Esittely

Torjunta-aineiden laajamittaisesta käytöstä ja niiden mahdollisista vaikutuksista kansanterveyteen ollaan yhä enemmän huolissaan. Torjunta-aineet eroavat muista kemiallisista aineista, koska ne ovat myrkyllisiä kemikaaleja, joita levitetään tarkoituksellisesti ympäristöön ei-toivottujen elävien lajien torjumiseksi. Koska niiden myrkyllisyys ei välttämättä ole täysin spesifinen kohdeorganismeille, niiden käyttö voi aiheuttaa riskin ihmisten terveydelle. Torjunta-ainemyrkytykset ovat edelleen vakava kansanterveysongelma maailmanlaajuisesti. Maailmanlaajuisesti käytetään vuosittain yli 5 miljardia kiloa torjunta-aineita, joista noin 25 prosenttia käytetään Yhdysvalloissa (US Environmental Protection Agency 2001, 2002). Torjunta-aineille altistutaan niiden levittämisen aikana, niiden valumisen kautta vesistöihin ja elintarvikkeiden nauttimisen kautta. Maailman terveysjärjestön arvion mukaan vuosittain tapahtuu 3 miljoonaa torjunta-ainemyrkytystapausta, joihin kuolee yli 250 000 ihmistä. Tämä määrä muodostaa myös huomattavan osan niistä lähes 900 000 ihmisestä, jotka kuolevat vuosittain itsemurhaan maailmanlaajuisesti. Orgaanis-fosforiset torjunta-aineet ovat tällä hetkellä maailman yleisimmin käytettyjä torjunta-aineita, ja ne koostuvat lähes 40:stä eri kemiallisesta aineesta, jotka Yhdysvaltain ympäristövirasto on rekisteröinyt (http://www.epa.gov). Noin 73 miljoonaa puntaa OP-torjunta-aineita käytettiin Yhdysvalloissa edellä vuonna 2001 (70 % kaikista hyönteismyrkkyistä; Kiely et al.,2004).

Torjunta-ainemyrkytykset ovat suhteellisen yleisiä Sri Lankan, Venezuelan, Indonesian, Etelä-Afrikan ja Brasilian kaltaisissa maissa. Lukuisista torjunta-aineista, jotka voivat johtaa kuolemaan, organofosfaattihyönteismyrkytykset ovat yleisimpiä syyllisiä tekijöitä niiden suuren myrkyllisyyden vuoksi. Kehitysmaissa, joissa OP-yhdisteiden käyttö on erityisen yleistä kuumien ilmasto-olosuhteiden vuoksi, kuolemantapausten määrä voi olla suuri. Torjunta-aineiden laajamittaisesta käytöstä ja niiden mahdollisista vaikutuksista kansanterveyteen ollaan yhä enemmän huolissaan. Yhdysvalloissa lähes kaikkien näytteenottajien verestä ja/tai virtsasta on havaittu torjunta-ainejäämiä (Barr et al., 2005). Noin 2,5-5,0 miljoonaa maataloustyöntekijää altistui 1990-luvulla OP-yhdisteille, joita käytetään hyönteismyrkkyinä kaikkialla maailmassa (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997). Vaikka OP-yhdisteiden käyttöä rajoitetaan yhä enenevässä määrin Yhdysvalloissa (EPA, 2002), monia torjunta-aineita, joita ei enää ole saatavilla Yhdysvalloissa ja muissa kehittyneissä maissa, tuotetaan edelleen ja käytetään maataloudessa tai kaupungeissa kehitysmaissa.

Torjunta-aineiden vaikutusmekanismiin liittyy usein neurotoksinen vaikutus: orgaaniset fosforiyhdisteet vaikuttavat estämällä keskushermoston koliiniesteraasia (Jeyaratnam ja Maroni, 1994; Machemer ja Pickel, 1994); pyretroidit vaikuttavat hermokalvon natriumkanaviin pitämällä ne auki pidempään kuin toimintapotentiaalin syntymiseen tarvittavat muutamat millisekunnit (He, 1994); orgaaniset klooratut yhdisteet toimivat yleisesti keskushermostoa stimuloivina aineina, mutta vaikutusmekanismi vaihtelee eri vaikuttavien aineiden välillä (Tordoir ja Van Sittert, 1994); morfoliinijohdannaiset muuttavat hermosolujen heräte- ja estokynnyksen välistä tasapainoa heikentäen hermoston toimintaa (Barbieri ja Ferioli, 1994), kun taas formamidiineilla on agonistinen vaikutus alfa-2-katekolamiinireseptoriin (Xue ja Loosly,1994).

Organofosfaattiset (OP) torjunta-aineet voivat aiheuttaa useita erilaisia neurotoksisia vaikutuksia riippuen annoksesta, altistumistiheydestä, OP-tyypistä ja monista muista tekijöistä, jotka vaikuttavat alttiuteen ja herkkyyteen. Näihin vaikutuksiin kuuluvat akuutti kolinerginen toksisuus, viivästynyt ataksia, joka tunnetaan nimellä organofosforiesterin aiheuttama viivästynyt neurotoksisuus (OPIDN), krooninen neurotoksisuus ja kehityksellinen neurotoksisuus. Akuutti kolinerginen oireyhtymä, joka johtuu ässä-tyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden estymisestä ja joka ilmenee muutamassa minuutissa tai tunnissa altistumisen jälkeen, häviää yleensä päivien tai viikkojen kuluessa, ja plasman tai erytosyyttien asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuutta käytetään akuutin OP-altistumisen seurannassa (Lessenger ja Reese, 1999); Akuutti OP-torjunta-aineelle altistuminen voi aiheuttaa monenlaisia keskeisiä ja perifeerisiä neurologisia oireita. Lisääntynyt neurologisten oireiden esiintyvyys voi antaa varhaista näyttöä neurologisista toimintahäiriöistä, ennen kuin kliinisesti mitattavissa olevia oireita ilmenee.

Rastogi ym. (2010) analysoivat poikkileikkaustietoja neurologisista oireista 225 maalaislapsesta, sekä miehistä (n = 132) että naisista (n = 93), jotka olivat altistuneet ammatillisesti ja para-ammatillisesti metyyli-OP-yhdisteille (diklorvoss, fention, malationi, metyyliparationi) ja etyyli-OP-yhdisteille (klooripyrifossi, diatsinoni, etyyliparationi), koska he kuuluivat OP-torjunta-aineita käsitteleviin, sekoittaviin ja ruiskuttaviin maatalousperheisiin. Kaikista itse raportoiduista neurologisista oireista päänsärky, silmien vuotaminen ja polttava tunne silmissä tai kasvoissa olivat tärkeimmät kliiniset oireet, jotka johtuivat OP-torjunta-aineille altistumisesta. Nämä oireet voivat todennäköisesti olla seurausta useimpien torjunta-aineiden kroonisista vaikutuksista keskushermostoon. Tutkimuksessa havaittu neurologisten oireiden suuri esiintymistiheys voi johtua parasympaattisesta hyperaktiivisuudesta, joka johtuu AChE:n estosta johtuvasta ACh:n kertymisestä (Rastogi, 2010).

Välivaiheen oireyhtymä, joka alkaa yleensä 24-96 tunnin kuluttua akuutista oireyhtymästä ja jolle on ominaista hengityshalvaus, heikkous, masentunut jänteiden reflektio ja ohimenevät ekstrapyramidaalioireet, jotka eivät reagoi hoitoon kolinergisen reseptorin antagonistilla atropiinilla (Bhatt ym, 1999; Mileson ym., 1998; Senanayake ja Johnson, 1982; Shahar ja Andraws, 2001); orgaanisten fosfaattien aiheuttama viivästynyt neuropatia, joka on symmetrinen distaalinen neuropatia, joka ilmenee yleensä viikkoja akuutin altistuksen jälkeen ja liittyy todennäköisesti hermostossa esiintyvän neuropatia-kohde-esteraasi-entsyymin estoon (Aiuto ym., 1993).

Pitkäkestoista altistumista suhteellisen pienille määrille OP-agentteja esiintyy useissa ympäristöissä. Torjunta-aineita käytetään usein yhdistelmänä useiden yhdisteluokkien kanssa, joilla on synergistisiä vuorovaikutuksia. Yksi neurologisista toiminnoista, joihin neurotoksisten torjunta-aineiden haitallinen vaikutus on toistuvasti hypoteesattu, on käyttäytyminen. Käyttäytyminen on hermoston erilaisten sensoristen, motoristen ja niihin liittyvien toimintojen tulos, ja hypoteesin mukaan neurotoksiset aineet voivat vaikuttaa haitallisesti yhteen tai useampaan näistä toiminnoista, häiritä oppimis- ja muistiprosesseja tai aiheuttaa haitallisia vaikutuksia käyttäytymiseen (IPCS/WHO, 2001). Koska käyttäytyminen on hyvin monimutkainen järjestelmä, joka koostuu useista eri toiminnoista ja biokemiallisista aktiviteeteista, sitä voidaan tutkia vain hyvin monitahoisella lähestymistavalla, jossa tehdään erilaisia testejä, jotka kohdistuvat moniin eri toimintoihin, ja joissain tapauksissa eri lähestymistavoilla eri väestöosaryhmiin (Anger et al., 2000; Cassitto et al., 1990; Fiedler et al., 1996; Krasnegor et al., 1995; Wetherell, 1996), ja johtopäätöksiä voidaan tehdä vain käytettävissä olevien tietojen kokonaisvaltaisen arvioinnin perusteella. Tämän monimutkaisuuden vuoksi ei ole yllättävää, että eri tutkijat ovat valinneet erilaisia lähestymistapoja, mikä tekee eri tutkimusten välisestä vertailusta hyvin vaikeaa. Neurobiologinen myrkyllisyys on kuitenkin erittäin tärkeä kysymys ennaltaehkäisyn kannalta, koska joitakin niistä yhdisteistä, joiden uskotaan aiheuttavan myrkyllisyyttä, käytetään laajalti maataloudessa, ja suuri osa ihmisväestöstä altistuu työperäisesti ja/tai ympäristön vaikutuksille, mukaan luettuina mahdolliset herkät alaryhmät, kuten lapset ja raskaana olevat naiset. (Colosio et al., 2009). Torjunta-aineiden neurobiologisista vaikutuksista on julkaistu ja julkaistaan yhä enemmän artikkeleita. Sen lisäksi, mikä on jo vakiintunutta (esim. akuutit vaikutukset; OP:n aiheuttama viivästynyt polyneuropatia; välivaiheen oireyhtymä) (Jayawardane et al., 2009; Lotti, 2001; Lotti ja Moretto, 2005), on kuitenkin edelleen useita epävarmuustekijöitä, jotka koskevat työntekijöihin ja kuluttajiin kohdistuvia todellisia riskejä, jotka liittyvät hermostollisten käyttäytymismuutosten kehittymiseen sen jälkeen, kun he ovat altistuneet pitkäaikaisesti pienille annoksille hermostollisesti myrkyllisiä torjunta-aineita (Colosio et al., 2003; Moser, 2007). Kokeellisia tietoja neurotoksikologisista tuloksista eläimillä on runsaasti, mutta pitkäaikaisia altistuksia käsitteleviä tutkimuksia on suhteellisen vähän (ks. katsaus Moser, 2007). Itse asiassa useimmat kirjallisuudessa olevat raportit käsittelevät toistuvia altistuksia torjunta-aineille, pääasiassa OP-yhdisteille, jotka ovat kestäneet vain viisi päivää ja harvoin yli kolme kuukautta. Lisäksi vielä harvemmissa tutkimuksissa arvioitiin neurologista käyttäytymistä päiviä tai viikkoja altistumisen päättymisen jälkeen.

Etelä-Brasiliassa tupakkaplantaaseilla työskentelevät maataloustyöntekijät käyttävät yhdistelmää OP:tä (klooripyrifos ja asefaatti), rikkakasvien torjunta-aineita (glyfosaatti ja klomatsoni), kasvien kasvua sääteleviä aineita (flumetraliini), sienitautien torjunta-aineita (iprodioni) ja hyönteismyrkkyjä (imidaklopridi). Altistumisen OP:lle tiedetään aiheuttavan ihmisissä kliinisiä oireyhtymiä ja biokemiallisia muutoksia. Akuuttien kolinergisten oireiden lisäksi, jotka liittyvät asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden estämiseen, akuutti tai krooninen OP-altistuminen voi aiheuttaa myös viivästyneitä toksisia ja käyttäytymiseen liittyviä vaikutuksia, jotka eivät selvästi liity esteraasien estämiseen (Brown ja Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson et al., 1998; Peter ja Cherian, 2000; Sudakin et al., 2000). Suurin osa OP:n vaikutuksista hermostoon näyttää liittyvän proteiinikohteiden organofosforylaatioon, kuten asetyylikoliiniesteraasiin ja neuropatian kohde-esteraasiin, tai suoraan OP:n sitoutumiseen nikotiinireseptoreihin (Mileson ym., 1998).

Krooniset organofosfaattien aiheuttamat neuropsykiatriset häiriöt (COPIND) ovat kroonisen OP- myrkytyksen heikommin karakterisoitu oireyhtymä. COPIND voi johtua kroonisesta matalan tason OP-altistuksesta ilman kolinergisiä oireita (Ray ja Richards, 2001). Yleisimpiä kliinisiä oireita ovat muistin, keskittymiskyvyn ja oppimisen heikkeneminen, ahdistuneisuus, masennus, psykoottiset oireet, krooninen väsymys, perifeerinen neuropatia, autonominen toimintahäiriö ja ekstrapyramidaalioireet, kuten dystonia, lepovapina, bradikynesia, asennon epävakaus ja kasvolihasten jäykkyys, sekä se, että ne eivät reagoi levodopahoitoon. Psykiatristen oireiden osalta matalan torjunta-ainealtistuksen neurobiologisia vaikutuksia ei ole tutkittu laajasti standardoiduilla, kvantitatiivisilla neuropsykologisilla pattereilla.

OP:t eivät kerry eläviin organismeihin, ja akuutit oireet häviävät, kun AChE-aktiivisuus palautuu normaalille tasolle. Siksi niitä pidetään suhteellisen turvallisina. Kuten jotkin kirjallisuustiedot kuitenkin osoittavat, joko akuutin tai pitkäaikaisen altistumisen jälkeen OP-yhdisteille hienovaraiset neurologiset käyttäytymishäiriöt voivat jatkua pitkään AChE-aktiivisuuden normalisoitumisen jälkeen. Mahdollisuus, että OP-yhdisteille altistuminen voi aiheuttaa tällaisia pitkäaikaisia vaikutuksia, on nykyään sääntelyviranomaisille suuri huolenaihe. Rodnitzky ym. (1975) ja Durham ym. (1965) ovat poikkileikkauksellisissa epidemiologisissa tutkimuksissaan, joissa käytettiin neurobiologisia testejä, esittäneet, että tuholaistorjuntatyöntekijöiden, maanviljelijöiden ja teollisuustyöntekijöiden hienovaraiset käyttäytymishäiriöt liittyvät pieneen torjunta-ainealtistukseen tai että ne ovat vakavan akuutin torjunta-ainemyrkytyksen pysyviä vaikutuksia (Metcalf ja Holmes, 1969; Burkhart et al., 1978; Korsak ja Sato, 1977; Levin et al., 1976; Xintaras et al., 1978; Savage et al., 1983, katsaus; Johnson ja Anger, 1983). On myös lukuisia tapausselostuksia ja tapausrekistereitä, joiden mukaan 4-9 prosentilla akuutin organofosfaattimyrkytyksen saaneista henkilöistä esiintyy viivästyneitä tai pysyviä neuropsykiatrisia vaikutuksia, kuten masennusta, heikkoutta, hermostuneisuutta, ärtyneisyyttä, väsymystä, unettomuutta, unohduksen täyteyttä, sekavuutta sekä skitsoideja ja masennuksellisia reaktioita (Gershon ja Shaw, 1961). Torjunta-aineille altistumisesta johtuvat käytöshäiriöt ovat olleet osallisina myös vakavissa onnettomuuksissa maataloustyöntekijöiden keskuudessa (Redhead, 1968; Wood ym., 1971; Smith ym., 1968).

Amr ym. (1997) havaitsivat, että kontrolliryhmiin verrattuna voimakkaasti torjunta-aineille altistuneilla henkilöillä (40 h/vko, 9 kk/vuosi) psykiatristen häiriöiden, erityisesti depressiivisen neuroosin ja dystymaattisen mielialahäiriön, esiintyvyys lisääntyi merkittävästi (DSM-III-R). Nämä tulokset jättivät ratkaisematta kysymyksen psykiatristen oireiden palautuvuudesta torjunta-aineettoman jakson jälkeen ja oireyhtymän esiintymisestä koehenkilöillä, jotka eivät altistu niin voimakkaasti OP-yhdisteille. Toinen sekoittava tekijä näissä tutkimuksissa on ollut altistuminen erityyppisille torjunta-aineille, joiden on osoitettu toistavan Parkinsonin taudin piirteitä (Binukumar et al, 2010). Eräät tekijät, joiden on osoitettu vaikuttavan torjunta-ainetyöntekijöiden keskushermoston poikkeavuuksien epidemiologisen arvioinnin toteutettavuuteen, riippuvat seuraavista tekijöistä: 1) missä määrin altistuminen voidaan kvantifioida; 2) kemikaalialtistumisen moninaisuus; 3) neurobiologisen testin herkkyys ja spesifisyys; ja 4) testin suorittamiseen kuluva aika. Stephens ja muut (1995) tutkivat kroonisten (ei-palautuvien) neuropsykologisten vaikutusten ja akuutin altistumisen vaikutusten välistä suhdetta ja tutkivat 77 organofosfaatille altistunutta miespuolista lampaiden kastelijaa. Akuutin altistumisen vaikutuksia arvioitiin prospektiivisesti käyttämällä tarkoitusta varten laadittua oirekyselylomaketta, joka annettiin ennen altistumista ja 24 tuntia altistumisen jälkeen. Virtsasta analysoitiin dialkyylifosfaattipitoisuudet tuoreen altistumisen varmistamiseksi. Kroonisia vaikutuksia arvioitiin poikkileikkausneuropsykologisessa tutkimuksessa ilman äskettäistä altistumista käyttämällä tietokonepohjaisia neuropsykologisia testejä, yleistä terveyskyselylomaketta ja subjektiivista muistikyselylomaketta. Yksinkertaista korrelaatiota ja moninkertaisia lineaarisia regressioanalyysejä käytettiin arvioitaessa suhteita oireiden kokonaismäärän raportoinnin muutosten välillä lähtötilanteesta 24 tuntiin altistumisen jälkeen ja kroonisten vaikutusten tulosten välillä. Ilmoitettujen oireiden määrän ja kroonisten neuropsykologisten vaikutusten välillä ei ollut yhteyttä. Tämä viittaa siihen, että OP-altistumisen krooniset vaikutukset näyttävät ilmenevän riippumatta oireista, jotka saattavat seurata välittömästi akuuttia OP-altistumista. 1998; Wolfe et al., 1998). Useiden GW-veteraanien otosten suuren prosenttiosuuden raportoimien valitusten joukossa on kuitenkin huomattavia oireita, jotka viittaavat keskushermoston (CNS) toimintahäiriöihin. Näitä ovat muistin menetys, keskittymisvaikeudet, päänsärky ja väsymys. Freya Kame ja muut (2005) analysoivat poikkileikkaustietoja 18 782 valkoihoisesta miespuolisesta lisensoidusta yksityisestä torjunta-aineiden levittäjästä, jotka osallistuivat Agricultural Health Study -tutkimukseen vuosina 1993-1997. Soveltajat antoivat tietoja torjunta-aineiden elinikäisestä käytöstä ja 23 neurologisesta oireesta, jotka tyypillisesti liittyvät torjunta-aineiden myrkytykseen. Hyönteismyrkkyjen kemiallisista luokista yhteydet olivat vahvimmat orgaanisten fosfaattien ja orgaanisten kloorien osalta. Yhteydet kumulatiiviseen altistumiseen säilyivät myös sen jälkeen, kun suljettiin pois henkilöt, joilla oli aiemmin ollut torjunta-ainemyrkytys tai jotka olivat kokeneet tapahtuman, johon liittyi suuri henkilökohtainen altistuminen torjunta-aineille. Nämä tulokset viittaavat siihen, että itse raportoidut neurologiset oireet ovat yhteydessä kumulatiiviseen altistumiseen kohtalaisille pitoisuuksille kaasutusaineita sekä organofosfaatti- ja organokloori-hyönteismyrkkyjä riippumatta viimeaikaisesta altistumisesta tai myrkytyshistoriasta.