Letrotsoli 2,5 mg kalvopäällysteiset tabletit.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Endokriininen hoito. Hormoniantagonisti ja siihen liittyvät aineet: aromataasin estäjä, ATC-koodi: L02BG04.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Estrogeenivälitteisen kasvustimulaation poistaminen on edellytys kasvainvasteen syntymiselle tapauksissa, joissa kasvainkudoksen kasvu on riippuvainen estrogeenien läsnäolosta ja käytetään endokriinistä hoitoa. Postmenopausaalisilla naisilla estrogeenit ovat pääasiassa peräisin aromataasientsyymin vaikutuksesta, joka muuntaa lisämunuaisen androgeenit – pääasiassa androstedionin ja testosteronin – estroniksi ja estradioliksi. Estrogeenin biosynteesin tukahduttaminen perifeerisissä kudoksissa ja itse syöpäkudoksessa voidaan siis saavuttaa estämällä spesifisesti aromataasientsyymiä.

Letrotsoli on ei-steroidinen aromataasin estäjä. Se estää aromataasientsyymiä sitoutumalla kilpailevasti aromataasisytokromi P450:n hemiin, jolloin estrogeenin biosynteesi vähenee kaikissa kudoksissa, joissa sitä esiintyy.

Terveillä postmenopausaalisilla naisilla 0,1 mg:n, 0,5 mg:n ja 2,5 mg:n letrotsoli-kerta-annokset suppressoivat seerumin estronia 75 %:lla, 75 %:lla, 78 %:lla ja 78 %:lla seerumin estronia ja 78 %:lla lähtötilanteesta. Suurin suppressio saavutetaan 48-78 tunnissa.

Postmenopausaalisilla potilailla, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä, 0,1 mg:n ja 5 mg:n vuorokausiannokset tukahduttivat estradiolin, estronin ja estronisulfaatin pitoisuudet plasmassa 75-95 %:lla lähtötasosta kaikilla hoidetuilla potilailla. Annoksilla 0,5 mg ja suuremmilla annoksilla monet estronin ja estronisulfaatin arvot olivat määrityksissä alle toteamisrajan, mikä osoittaa, että näillä annoksilla saavutetaan suurempi estrogeenisuppressio. Estrogeenisuppressio säilyi koko hoidon ajan kaikilla näillä potilailla.

Letrotsoli estää aromataasiaktiivisuutta erittäin spesifisesti. Lisämunuaisen steroidogeneesin heikentymistä ei ole havaittu. Kliinisesti merkityksellisiä muutoksia kortisolin, aldosteronin, 11-deoksikortisolin, 17-hydroksiprogesteronin ja ACTH:n pitoisuuksissa plasmassa tai plasman reniiniaktiivisuudessa ei havaittu postmenopausaalisilla potilailla, joita hoidettiin 0,1-5 mg:n päivittäisellä letrotsoliannoksella. ACTH-stimulaatiotesti, joka suoritettiin 6 ja 12 viikon hoidon jälkeen 0,1 mg:n, 0,25 mg:n, 0,5 mg:n, 1 mg:n, 2,5 mg:n ja 5 mg:n vuorokausiannoksilla, ei osoittanut aldosteroni- tai kortisolituotannon heikkenemistä. Näin ollen glukokortikoidi- ja mineralokortikoidilisäys ei ole tarpeen.

Androgeenien (androstenedionin ja testosteronin) pitoisuuksissa plasmassa ei havaittu muutoksia terveillä postmenopausaalisilla naisilla 0,1 mg:n, 0,5 mg:n ja 2.5 mg:n letrotsolin kerta-annoksilla tai plasman androsteenidionipitoisuuksissa postmenopausaalisilla potilailla, joita hoidettiin 0,1-5 mg:n vuorokausiannoksilla, mikä osoittaa, että estrogeenien biosynteesin estäminen ei johda androgeenien esiasteiden kertymiseen. Letrotsoli ei vaikuta plasman LH- ja FSH-pitoisuuksiin potilailla, eikä myöskään kilpirauhasen toimintaan TSH-, T4- ja T3-ottokokeella arvioituna.

Adjuvanttihoito

Tutkimus BIG 1-98

BIG 1-98 oli monikeskustutkimus, kaksoissokkotutkimus, jossa yli 8000 postmenopausaalista naista, joilla oli hormonireseptoripositiivinen varhaisvaiheen rintasyöpä, satunnaistettiin johonkin seuraavista hoitomuodoista:

A. tamoksifeenin 5 vuoden ajan

B. Letrotsolitabletit 5 vuoden ajan

C. tamoksifeeni 2 vuoden ajan ja sen jälkeen letrotsolitabletit 3 vuoden ajan

D. Letrotsolitabletit 2 vuoden ajan ja sen jälkeen tamoksifeeni 3 vuoden ajan

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudista vapaa elossaoloaika (DFS); toissijaiset tehoa kuvaavat päätetapahtumat olivat aika etämetastaasiin (TDM), taudista vapaa elossaoloaika etämetastaasiin (DDFS), kokonaiselossaoloaika (OS), taudista vapaa elossaoloaika systeemisessä taudissa (SDFS), invasiivinen kontralateraalinen rintasyövän ilmaantuvuus (kontralateraalinen rintasyövän ilmaantuvuus) ja rintasyövän ilmaantuvuus.

Tehokkuustulokset 26 ja 60 kuukauden mediaaniseurannassa

Taulukon 4 tiedot heijastavat ensisijaisen ydinanalyysin (PCA) tuloksia, jotka perustuvat monoterapiahaarojen (A ja B) ja kahden vaihtohaaran (C ja D) tietoihin hoidon keston ollessa keskimäärin 24 kuukautta ja seurannan ollessa keskimäärin 26 kuukautta sekä hoidon keston ollessa keskimäärin 32 kuukautta ja seurannan ollessa keskimäärin 60 kuukautta.

Viiden vuoden DFS-asteet olivat 84 % letrotsolilla ja 81,4 % tamoksifeenillä.

Tulokset 73 kuukauden mediaaniseurannassa (vain monoterapiahaarat)

Monoterapiahaarojen analyysin (Monotherapy Arms Analysis, MAA) pitkäaikaispäivitys Letrotsoli-monoterapian tehosta verrattuna tamoksifeenin monoterapiaan (adjuvanttihoidon mediaanikesto 5 vuotta) on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5 Monoterapiahaarojen analyysi: Tautivapaa ja kokonaiselossaoloaika 96 kuukauden mediaaniseurannassa (ITT-populaatio)

Sekventiaalisten hoitojen analyysi (STA)

Sekventiaalisten hoitojen analyysi (STA) käsittelee BIG 1-98:n toista ensisijaista tutkimuskysymystä, nimittäin sitä, olisiko tamoksifeenin ja letrotsolin peräkkäinen yhdistäminen parempaa kuin monoterapia. DFS:ssä, OS:ssä, SDFS:ssä tai DDFS:ssä vaihtamisesta ei ollut merkittäviä eroja monoterapiaan verrattuna (taulukko 6).

Taulukko 6 Jatkohoitoanalyysi taudista vapaasta eloonjäämisestä letrotsolilla alkuperäisenä hormonilääkkeenä (STA-vaihtopopulaatio)

1 Protokollan määritelmä, mukaan lukien toinen rintaan kuulumaton primaarinen pahanlaatuinen kasvain, vaihdon jälkeen / yli kahden vuoden kuluttua

2 Sytostaattihoidon käytöllä oikaistuna

Missä tahansa STA:n satunnaistamisvaiheesta alkaneessa pareittaisessa vertailussa ei ollut merkitseviä eroavaisuuksia DFS:ssä, OS:ssä, SDFS:ssä tai DDFS:ssä (taulukko 7).

Taulukko 7 Sequential treatments analysis from randomisation (STAR) of disease-vapaa eloonjääminen (ITT STAR-populaatio)

1 Korjattu kemoterapian käytöllä (kyllä/ei)

2 626 (40 %) potilasta siirtyi valikoivasti letrotsoliin sen jälkeen, kun tamoksifeenihaaran sokkoutus lopetettiin vuonna 2005

Tutkimus D2407

Tutkimus D2407 on avoin, satunnaistettu, monikeskuksinen turvallisuustutkimus, jonka tarkoituksena on verrata letrotsoli- ja tamoksifeenihoidon vaikutuksia luun mineraalitiheyteen (BMD) ja seerumin lipidiprofiileihin. Yhteensä 262 potilaalle annettiin joko letrotsolia 5 vuoden ajan tai tamoksifeeniä 2 vuoden ajan ja sen jälkeen letrotsolia 3 vuoden ajan.

24 kuukauden kohdalla oli tilastollisesti merkitsevä ero ensisijaisessa päätetapahtumassa; lannerangan BMD (L2-L4) laski mediaanisti 4.1 % letrotsolin osalta verrattuna 0,3 %:n mediaanikasvuun tamoksifeenin osalta.

Yksikään potilas, jonka BMD oli lähtötilanteessa normaali, ei muuttunut osteoporoottiseksi kahden vuoden hoidon aikana, ja vain yksi potilas, jolla oli lähtötilanteessa osteopeniaa (T-pisteet -1.9) sai osteoporoosin hoitojakson aikana (arviointi keskitetysti).

Lonkan kokonais-BMD:n osalta tulokset olivat samankaltaisia kuin lannerangan BMD:n osalta, mutta vähemmän selviä.

Hoitojen välillä ei ollut merkittävää eroa murtumien määrässä – 15 % letrotsolihaarassa, 17 % tamoksifeenihaarassa.

Keskimääräinen kokonaiskolesterolipitoisuus laski tamoksifeenihaarassa 16 % 6 kuukauden kuluttua lähtötilanteeseen verrattuna, ja tämä lasku säilyi myöhemmillä käynneillä 24 kuukauteen asti. Letrotsolihaarassa kokonaiskolesterolipitoisuudet pysyivät suhteellisen vakaina ajan kuluessa, mikä antoi tilastollisesti merkitsevän eron tamoksifeenin hyväksi kullakin ajanhetkellä.

Pidentynyt adjuvanttihoito (MA-17)

Monikeskuksisessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa (MA-17) yli 5100 postmenopausaalista naista, joilla oli reseptoripositiivinen tai tuntematon primaarinen rintasyöpä ja jotka olivat saaneet tamoksifeenin adjuvanttihoidon loppuun (4,5-6 vuotta), satunnaistettiin saamaan joko letrotsolia tai lumelääkettä viiden vuoden ajan.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudista vapaa elossaoloaika, joka määriteltiin satunnaistamisen ja aikaisimman paikallisen uusiutumisen, etäpesäkkeen tai kontralateraalisen rintasyövän ilmaantumisen välisenä aikana.

Ensimmäinen suunniteltu välianalyysi noin 28 kuukauden mediaaniseurannassa (25 % potilaista seurattiin vähintään 38 kuukautta) osoitti, että letrotsoli vähensi rintasyövän uusiutumisriskiä merkitsevästi 42 % lumelääkkeeseen verrattuna (HR 0,58; 95 % CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Letrotsolia suosiva hyöty havaittiin riippumatta solmukohdan statuksesta. Kokonaiselossaolossa ei ollut merkittävää eroa: (Letrotsoli 51 kuolemantapausta; lumelääke 62; HR 0,82; 95 % CI 0,56, 1,19).

Sen jälkeen ensimmäisen välianalyysin jälkeen tutkimuksen sokkouttaminen lopetettiin ja sitä jatkettiin avoimesti, ja lumelääkehaarassa olleiden potilaiden annettiin vaihtaa Letrotsoliin enintään viiden vuoden ajan. Yli 60 % vaatimukset täyttävistä potilaista (jotka olivat tautivapaita sokkoutuksen purkamishetkellä) halusi vaihtaa Letrotsoliin. Lopulliseen analyysiin sisältyi 1 551 naista, jotka vaihtoivat lumelääkkeestä Letrotsoliin keskimäärin 31 kuukauden (vaihteluväli 12-106 kuukautta) kuluttua tamoksifeenin liitännäishoidon päättymisestä. Letrotsolin käytön mediaanikesto vaihdon jälkeen oli 40 kuukautta. 62 kuukauden mediaaniseurannassa suoritettu lopullinen analyysi vahvisti rintasyövän uusiutumisriskin merkittävän pienenemisen Letrotsolilla.

Luustotutkimuksessa MA-17, jossa annettiin samanaikaisesti kalsiumia ja D-vitamiinia, BMD:n lasku lähtötilanteeseen verrattuna oli Letrotsolilla suurempaa kuin plasebolla. Ainoa tilastollisesti merkitsevä ero ilmeni 2 vuoden kohdalla ja koski lonkan kokonais-BMD:tä (letrotsolin mediaanipoistuma 3,8 % vs. lumelääkkeen mediaanipoistuma 2,0 %).

Lipidien alatutkimuksessa MA-17 letrotsolin ja lumelääkkeen välillä ei ollut merkitseviä eroja kokonaiskolesterolipitoisuudessa tai missään lipidifraktiossa.

Päivitetyssä elämänlaadun osatutkimuksessa hoitojen välillä ei ollut merkittäviä eroja fyysisen komponentin yhteenvetopisteytyksessä tai psyykkisen komponentin yhteenvetopisteytyksessä tai SF-36-asteikon minkään osa-alueen pisteytyksessä. MENQOL-asteikolla Letrotsoli-haarassa huomattavasti useampia naisia kuin lumelääkehaarassa häiritsivät eniten (yleensä ensimmäisen hoitovuoden aikana) ne oireet, jotka johtuvat estrogeenin puutteesta – kuumat aallot ja emättimen kuivuus. Molemmissa hoitohaaroissa eniten potilaita vaivannut oire oli kipeät lihakset, ja tilastollisesti merkitsevä ero lumelääkkeen hyväksi.

Neoadjuvanttihoito

Kaksoissokkotutkimus (P024) tehtiin 337:llä postmenopausaalisella rintasyöpäpotilaalla, joille jaettiin satunnaisotannalla joko Letrotsoli 2,5 mg 4 kuukauden ajan tai tamoksifeeni 4 kuukauden ajan. Lähtötilanteessa kaikkien potilaiden kasvaimet olivat T2-T4c-vaiheessa, N0-2, M0, ER- ja/tai PgR-positiivisia, eikä yksikään potilaista olisi ollut oikeutettu rintaa säästävään leikkaukseen. Kliinisen arvioinnin perusteella objektiivisia vasteita oli 55 % letrotsolihoidossa ja 36 % tamoksifeenihoidossa (P<0,001). Tämä tulos vahvistettiin johdonmukaisesti ultraäänitutkimuksella (letrotsoli 35 % vs. tamoksifeeni 25 %, P=0,04) ja mammografialla (letrotsoli 34 % vs. tamoksifeeni 16 %, P<0,001). Kaikkiaan 45 %:lle letrotsoliryhmän potilaista ja 35 %:lle tamoksifeeniryhmän potilaista (P=0,02) tehtiin rintaa säästävä hoito). Leikkausta edeltävän neljän kuukauden hoitojakson aikana 12 %:lla letrotsolihoitoa saaneista potilaista ja 17 %:lla tamoksifeenihoitoa saaneista potilaista tauti eteni kliinisen arvioinnin perusteella.

Ensimmäisen linjan hoito

Yksi kontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin 2,5 mg:n letrotsolia ja 20 mg:n tamoksifeeniä ensilinjan hoitona postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli edennyt rintasyöpä. 907 naisella letrotsoli oli parempi kuin tamoksifeeni etenemiseen kuluvan ajan (ensisijainen päätetapahtuma), objektiivisen kokonaisvasteen, hoidon epäonnistumiseen kuluvan ajan ja kliinisen hyödyn suhteen.

Tulokset on koottu taulukkoon 9:

Aika etenemiseen kuluvaan aikaan oli merkitsevästi pidempi ja vasteosuus merkitsevästi korkeampi letrotsolilla riippumatta siitä, oliko adjuvanttista anti-estrogeenihoitoa annettu vai ei. Letrotsolilla aika taudin etenemiseen oli merkittävästi pidempi riippumatta siitä, oliko taudin sijaintipaikka hallitseva. Mediaaniaika etenemiseen oli 12,1 kuukautta letrotsolilla ja 6,4 kuukautta tamoksifeenillä potilailla, joilla oli vain pehmytkudossairaus, ja mediaani 8,3 kuukautta letrotsolilla ja 4,6 kuukautta tamoksifeenillä potilailla, joilla oli viskeraalisia etäpesäkkeitä.

Tutkimusasetelma mahdollisti sen, että potilaat saattoivat siirtyä toiselle hoitomuodolle etenemisen yhteydessä tai keskeyttää tutkimuksen. Noin 50 % potilaista siirtyi toiseen hoitohaaraan, ja ristiinsiirto oli käytännössä valmis 36 kuukauteen mennessä. Mediaaniaika siirtymiseen oli 17 kuukautta (letrotsolista tamoksifeeniin) ja 13 kuukautta (tamoksifeenista letrotsoliin).

Letrotsolihoito pitkälle edenneen rintasyövän ensilinjan hoidossa johti 34 kuukauden kokonaiselossaoloajan mediaaniin verrattuna 30 kuukauden kokonaiselossaoloaikaan tamoksifeenin hoidossa (logrank-testi P=0,53, ei merkitsevä). Se, ettei letrotsolilla ollut etua kokonaiselossaoloajan suhteen, saattaa selittyä tutkimuksen ristiinkytkentäasetelmalla.

Toisen linjan hoito

Kahdessa hyvin kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa verrattiin kahta letrotsoliannosta (0,5 mg ja 2.5 mg) megestroliasetaattiin ja aminoglutetimidiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä ja joita oli aiemmin hoidettu estrogeenivasta-aineilla.

Aika etenemiseen ei eronnut merkitsevästi letrotsolin 2,5 mg:n ja megestroliasetaatin välillä (P=0,07). Tilastollisesti merkitseviä eroja havaittiin letrotsoli 2,5 mg:n hyväksi verrattuna megestroliasetaattiin objektiivisen kasvainvasteen kokonaisprosentissa (24 % vs. 16 %, P=0,04) ja hoidon epäonnistumiseen kuluneessa ajassa (P=0,04). Kokonaiselossaoloaika ei eronnut merkitsevästi näiden kahden haaran välillä (P=0,2).

Toisessa tutkimuksessa vasteosuus ei eronnut merkitsevästi letrotsoli 2,5 mg:n ja aminoglutetimidin välillä (P=0,06). Letrotsoli 2,5 mg oli tilastollisesti parempi kuin aminoglutetimidi hoidon etenemiseen kuluneen ajan (P=0,008), hoidon epäonnistumiseen kuluneen ajan (P=0,003) ja kokonaiselossaoloajan (P=0,002) suhteen.

Miesten rintasyöpä

Letrotsolin käyttöä rintasyöpää sairastavilla miehillä ei ole tutkittu.