää osoituksen siitä, että opioidien käytön lisäämisen tarve oli metadonilla kivun vuoksi hoidetuilla potilailla huomattavasti vähäisempi kuin morfiinilla hoidetuilla potilailla (7,9).

2). Noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinoton esto. Edistää parempaa analgesiaa neuropaattisessa kivussa. Trisyklisiä masennuslääkkeitä on perinteisesti käytetty tähän tehtävään (2,10).

3). Trimodaalinen aineenvaihdunta/erittyminen. Metabolia maksassa sytokromi P-450-järjestelmän kautta, ulosteen kautta ja vähäisemmässä määrin munuaisten kautta tapahtuva erittyminen (muut opioidit erittyvät munuaisten kautta) (1).

4). Ei aktiivisia metaboliitteja. Tämä vähentää haittavaikutusten, kuten sekavuuden, sedaation, myoklonuksen, kouristusten ja monien muiden toksisten metaboliittien kertymiseen liittyvien haittavaikutusten esiintyvyyttä (1).

5). Erittäin lipofiilinen. Johtaa erinomaiseen imeytymiseen, nopeaan veri-aivoesteen ylittämiseen ja huomattavaan lääkeaineen jakautumiseen sekä lihaksiin että rasvaan, mikä johtaa korkeaan biologiseen hyötyosuuteen (jonka katsotaan olevan noin kolminkertainen muihin suun kautta otettaviin opioideihin verrattuna). Tämän ansiosta metadonia voidaan antaa suun kautta nestemäisenä ja tabletteina sekä rektaalisesti, suonensisäisesti, epiduraalisesti, intratekaalisesti ja subkutaanisesti (1,11). Pitkävaikutteisista opioideista ainoastaan metadonia on saatavilla nestemäisenä, ja se voidaan antaa sublinguaalisesti (konsentraatti) tai g-putken kautta. Metadoni toimii sekä pitkävaikutteisena että välittömästi vaikuttavana lääkkeenä. Kroonisessa annostelussa metadonin analgesia kestää keskimäärin noin 10 tuntia (12). Akuutin annostelun yhteydessä analgesia alkaa 20 minuutissa ja saavuttaa huippunsa 3-4,5 tunnissa, jolloin sitä voidaan käyttää läpilyöntikipuun, ja kerta-annos kestää 4-6 tuntia (12).

6). Erittäin edullinen. Metadonia on saatavana vain geneerisenä aineena, mikä tekee siitä erittäin edullisen verrattuna kaikkien uudempien kivunhoidossa käytettävien pitkävaikutteisten opioidien ja muiden kuin opioidien kustannuksiin.

Trimodaalisen eliminaation ja aktiivisten metaboliittien puuttumisen yhdistelmä näkyy kliinisesti siten, että metadonin annostusta ei tarvitse säätää munuaisten vajaatoiminnan/vajaatoiminnan yhteydessä. Tämä antaa metadonille vielä yhden hyvin selvän edun muihin opioideihin verrattuna dialyysipotilailla yleisesti esiintyvän neuropatian hoidossa, sillä monilla heistä on diabetes ja diabeettinen neuropatia mutta joillakin neuropatia johtuu yksinomaan munuaisten vajaatoiminnasta. Tämä seikka tukee väitettä, jonka mukaan metadonin käyttöä ensisijaisena opioidianalgeettina neuropatian hoidossa olisi harkittava vahvasti erityisesti kroonisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (1).

Hospice of the North Shore (HNS) ja HNS:n palliatiivisen hoidon konsultaatiopalvelu (Palliative Care Consult Service of the HNS) ovat hoitaneet menestyksekkäästi suuria potilasjoukkoja, ja ne ovat hankkineet merkittävää kliinistä kokemusta metadonin käyttämisestä jatkuvan hermosäryn hoidossa ja onnistuneet siinä erityisen hyvin erityisesti diabeettisen hermosäryn (neuropathia diabetic neuropathia) hoidossa. Usein suosittelemme, että aloitamme diabeettisen perifeerisen neuropatian aiheuttamasta lievästä kivusta (1-3 asteikolla 0-10) kärsiville potilaille, joilla näitä lääkkeitä ei ole kokeiltu, adjuvantteja, kuten gabapentiinia ja/tai trisyklisiä masennuslääkkeitä. Niiden potilaiden osalta, joita jo hoidetaan liitännäislääkkeillä, arvioimme nykyisen annoksen ja, jos se ei ole terapeuttinen, maksimoimme annokset ja arvioimme vasteen uudelleen. Potilaille, joiden kipu on keskivaikeaa tai vaikeaa (≥4 asteikolla 0-10) ja jotka oireilevat liitännäislääkityksen maksimoinnista huolimatta, aloitamme metadonin käytön, jos he ovat opioidi-naivia, tai jos he saavat muuta opioidia kuin metadonia, muutamme heidän tällä hetkellä määräämänsä opioidin metadoniksi.

Opioidi-naiville, heikkokuntoisille tai iäkkäille potilailta aloitetaan matalat annokset: 0,5-1 mg 8 tunnin välein; yleisväestö aloitetaan 2,5-5 mg:lla 8 tunnin välein. Läpilyöntikipua voidaan hoitaa myös metadonilla, ja läpilyöntikivun annostelun tulisi olla vähintään 10-20 % koko vuorokausiannoksesta, ja sitä tulisi antaa 3-4 tunnin välein tarpeen mukaan. Annostelun ei tarvitse olla symmetristä, ja koska diabeettisen neuropatian aiheuttama kipu pahenee usein yöllä, annamme usein suuremman annoksen nukkumaanmenoaikaan tai muuna vuorokaudenaikana, jolloin kipu on taipuvainen lisääntymään, kuten silloin, kun henkilö on hereillä ja liikkeellä. Suunniteltujen annosten titraus voi tapahtua tarpeen mukaan 4-7 päivän välein kipuvasteen ja läpilyöntiannosten tarpeen mukaan, jolloin suunnitellut annokset titrataan vastaamaan 24 tunnin aikana saatua metadonin kokonaisannosta (suunnitellut annokset ja läpilyöntiannokset). Toisinaan meidän on valittava 6 tunnin annostelu niille harvoille potilaille, jotka eivät saa suunnitelluilla metadoniannoksilla täyttä 8 tunnin kipua lievittävää vaikutusta. Kun opioidin vuorokautinen kokonaisannos kasvaa, myös läpilyöntiannosta on suurennettava siten, että se pysyy ∼10-20 %:ssa vuorokautisesta kokonaisannoksesta.

Muuttaessaan potilasta toisesta opioidista metadoniin kliinikon on ensin muunnettava nykyinen opioidi morfiiniekvivalenttiannoksiksi ekvianalgesiataulukon avulla. Tämän jälkeen nykyinen morfiiniekvivalenttiannos on muunnettava metadoniksi käyttämällä metadonin muuntotaulukkoa. On myös tärkeää pienentää metadonin alkuperäistä aloitusannosta ∼25-50 %, koska ristiintoleranssi uudelle opioidille voi olla epätäydellinen. Taulukko 1 on ryhmämme käyttämä muuntotaulukko.

Sivuvaikutukset ovat yleensä harvinaisempia ja vähemmän vakavia metadonin käytön yhteydessä verrattuna muihin opioideihin. Jos kehittyvät haittavaikutukset ovat merkittäviä, suosittelemme annoksen pienentämistä ∼25 % (yleensä yhden vuorokausiannoksen pidättämistä, jos potilas saa metadonia 8 tunnin välein). Jos haittavaikutukset ovat vain ei-toivottuja, suosittelemme potilaan tarkkaa tarkkailua, sillä ne häviävät yleensä muutamassa päivässä. Ummetusta, joka on kaikkien opioidien yleisin haittavaikutus, on hoidettava aggressiivisella suolistohoidolla. Muita metadonin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, hikoilu, kutina ja harvoin hengityslama. Metadonin käytön lopettaminen on suoritettava samalla tavalla kuin minkä tahansa pitkävaikutteisen opioidin käytön lopettaminen, jolloin vieroitusoireiden estämiseksi metadonihoitoa on vähennettävä hitaasti päivien tai viikkojen ajan ja lopettaminen on lopetettava, jos kipua ilmenee uudelleen.