Kroonisen kivun hoito: masennuslääkkeet, epilepsialääkkeet ja rytmihäiriölääkkeet

Abstract

Krooninen kipu on fysiologiselta kannalta monimutkaista, ja kipukokemukseen vaikuttavat monet tekijät. Siksi hoidon lähestymistavan on oltava multimodaalinen, ja usein useita erilaisia, sekä fyysisiä että psykologisia interventioita toteutetaan rinnakkain. Lääkehoidolla on tärkeä rooli jatkuvan kivun hoidossa, ja sopivien lääkkeiden määrääminen on yksi kipulääkärin keskeisistä tehtävistä. Tavanomaisia kipulääkkeitä, kuten ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeitä) ja parasetamolia yksinään tai yhdistettynä vähäisiin opioideihin, kuten kodeiiniin, on usein määrätty ennen kuin potilas ohjataan kipupoliklinikalle. Vahvojen opioidien käyttö on yleistymässä.

Monilla muillakin (”ei-analgeettisilla”) lääkeryhmillä on merkittäviä neurokemiallisia vaikutuksia kivun prosessointiin, ja kipulääkärit käyttävät niitä usein silloin, kun ensisijaiset hoitomuodot eivät ole onnistuneet tuottamaan riittävää kivun lievitystä. Hermoston vaurioon tai toimintahäiriöön liittyvät kivut (neuropaattiset ja keskushermostoperäiset kipuoireyhtymät) ovat usein refraktorisia tavanomaiselle kipulääkehoidolle, ja juuri tässä häiriöiden kirjossa ei-analgeettisia lääkkeitä käytetään useimmiten.

Tässä artikkelissa kuvataan masennuslääkkeiden, epilepsialääkkeiden ja rytmihäiriölääkkeiden perusteluja ja kliinistä käyttöä kipupoliklinikalla.

Antidepressiolääkkeet

Lähes 50 prosentilla kipupotilaista on masennusta, mutta masennuslääkkeitä määrätään kipupoliklinikalla niiden erityisten analgeettisten (pikemminkin kuin mielialaa muuttavien) vaikutusten vuoksi. Useat havainnot tukevat sitä, että masennuslääkkeillä on erillinen vaikutus kipuun: (i) kivun parantamiseen tarvittavat annokset ovat usein pienempiä kuin masennuksen hoitoon käytettävät annokset; (ii) näillä annoksilla vaikutuksen alkaminen on nopeampaa; (iii) kipua lievittävä teho saavutetaan yleensä ei-masentuneilla potilailla eikä se korreloi masentuneiden potilaiden mielialan paranemisen kanssa; ja (iv) lääkkeistä on hyötyä akuutissa ja kokeellisessa kiputilannepotilaiden hoidossa.

Tämän lääkeaineen tarkkaa kipua lievittävän vaikutuksen mekanismia ei ole vielä tiedossa. Niiden tehon ajatellaan kuitenkin yleisesti liittyvän keskushermoston (CNS) monoamiinien, erityisesti serotoniinin ja/tai noradrenaliinin, oton keskeiseen estoon muiden välittäjäaineiden lisäksi. Ne saattavat muuttaa nociceptivista prosessointia pidentämällä näiden monoamiinien synaptista aktiivisuutta ja tehostamalla siten laskevaa estävää vaikutusta selkäytimessä monoaminergisten vaikutusten lisäksi muualla keskushermostossa.1 Lääkkeet estävät vaihtelevassa määrin myös useita muita kivun prosessointiin osallistuvia reseptorityyppejä, kuten α-adrenergisiä, H1-histaminergisiä ja N-metyyli-d-aspartaattireseptoreita (NMDA-reseptoreita). Niillä voi olla myös kalsium- ja natriumkanavia estäviä vaikutuksia, ja ne voivat stimuloida heikosti μ-opioidireseptoreita. Parhaiten tutkittuja ja yleisimmin käytettyjä lääkkeitä ovat ensimmäisen sukupolven trisykliset masennuslääkkeet, joihin kuuluvat amitriptyliini, doksepiini, klomipramiini ja dosulepiini. Nämä ovat sekamuotoisia takaisinoton estäjiä, eli niillä on sekä noradrenergisiä että serotonergisiä vaikutuksia.

Sivuvaikutuksia (jotka yleisesti rajoittavat niiden käyttöä) ovat sedaatio ja antikolinergiset vaikutukset, erityisesti suun kuivuminen. Ummetus ja virtsaretentio ovat harvinaisempia mutta hyvin dokumentoituja. Lääkkeillä on useita vaikutuksia sydämeen, mukaan lukien atrioventrikulaarisen ja intraventrikulaarisen johtumisen hidastuminen. Sydämen haittavaikutukset ovat tärkeitä, koska ne saattavat estää näiden lääkkeiden käytön potilailla, joilla on sydämen johtumishäiriöitä tai äskettäinen infarkti.

Monien mielestä amitriptyliinin kaltaiset sekamuotoiset takaisinoton estäjät ovat tehokkaampia kuin selektiiviset aineet, mikä korostaa sekä serotonergisten että noradrenergisten reittien merkitystä kivun havaitsemisessa. Nämä lääkkeet voivat myös lievittää muita kroonisesta kivusta kärsivien potilaiden yleisiä oireita, kuten unihäiriöitä. On tärkeää huomata, että vaikka masennuslääkkeitä on käytetty yli kolmenkymmenen vuoden ajan neuropaattisen kivun hoitoon, Isossa-Britanniassa millään masennuslääkkeellä ei ole myyntilupaa tätä käyttöaihetta varten.

Masennuslääkkeiden kliininen käyttö

Trisykliset masennuslääkkeet ovat edelleen yksi neuropaattisen kivun ensilinjan hoidoista. On olemassa suuri määrä satunnaistettuja, kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, enimmäkseen potilailla, joilla on postherpeettistä neuralgiaa, kivuliasta diabeettista neuropatiaa ja sentraalista kipua, ja niissä on saatu näyttöä masennuslääkkeiden hyödyistä.2 Tarvittava hoitoluku (NNT) >50 %:n kivunlievityksen saamiseksi >50 %:n kivunlievityksen aikaansaamiseksi on ∼2,5,3. Nämä kliiniset tutkimustulokset vahvistavat sekä serotonergisen että noradrenergisen aktiivisuuden merkityksen analgeettisessa vaikutuksessa. Vertailevat tutkimukset osoittavat, että lääkkeet, joilla on tasapainoinen noradrenerginen ja serotonerginen vaikutus, ovat tehokkaampia, ja niiden NNT-arvot ovat alhaisemmat kuin lääkkeiden, joilla on pääasiassa noradrenerginen vaikutus (nortriptyliini, maprotiliini), ja selektiivisten seretoniinin takaisinoton estäjien (SSRI). Kaiken kaikkiaan trisykliset masennuslääkkeet ovat tehokkaita neuropaattisen kivun lievittämisessä. Sadasta potilaasta, joille on määrätty masennuslääkkeitä neuropaattiseen kipuun, 30 saa >50 %:n kivunlievityksen, 30:llä on vähäisiä haittavaikutuksia ja neljä lopettaa hoidon merkittävien haittavaikutusten vuoksi.

Käytännölliset kysymykset lääkkeen määräämisessä

Lääkkeet määrätään tavallisesti kerran vuorokaudessa annettavana yöannoksena. On tärkeää varoittaa potilaita näiden lääkkeiden rauhoittavasta vaikutuksesta (joka saattaa usein olla eduksi niille, joiden uni on häiriintynyt kivun vuoksi). Useimmat potilaat tuntevat olonsa aamulla vielä jonkin verran sedatoituneeksi ensimmäisinä hoitopäivinä, mutta usein he sietävät tämän vaikutuksen 3-4 päivän kuluessa. Jos päiväaikainen uneliaisuus jatkuu, lääke on otettava aikaisemmin illalla. Hyödylliset vaikutukset uneen tulevat yleensä muutamassa päivässä, kun taas kivun paraneminen kestää viikon tai pidempään. Farmakokinetiikassa on huomattavaa yksilöiden välistä vaihtelua, joten annostarpeet vaihtelevat suuresti. Tyypilliset annokset on esitetty taulukossa 1. Lääkkeet on titrattava tehon mukaan tai kunnes sivuvaikutukset estävät annoksen suurentamisen.

Antiepileptiset lääkkeet

Antiepileptisiä lääkkeitä käytetään laajalti kipupoliklinikoilla neuropaattisen kivun hoitoon. Niillä on tässä suhteessa pitkä kokemus, sillä fenytoiinia käytettiin ensimmäisen kerran 1940-luvun alussa kolmoishermosärkyjen hoitoon. Myöhemmin tutkittiin karbamatsepiinia, joka osoittautui menestyksekkääksi keinoksi lievittää tätä vaivaa. Kirjallisuus tukee hyvin epilepsialääkkeiden käyttöä postherpeettisen neuralgian, kolmoishermon neuralgian ja kivuliaan diabeettisen neuropatian hoidossa4 . Tämä on johtanut niiden käyttöön muissa neuropaattisissa kiputiloissa, kuten aivohalvauksen jälkeisessä kivussa, haamuraajakivussa ja selkäydinvamman jälkeisessä kivussa, vaikka julkaistut todisteet niiden käytöstä näissä tiloissa eivät ole yhtä vankkoja.

VAikutusmekanismi

Antiepileptiset lääkkeet vaikuttavat useilla eri tavoilla, joilla kaikilla on merkitystä niiden kivunlievitysvaikutuksen kannalta.5 Joillakin lääkkeillä on useampi kuin yksi vaikutusmekanismi. Useat patofysiologiset mekanismit ovat vastuussa neuropaattisesta kivusta, ja nyt tiedämme, että eri diagnoosiryhmissä voi olla mekanistisia yhtäläisyyksiä ja että potilailla, joilla on samanlainen diagnoosi, voi olla erilaisia mekanismeja, jotka ovat vastuussa heidän kivustaan. Monilääkitys, jossa käytetään erilaisia epilepsialääkkeitä tai epilepsialääkkeitä yhdessä muiden lääkeryhmien, erityisesti masennuslääkkeiden, kanssa, on järkevä lähestymistapa. Tyypilliset annokset on kuvattu taulukossa 2.

Vanhemmat epilepsialääkkeet, kuten fenytoiini ja karbamatsepiini, vähentävät hermosolujen hermoärsyttävyyttä taajuusriippuvaisen natriumkanavien eston avulla. Fenytoiinia käytetään nykyään harvoin, vaikka i.v. annosteltuna siitä voi olla jonkin verran hyötyä neuropaattisen kivun akuutin pahenemisvaiheen hoidossa.6 Karbamatsepiini on edelleen kolmoishermosärkyjen ensisijainen hoitomuoto. Noin 70 prosenttia potilaista saa merkittävää kivunlievitystä. Se aiheuttaa sekä kivun voimakkuuden, kipuparoxysmien että laukaisevien ärsykkeiden vähenemistä. Okskarbatsepiini on uudempi kemiallisesti samankaltainen lääke, jolla on suotuisampi sivuvaikutusprofiili.

Lamotrigiini vaikuttaa myös natriumkanaviin ja luultavasti tällä mekanismilla estää hermosolujen glutamaatin vapautumista, joka on eksitatorinen aminohappo, joka on osallisena keskushermosolujen yliherkistyvyyteen ja pysyvään kipuun. Lääkkeestä on osoitettu olevan hyötyä potilaille, joilla on sentraalista kipua, ja lisähoitona kolmoishermosärkyyn. Sitä on käytetty myös muuntyyppisissä neuropaattisissa kiputiloissa. Natriumvalproaatti todennäköisesti nostaa inhiboivan aminohapon GABA:n tasoja keskushermostossa ja voimistamalla GABAergisia toimintoja erityisesti aivoissa estää kipua.

Gabapentiini on epilepsialääke, jolla ei nimestään huolimatta ole yhteisvaikutuksia GABA-reseptorien tai GABA-aineenvaihdunnan kanssa. Sillä näyttää olevan inhiboiva vaikutus jänniteohjatuissa kalsiumkanavissa, joissa se estää α2δ-alayksikköä, joka on ylösreguloitunut kokeellisissa kipumalleissa. Vaikka ei tiedetä, millainen tehtävä gabapentiinilla on kalsiumkanavien virtauksen moduloinnissa, jos sellaista on, vaikutukset solunsisäiseen kalsiumin sisäänvirtaukseen häiritsisivät kokonaista NMDA-aktivoitujen tapahtumien sarjaa, joka liittyy sentraaliseen herkistymiseen. Teho on verrattavissa vanhempiin aineisiin, mutta se on merkittävä suotuisan sivuvaikutusprofiilinsa, yhteisvaikutusten puuttumisensa ja suoraviivaisen farmakokinetiikkansa vuoksi.

Pregabaliini on äskettäin kehitetty lääke, jolla (kuten gabapentiinilla) on lupa perifeerisen neuropaattisen kivun hoitoon. Sekin vaikuttaa jänniteohjattujen kalsiumkanavien α2δ-alayksikköön, vaikka sen farmakokineettiset ominaisuudet eivät ole samanlaiset kuin gabapentiinin. Lääkettä on tutkittu hyvin kivuliaan diabeettisen neuropatian ja postherpeettisen neuralgian hoidossa.78 Sen teho- ja haittavaikutusprofiili on samankaltainen kuin gabapentiinin, mutta sitä on helpompi titrata ja sitä voidaan antaa kahdesti eikä kolmesti vuorokaudessa.

Epilepsialääkkeiden haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut epilepsialääkkeiden haittavaikutukset liittyvät tavallisesti akuuttiin toksisuuteen. Huolellisella annoksen titrauksella voidaan minimoida haittavaikutusten todennäköisyys. Pitkäaikaisia haittavaikutuksia koskevaa tietoa voidaan osittain saada näiden lääkkeiden käytöstä epilepsian hoidossa. Epilepsialääkkeiden haittavaikutukset ovat yleensä sellaisia, jotka vaikuttavat keskushermostoon, ruoansulatuskanavaan ja hematologiseen järjestelmään. Epilepsialääkkeiden käyttöön liittyvät vähäiset haittavaikutukset ovat yleisiä, mutta ne eivät aina johda hoidon keskeyttämiseen. Hyvin harvinaisten haittavaikutusten osalta ei ole riittävästi tietoa, jotta lääkkeiden välillä voitaisiin tehdä vankkoja vertailuja. Näiden lääkkeiden käytännön määräämiseen vaikuttavat myös monet tärkeät farmakokineettiset seikat, kuten vaihteleva oraalinen imeytyminen, maksan entsyymien induktio ja laaja proteiinisidos. Lääkäreiden on oltava tietoisia monista yhteisvaikutuksista, joita näillä lääkkeillä on muiden lääkkeiden kanssa. Epilepsialääkkeiden tärkeät haittavaikutukset on esitetty taulukossa 3.

Lokaalipuudutuslääkkeet ja rytmihäiriölääkkeet

Hermovaurion jälkeen regeneroituvat aksonin versot voivat muodostaa neuromia, jotka yhdessä dorsaalijuuriganglioiden kanssa osoittavat spontaania sähköistä toimintaa. Tämä johtuu ainakin osittain ionikanavaproteiinin määrän ja sijoittumisen muuttumisesta. Tällaiset purkaukset voivat antaa vaurioituneesta hermosta jatkuvaa afferenttia syötettä selkäytimeen, ja ne voivat olla itsekestäviä tai jatkua pitkään sen jälkeen, kun laukaiseva ärsyke on hävinnyt. Epilepsialääkkeiden (edellä kuvattujen) lisäksi paikallispuudutuslääkkeiden ja rytmihäiriölääkkeiden on havaittu tukahduttavan tällaista yliherkistymistä epäspesifisen natriumkanavan salpauksen avulla. Lisäksi matala-annoksinen lidokaiini saattaa estää glutamaatin aiheuttamaa aktiivisuutta selkäytimen selkäytimen dorsaalisarvessa.

Systeemisesti annetun lidokaiinin raportoitiin alun perin olevan tehokasta postoperatiivisen kivun lievityksessä ja viime aikoina deafferentaatiokivun, sentraalisen kivun ja diabeettisen neuropatian vähentämisessä.9 Satunnaistettujen, kontrolloitujen lidokaiinia i.v. annostelevien tutkimusten tuloksissa arvioidaan akuutteja kivun voimakkuuden muutoksia, ja ne ovat kyllä kiintoisaa ja informatiivista tietoa sisältäviä, mutta ne eivät kuitenkaan ole käyttökelpoisia apuvälineitä kroonisen hermosyyn kiputilan hoidossa. Lääke ei sovellu pitkäaikaiseen käyttöön, koska sitä ei voida antaa suun kautta, mutta sitä käytetään edelleen i.v. muiden kalvoja stabiloivien lääkkeiden mahdollisen hyödyn ennakoimiseksi, vaikka kirjallisuus ei tue tällaista käytäntöä. Lidokaiini 5 % on saatavana 10 × 14 cm:n kokoisena laastarina, jossa on polyeteenitausta, ja sen on osoitettu olevan tehokas ja siedettävä postherpeettisen neuralgian hoidossa.10 On olemassa avoimia tietoja, jotka viittaavat siihen, että siitä voi olla hyötyä myös muissa neuropaattisissa kipuoireyhtymissä, kuten torakotomian jälkeisessä kivussa ja kompleksisessa alueellisessa kipuoireyhtymässä (CRPS, complex regional pain syndrome).

Meksiletiini on lidokaiinin oraalinen analogi, ja sitä on tutkittu useissa kroonisen (neuropaattisen ja keskushermostoperäisen) kivun malleissa ristiriitaisin ja kaiken kaikkiaan pettymyksen tuottavin tuloksin. Meksiletiinin ruoansulatuskanavan haittavaikutukset ovat hyvin yleisiä ja rajoittavat usein hoitoa; muita ongelmia ovat olemassa olevien rytmihäiriöiden paheneminen ja neurologiset oireet (erityisesti vapina). Muiden rytmihäiriölääkkeiden käyttö on nykyään poissuljettu vakavien haittavaikutusten esiintyvyyden vuoksi.