Vaikka PM:llä varustetun GC:n ennustetta parannetaan uusilla molekulaarisilla kohdentamismenetelmillä ja kemoterapeuttisilla aineilla, terapeuttinen vaikutus on edelleen epätyydyttävä. Moniammatillisen hoidon, jossa yhdistetään leikkaus ja kemoterapia, uskotaan muodostuvan toiveikkaaksi hoidoksi, koska metastaattiset leesiot kutistuvat huomattavasti tai häviävät ilmeisesti joissakin tapauksissa kemoterapian jälkeen. Pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna gastrektomian ja postoperatiivisen solunsalpaajahoidon sisältävä hoitomuoto ei kuitenkaan tarjonnut eloonjäämisetua, mikä johtuu mahdollisesti siitä, että solunsalpaajahoito on leikkauksen jälkeen heikentynyt. Päinvastoin, uuden monialaisen hoitomallin, konversiohoidon, joka määritellään kirurgisena toimenpiteenä, jota seuraa kemoterapia syöpiin, joita alun perin pidettiin vain marginaalisesti resektiokelpoisina tai resektiokelvottomina, ja jonka tavoitteena on R0-resektio , on raportoitu olevan turvallinen ja kykenevän pidentämään PM:ää sairastavien GC-potilaiden eloonjäämisaikaa.

Kokonaiseloonjäämisajan mediaani on PM:ää sairastavilla GC-potilailla, joilla on PM, ilman minkäänlaista hoitoa, vain 3-6 kuukautta . Platina- tai 5-FU-pohjaisia hoitoja on suositeltu ensilinjan solunsalpaajahoidoksi GC:lle, jolla on PM . Siitä huolimatta yhden vuoden käyttöikä on vain 16-40,7 % ja käyttöiän mediaani on niinkin lyhyt kuin 3,1-10,6 kuukautta, mikä viittaa siihen, että pelkän systeemisen kemoterapian vaikutus on rajallinen . Viime aikoina muuntohoito, jossa yhdistetään induktiosytostaattihoito ja toinen leikkaus, näyttää antavan jännittäviä tuloksia. Vuonna 2008 Ishigami ja muut ottivat mukaan 18 vaiheen IV GC-potilasta, joiden etämetastaasit olivat leikkauskelvottomia, ja hoitivat heitä yhdistelmäsytostaattihoidolla, joka koostui kahdesti viikossa annettavasta paklitakselista (PTX) ja S-1:stä. Yhdeksällä näistä 18 potilaasta oli vatsakalvometastaasi. Keskimäärin kuuden hoitojakson kemoterapian jälkeen kahdeksan potilasta todettiin leikkauksen aikana vatsakalvon disseminaationegatiivisiksi, ja R0-resektioprosentti oli jopa 88,9 % . Myöhemmin Okabe et al. hoitivat 41 GC-potilasta, joilla oli PM, käyttämällä kemoterapiaa S-1:llä ja sisplatiinilla . Kahden kemoterapiasyklin jälkeen 19 potilasta (46 %) saavutti täydellisen vasteen vatsakalvometastaasin suhteen, ja 22 potilaalle (57,9 %) tehtiin R0-resektio. Niillä 22 potilaalla, jotka saivat R0-resektion, kolmen vuoden elossaoloprosentti oli 58,4 %, ja elossaoloajan mediaani oli 43,2 kuukautta, mikä oli huomattavasti pidempi kuin potilailla, jotka saivat ei-kuratiivisen resektion (12,6 kuukautta) tai ilman leikkausta (10,3 kuukautta) (P < 0,0001). Tämän jälkeen monissa tutkimuksissa arvioitiin konversiohoidon vaikutusta GC-potilailla PM, ja useimmat niistä havaitsivat, että konversiohoidon tehokkuus oli paljon parempi kuin pelkkä systemaattinen kemoterapia . Useimmilla potilailla oli kuitenkin leikkaamattomia metastaattisia leesioita, mukaan lukien PM, ja eloonjäämisanalyysiä erityisesti GC: lle, jolla oli PM, ei voitu suorittaa sekoittavien tietojen vuoksi. Siksi tulevaisuudessa tarvitaan tutkimuksia, joissa keskitytään GC:hen, jolla on PM, ja alaryhmäanalyysejä erityisesti GC-potilaille, joilla on PM (taulukko 1).

Taulukko 1 Systemaattisen solunsalpaajahoidon ja leikkauksen kliininen soveltaminen mahasyövän potilaisiin, joilla on vatsakalvometastaaseja

Tosiasiassa sekä GC:n IV-vaiheen GC:n että GC:n PM:n luokittelu ovat kiistanalaisia, mikä kasvattaa erilaisissa tutkimuksissa esiintynyttä epäsuhtaa. Vaiheen IV GC osalta Kazuya ym. esittivät uuden luokittelujärjestelmän, joka perustuu ensisijaisesti makroskooppisen peritoneaalisen disseminaation puuttumiseen (luokat 1 ja 2) tai esiintymiseen (luokat 3 ja 4) . GC:n PM-luokituksen osalta Kansainvälisen syövänvastaisen liiton (UICC) TNM-luokitus on pääasiallisesti käytetty luokitusjärjestelmä, joka vastaa nyt japanilaista mahasyöpäluokitusta . Äskettäin Fujimura et al. kehittivät uuden puolikvantitatiivisen pisteytysjärjestelmän PM:lle . Meillä ei kuitenkaan ole vastausta siihen, mikä luokitusjärjestelmä on hyödyllisin hoidon ohjaamisessa ja GC:n ennusteen ennustamisessa. Siksi PM:n yhtenäistä luokittelujärjestelmää tarvitaan kiireellisesti.

Vaikka muuntohoidon tulokset vaikuttavat jännittäviltä, jotkut tutkijat suhtautuvat edelleen epäilevästi järjestelmälliseen kemoterapiaan: (1) GC-potilailla, joilla on PM, mitattavissa olevat leesiot, joita tarvitaan kliinisissä tutkimuksissa uusien syöpälääkkeiden testaamiseksi, ovat hyvin harvinaisia, joten nimenomaan PM:iin kohdistuvia kemoterapeuttisia lääkkeitä ei ole kehitetty (muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta ); (2) plasman ja vatsakalvon välisen esteen vuoksi, joka estää suurten pitoisuuksien laskimonsisäisesti annettavien kemoterapia-aineiden tunkeutumisen PM-vaurioihin suurina pitoisuuksina, systeeminen solunsalpaaja-hoito ei ehkä ole paras valinta GC-potilaille, joilla on PM. Näin ollen toinen lähestymistapa, intraperitoneaalinen (IP) solunsalpaajahoito, tulee lääkäreiden tietoisuuteen.

Viime aikoina tutkimukset solunsalpaajahoitoaineiden IP-annostelusta ovat myös osoittaneet rohkaisevaa edistymistä . IP-sytostaattihoito on ihanteellinen menetelmä useiden etujen vuoksi: (1) vatsaonteloon perfusoidut lääkkeet vaikuttavat välittömästi sekä vatsaontelon pinnalla oleviin metastaattisiin leesioihin että vatsaontelon ontelossa oleviin vapaisiin kasvainsoluihin; (2) laskimonsisäiseen solunsalpaajahoitoon verrattuna IP-solunsalpaajahoito synnyttää suuremman lääkeainepitoisuuden vatsaontelossa ; ja (3) jotkin lääkeaineet eivät imeydy helposti systeemiseen verenkiertoon aiheuttaen pidemmän puoliintumisajan vatsaontelossa ja alhaisemman systeemisen toksisuuden . Sisplatiinin (CDDP) tai mitomysiini C:n (MMC) vatsaontelonsisäisen annostelun on osoitettu pidentävän GC-potilaiden elossaoloaikaa estämällä PM:n syntymistä adjuvantti- tai neoadjuvanttihoidossa . Joissakin muissa tutkimuksissa todettiin kuitenkin, että MMC:llä tai CDDP:llä toteutettu IP-sytostaattihoito ei tuottanut ilmeisiä terapeuttisia vaikutuksia johtuen lääkkeen nopeasta imeytymisestä vatsakalvon läpi . Päinvastoin, suuren molekyylipainonsa vuoksi taksaanien (kuten paklitakselin (PTX) ja doketakselin (DTX)) imeytyminen imunestejärjestelmän kautta lykkääntyy IP-hoidon jälkeen. Farmakokineettiset tutkimukset ovat myös vahvistaneet DTX:n ja PTX:n pitkittyneen pidättymisen, kun niitä käytetään vatsansisäisesti. Tämän vuoksi taksaanien vatsansisäistä antoa on pidetty lupaavana menetelmänä GC:n PM:n eliminoimiseksi, koska ne kykenevät tunkeutumaan suoraan PM-vaurioihin . Tähän mennessä on tehty monia tutkimuksia taksonien tehokkuuden todentamiseksi sellaisten GC-potilaiden hoidossa, joilla on PM . Yamaguchi ym. rekrytoivat 35 GC-potilasta, joilla oli PM, ja hoitivat heitä PTX:llä systemaattisesti ja PTX:llä ja S-1:llä intraperitoneaalisesti. Seitsemällä potilaalla, joilla oli kohdevaurioita, kokonaisvasteprosentti oli 71 % ja yhden vuoden OS-prosentti 77,1 % (95 %:n luottamusväli (CI) 60,5-88,1). Pahanlaatuinen askites väheni tai hävisi 15 potilaalla 22:sta (68 %). Tämä osoitti, että vatsakalvon sisäinen S-1 PTX:n kanssa oli tehokas GC-potilailla, joilla on makroskooppisia vatsakalvometastaaseja.

Klinikkalääkäreillä on myös kiistoja IP PTX:n tehokkuudesta primaarileesioon. Näin ollen systeemisen yhdistelmäkemoterapian oletetaan parantavan IP PTX:n tehokkuutta alueellisesti sekä kontrolloivan systeemisen syövän leviämistä. Ja tutkimukset vahvistivat, että systeemistä kemoterapiaa ja IP-sytostaattihoitoa sisältävä yhdistelmämenetelmä oli tehokas ja turvallinen GC-potilaille, joilla oli PM . Kapesitabiini ja S-1 ovat suun kautta saatavia fluoropyrimidinejä. Sekä kapesitabiinin että S-1:n todettiin olevan hyvin siedettyjä ja yhtä tehokkaita pitkälle edennyttä GC:tä sairastavilla potilailla, kun ne yhdistettiin oksaliplatiiniin. Koska S-1:tä ei ole laajalti saatavilla maailmanlaajuisesti, platinapohjaisen kemoterapian ja kapesitabiinin yhdistelmä on edelleen yleisimmin käytetty hoitomuoto pitkälle edennyttä GC:tä sairastavilla potilailla. Chan ym. arvioivat viikoittaisen IP PTX:n yhdistämisen tehoa ja toteutettavuutta kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) kanssa PM:ää sairastavien GC-potilaiden hoidossa. Tuloksena 11 potilaan (64,7 %) peritoneaalisytologia muuttui negatiiviseksi, OS:n mediaani oli 18,8 kuukautta ja yhden vuoden elossaoloprosentti oli 72,2 %, mikä osoitti, että IP PTX ja XELOX olivat tehokkaita hoitomuotoja GC:ssä, jossa oli PM.

Vaikka IP-sytostaattihoidolla voidaankin saada aikaan korkeaannoksinen intensiteettihoito vatsaonteloon, lääkeaineen tunkeutuminen syvässä määrin vatsakalvon pintaan on rajallista. Sanotaan, että hyperterminen intraperitoneaalinen kemoperfuusio (HIPEC) voi muuttaa syöpäsolujen kalvojen läpäisevyyttä lisätä syöpälääkkeiden imeytymistä ja parantaa kemoterapeuttisten aineiden tunkeutumismatkaa jopa 2 mm . Lisäksi kemoterapeuttisten aineiden (kuten CDDP ja mitomysiini C) ja hypertermisen hoidon yhdistelmä on osoittanut synergististä sytotoksisuutta kasvainsoluja kohtaan. Ni ym. testasivat paikallisen solunsalpaajahoidon (HIPEC) ja systeemisen solunsalpaajahoidon (laskimonsisäinen doketakseli) yhdistelmän tehokkuutta ja totesivat, että hoitoprotokolla oli hyödyllinen ja toteuttamiskelpoinen ja että sillä saavutettiin tyydyttävät kliiniset tulokset (täydellinen vaste tai osittainen vaste 73,2 prosentilla potilaista). Aiempina vuosina Aasian maista, kuten Kiinasta ja Japanista, tehdyissä tutkimuksissa tuettiin HIPEC:n ja sytoreduktiohoidon käyttöä GC-potilailla, joilla oli PM . Ottaen huomioon GC:n geneettisen riskin, kasvaimen biologian, epidemiologian, hoidon ja seulonnan erot länsimaisissa ja aasialaisissa väestöissä Badgwell ym. arvioivat HIPEC:n ja sisplatiinin 200 mg:n ja mitomysiini C:n 30 mg:n käytön vaikutusta PM:ää sairastavilla GC-potilailla. Tuloksena he havaitsivat, että HIPEC oli hyvin siedetty, sairaalassaoloaika oli lyhyt ja komplikaatioiden esiintyvyys pieni. Lisäksi he raportoivat, että potilaiden, joilla oli vatsaonteloon rajoittuva GC-metastaasi ja jotka saivat moniammatillista hoitoa HIPEC mukaan lukien, elossaolon mediaani oli 30,2 kuukautta. Laparoskooppinen leikkaus on hyvin yleinen, koska sen invasiivisuus on nyt vähäistä. Teoriassa syöpälääkkeiden tunkeutumismatka vatsakalvon pinnalta on huomattavasti lyhyempi laparotomialla suoritetussa avoimessa HIPEC:ssä kuin laparoskooppisessa HIPEC:ssä (LHIPEC), koska vatsakalvon sisäinen paine on huomattavasti pienempi avoimessa HIPEC:ssä kuin suljetussa HIPEC:ssä. Tämän vuoksi LHIPEC:n uskotaan olevan paljon tehokkaampi kuin avoimen HIPEC:n. Tulos vahvistettiin Yonemuran ym. tutkimuksessa, jossa tehtiin LHIPEC 53 GC-potilaalle, joilla oli PM, ja todettiin, että LHIPEC on tehokas keino vähentää vatsakalvon syöpäindeksiä (PCI) ennen sytoreduktiivista leikkausta. Kitayama ym. kuitenkin katsoivat, että HIPEC:ssä oli vatsakalvon kiinnittymisen riski, joka voi vakavasti heikentää jatkuvan IP-sytostaattihoidon tehokkuutta, ja siksi he eivät suositelleet HIPEC:n käyttöä (taulukko 2).

Taulukko 2 IP-sytostaattihoidon ja systemaattisen solunsalpaajahoidon yhdistelmän kliininen käyttö mahasyöpäpotilailla, joilla on vatsakalvometastaasi

Yleisesti sanottuna solunsalpaajahoitoaineiden vaikutus ja turvallisuus liittyvät läheisesti annokseen. Siksi optimaalinen annos olisi testattava IP-sytostaattihoidossa käytettäville aineille. Määrittäessään IP-dokatakselin suositeltua annosta (RD) Cho ym. kokeilivat IP-dokatakselia kolmella eri annostasolla (100, 80 tai 60 mg/m2). Tuloksena he havaitsivat, että vatsaontelonsisäisen dosetakselin RD (100 mg/m2) oli tehokas ja toksisuus hallittavissa GC-potilaiden hoidossa, joilla oli PM. Eloonjääneiden potilaiden seuranta-aika oli keskimäärin 20,8 kuukautta, ja etenemisvapaan elossaolon (PFS) osuus kuuden kuukauden kohdalla oli jopa 69,0 % (95 % CI 53,7-84,3), mikä ylitti ennalta suunnitellun prosenttiosuuden, joka tarvittiin tutkimuksen ensisijaisen lopputuloksen saavuttamiseksi. Vatsakipu oli yleisin IP-sytostaattihoidon asteen 3/4 ei-hematologinen toksisuus. Tutkijat katsoivat, että usein esiintyvä 3/4-luokan vatsakipu johtui IP-sytostaattihoidon aiheuttamasta suoliärsytyksestä. Se oli kuitenkin hoidettavissa annosta pienentämällä ja kipulääkehoidolla suurimmalla osalla potilaista, eikä yksikään heistä keskeyttänyt hoitoa vatsakivun vuoksi .

Gastrektomia oli tärkeä osa konversiohoitoa. Merkittäviä näkökohtia, kuten leikkausajankohtaa ja -menetelmää sekä indikaatioita, on kuitenkin vielä selvitettävä . Yleisesti ottaen gastrektomiaa ehdotettiin potilaille, jotka sietivät leikkauksen, jos yhdistelmäkemoterapian ilmeinen vaikutus oli osoitettu. Gastrektomian indikaatiot olivat, ettei kuvantamistutkimuksessa havaittu leikkauskelvottomia etäpesäkkeitä, vatsakalvon etäpesäkkeiden selvä kutistuminen tai häviäminen ja negatiiviset vatsakalvon sytologiset löydökset. Yleisesti PM:n vaste tarkistettiin second-look laparoskopialla, jonka ajankohta määräytyi kemoterapian vaikutuksen ja PM:n asteen mukaan ennen kemoterapiaa .