Insuliini: liikaa hyvää on pahasta

>

Insuliinin metabolinen merkityssignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalisignaalit ovat anabolisia. Insuliinin signalointi insuliinireseptorin kautta kytkee useita reittejä ja johtaa aineenvaihdunnan anaboliseen tilaan. Fosfokinaasien PI3K ja AKT/PKB kautta kulkeva kanoninen reitti edistää glukoosinottoa sekä glykogeeni- ja lipidisynteesiä, kun taas lipolyysi estyy adiposyyteissä, samoin kuin maksan glukoneogeneesi. Lisäksi AKT-kinaasit aktivoivat mTORC1:tä, joka tukee de novo lipogeneesiä ja proteiinisynteesiä. SHC:n ja MAP-kinaasien MEK ja ERK kautta kulkeva insuliinin signalointireitti edistää solujen proliferaatiota ja proteiinisynteesiä. Toinen insuliinin signalointireitti liittyy NOX4:ään ja PI3K-AKT-reitin inhibiittorin PTEN:n estoon

Insuliinin eritys

Haiman saarekkeen β-solujen insuliinin eritys reagoi verenkierrossa olevien ravintoaineiden, kuten glukoosin, aminohappojen ja vapaiden rasvahappojen, määrään. Makeutusaineet voivat edelleen lisätä hiilihydraattien aiheuttamaa insuliinin eritystä. Suuri määrä endogeenisia tekijöitä vaikuttaa β-solujen toiminnan säätelyyn joko stimuloivasti, inhiboivasti tai molempien kontekstisidonnaisesti. Näihin kuuluvat hormonit, välittäjäaineet ja immuunivälittäjäaineet . Insuliini on välttämätön glukoosin homeostaasin ylläpitämisessä ensisijaisesti helpottamalla glukoosin aterianjälkeistä ottoa lihas- ja rasvasoluihin glukoosinsiirtäjän 4 translokaation kautta. Kun glukoosia ei saada ravinnosta ja glykogeenivarastot ovat tyhjentyneet, verenkierrossa oleva glukoosi on peräisin pääasiassa maksan glukoneogeneesistä. Jos verenkierrossa olevat insuliinipitoisuudet jäävät alle pitoisuuksien, joita tarvitaan glukoosin ottamisen stimuloimiseksi verestä, energian tuotantoon on käytettävä endogeenisia rasva- ja proteiinivarastoja. Elämän ylläpitämiseksi paastotilassa kiertävän insuliinin pitoisuudet vaihtelevat noin 25 ja 70 pmol/l välillä (25-75 %:n persentiili), kuten on määritetty terveille aikuisille henkilöille kansallisessa terveys- ja ravitsemustutkimuksessa (NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey) . Vastauksena aterioihin, joiden hiilihydraattipitoisuus vaihtelee, insuliinitasot voivat nousta noin 300-800 pmol/l.

Insuliini edistää liikalihavuutta

Lähes sata vuotta sitten insuliinipistokset olivat yksi hoitovaihtoehto ei-diabeetikoille, jotka kärsivät aliravitsemuksesta eri sairauksien yhteydessä. Insuliiniannokset olivat tyypin 1 diabeteksessa käytettyjen annosten luokkaa ja johtivat ruokahalun lisääntymiseen ja painonnousuun . Yksi insuliinin tärkeimmistä tehtävistä anabolisena hormonina onkin suosia energian varastointia käytön sijaan. Tätä kuvastaa havainto, että insuliini-infuusio (1 mU/kg/min) estää merkittävästi lipolyysiä luurankolihaksessa (noin 43 %) ja vielä tehokkaammin rasvakudoksessa (noin 75 %) . Paastoinsuliinin määrän kaksinkertaistaminen riittää estämään lipolyysiä noin 50 % ja edistämään lipogeneesiä (molempien osalta keskimääräinen insuliinipitoisuus 50 %:n vaikutuksen aikaansaamiseksi (EC50) on noin 80 pmol/l). Tällä insuliinitasolla glukoneogeneesi on edelleen käynnissä. Glukoneogeneesin puolimaksimaalisen eston saavuttamiseksi insuliinipitoisuuden on noustava valtimoverenkierrossa noin 160 pmol/l:aan. Jotta glukoosinottoa voitaisiin stimuloida puolimaksimiin, insuliinipitoisuuksien on noustava vieläkin korkeammiksi, noin kymmenkertaisiksi paastoinsuliinipitoisuuksiin verrattuna (25-75 %:n persentiilit glukoosinoton stimuloimiseksi noin 350-480 pmol/l) . Näin ollen jo paastoinsuliinipitoisuuksien vaatimaton nousu (kaksinkertaistuminen) estää merkittävästi lipolyysiä ja edistää lipogeneesiä, kun taas glukoneogeneesi ei ole vielä estynyt. Koska tällaiset pienet systeemisten insuliinipitoisuuksien nousut riittävät edistämään adipogeneesiä, paasto- ja vuorokausi-insuliinipitoisuudet ovat lihavuuden riskin määräävä tekijä. Useat tiedot tukevatkin insuliinin lihavuutta edistävää roolia (yksityiskohtainen katsaus ks. ) (kuva 2).

Insuliini edistää lihavuutta. Useat toisistaan riippumattomat havaintotyypit tukevat päätelmää, jonka mukaan insuliini edistää adipogeneesiä ja lihavuutta. Ks. tarkemmin yleistekstin kuvaus

Näihin kuuluvat epidemiologiset tutkimukset, joissa on havaittu, että korkeat paastoinsuliinipitoisuudet (ja samanaikainen insuliiniresistenssi) lapsilla ja nuorilla ovat yhteydessä suurempaan painonnousuun myöhempinä vuosina . Aikuisilla tehdyt tutkimukset eivät ole yhtä johdonmukaisia . Insuliinin eritystä vähentävät lääkkeelliset toimenpiteet, kuten diatsoksidi- tai oktreotidihoito, johtivat merkittävään painonpudotukseen . Tämä sopii yhteen sen havainnon kanssa, että insuliinihoito edistää painonnousua . Yksi todennäköinen syy on se, että insuliinipitoisuudet korkealla normaalialueella ovat lähellä lipolyysiä estäviä EC50-pitoisuuksia .

Hiirillä verenkierrossa olevien insuliinipitoisuuksien vaatimaton alentaminen insuliinigeenien geneettisellä manipuloinnilla aiheutti resistenssin painonnousua vastaan runsasrasvaisesta ruokavaliosta huolimatta . Insuliinigeenin ilmentymisen vähentäminen aikuisilla hiirillä geenien osittaisella ablaatiolla kumosi ruokavalion aiheuttaman lihavuuden . Miehillä insuliinigeenin alueella olevan Hph1-”T”-polymorfismin havaittiin olevan yhteydessä korkeampiin paastoinsuliinipitoisuuksiin ja nopeampaan painonnousuun lihavilla henkilöillä . Mendelin satunnaistamisanalyysi osoitti, että henkilöillä, joilla oli geneettisesti määritetty korkeampi insuliinin eritys suun kautta otettavaan glukoosiin, oli korkeampi painoindeksi (BMI) , mikä tukee insuliinin ja lihavuusriskin välistä kausaalista yhteyttä.

Kokonaisuutena tarkasteltuna aineenvaihdunnallisesti terveiden henkilöiden kohtalaiset tai korkeat normaalit insuliinipitoisuudet näyttäisivät olevan liikalihavuuden kehittymisen vaaratekijä.

Nousseet insuliinipitoisuudet heikentävät solutoimintoja – insuliinin ”myrkyllisyys”

On runsaasti näyttöä siitä, että aineenvaihdunta- tai immuunivälittäjäainepitoisuuksien ohimenevät nousut ovat hyvänlaatuisia fysiologisia reaktioita biokemiallisiin haasteisiin, kuten systeemisen glukoosin tai sytokiinien nousu aterioiden jälkeen. Tällaisten välittäjäaineiden krooniset kohoamiset, vaikka ne olisivat amplitudiltaan vaatimattomia, ovat kuitenkin yleensä haitallisia solutoiminnoille. Glukoosin tapauksessa tätä ilmiötä kuvaamaan keksittiin termi glukoositoksisuus . Pitkäaikaiset kohonneet glukoosipitoisuudet aiheuttavat elimistön lukuisten solutyyppien, kuten beetasolujen, hermosolujen ja endoteelin, toimintahäiriöitä useiden reittien, kuten lisääntyneen oksidatiivisen stressin ja sorbitolireitin aktivoitumisen, kautta . Kuten jäljempänä kuvataan, pitkäkestoisilla kohonneilla insuliinipitoisuuksilla näyttäisi olevan samanlainen haitallinen vaikutus solutoimintoihin, vastaava termi olisi insuliinitoksisuus.

Kun solut altistuvat jatkuvasti kohonneille insuliinipitoisuuksille, tapahtuu osittainen insuliinisignaloinnin alasajo. Tästä johtuva ”insuliiniresistenssi” ei johdu ensisijaisesti insuliinireseptorin vähäisemmästä ilmentymisestä solun pinnalla vaan reseptorin toimintahäiriön seurauksena heikentyneestä insuliinisignaalin transduktiosta. Vastauksena pitkittyneeseen hyperinsulinemiaan insuliinireseptorin autofosforylaatio on vähentynyt verrattuna lyhytaikaisen insuliinialtistuksen jälkeen havaittuun autofosforylaatioon, ja PI3K-AKT-signalointireitin myöhemmät vaiheet vaikuttavat. Näin ollen lihas- ja rasvasoluissa GLUT 4:n AKT-stimuloitu translokaatio solun pinnalle on vähäisempää (kuva 3). Näin ollen insuliiniresistenssiä voidaan pitää suojamekanismina, jolla estetään glukoosin kuljetuksen liiallinen aktivoituminen verestä kroonisesti kohonneista insuliinitasoista huolimatta, ylläpidetään glukoosin homeostaasia in vivo ja lievennetään liiallisesta glukoosin sisäänvirtauksesta johtuvaa metabolista ja oksidatiivista stressiä . Glukoosin viennin rajoittaminen verestä ei välttämättä edellytä insuliinisignaalin vaimentamista. Runsaasti kaloreita sisältävällä ruokavaliolla ruokkimisen ensimmäisten viikkojen aikana hiiret osoittavat vähentynyttä insuliiniriippuvaista glukoosinottoa huolimatta häiriintymättömästä insuliinin stimuloimasta AKT-fosforylaatiosta (kuva 3). Mielenkiintoinen näkökohta on, että insuliinireseptorin isomuotojen A ja B sekä insuliinin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1:n hybridireseptorien jakautuminen solutyyppien kesken saattaa osaltaan vaikuttaa insuliiniresistenssiin joissakin kudoksissa, mutta patofysiologista merkitystä ei tunneta .

Insuliinin signaalinvälitys insuliiniresistenssin aikana. Insuliiniresistenssin aikana AKT-kinaasien kautta tapahtuva signalointi on osittain heikentynyt. Kaikki AKT-riippuvaiset reitit eivät vaikuta, samoin kuin muut signaalireitit, mikä osoittaa, että insuliiniresistenssi on valikoiva. Siksi hyperinsulinemia edistää insuliiniresistenssin vallitessa anabolista solutoimintaa MEK-ERK-reitin ja mTORC1:n kautta. Vaikka PI3K/AKT-reitti on heikentynyt insuliiniresistenssin aikana ja tarjoaa vain riittämätöntä GLUT4:n translokaatiota glukoosinottoa varten ja eNOS:n puutteellista aktivoitumista, mTORC1:n aktivoituminen näyttää olevan normaalia. Kuvassa esitettyjen MEK/ERK-reitin kautta tapahtuvan signaloinnin anabolisten seurausten lisäksi ET-1:n ja PAI-1:n ilmentyminen on lisääntynyt (ei esitetty), samoin kuin autofagian ja ydintekijä Nrf2:n estyminen, mikä heikentää solun ainesosien vaihtuvuutta ja solujen puolustusmekanismeja radikaalista stressiä vastaan. Hyperinsulinemia alentaa glukoosinottoa paitsi PI3K/AKT-reitin vaimennuksen kautta (”insuliiniresistenssi”) myös toistaiseksi tuntemattomien muiden reittien kautta

Insuliinitoksisuuden ilmiö johtuu osittain siitä, että kohonneisiin insuliinipitoisuuksiin kohdistuu lisäsoluvastauksia, jotka eivät vaimene insuliiniresistenssin aikana (kuva 3). Näitä ovat proteiinisynteesin säätely ja ubikvitinoituneiden tai muuten muunnettujen proteiinien kertyminen, mikä johtuu todennäköisesti näiden polypeptidien riittämättömästä hajoamisesta . Insuliinin signaloinnilla on havaittu olevan merkittävä rooli kanonisen mitogeeni-aktivoidun proteiinin (MAP) Ras-MEK-ERK-kinaasireitin kautta sekä NADPH-oksidaasi 4:n aktivoitumisen kautta . Insuliiniresistenssi ei näytä tukahduttavan edes joitakin AKT-riippuvaisia reittejä, kuten de novo -lipogeneesiä hepatosyyteissä tai rapamysiinikompleksin 1 (mTORC1) mekanistisen kohteen (mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1) ylössäätelyä . mTORC1:n lisääntynyt aktiivisuus johtaa lisääntyneeseen proteiinisynteesiin ja solujen toimintojen heikkenemiseen suurelta osin tukahdutetun autofagian vuoksi.

Siten solujen krooninen altistuminen korkeille ympäristön insuliinipitoisuuksille aiheuttaa soluvasteiden epätasapainon, koska jotkin insuliinin merkkireitit (”insuliiniresistenssi”) säätyvät alaspäin mutta toiset eivät. Tästä johtuvalle solujen toiminnalliselle tilalle on ominaista insuliinin epätasapainoinen anabolinen aktiivisuus, joka suosii proteiinisynteesiä ja tukahduttaa autofagiaa. Jälkimmäinen estää proteiinien ja lipidien autofagista poistumista ja kiertoa, mikä edistää solujen vanhenemista. Lyhytaikaisissa kokeissa, joissa altistutaan korkeille insuliinipitoisuuksille, havaitaan suojaava solun stressireaktio, ns. unfolded protein -reaktio, joka johtuu luultavasti derivoituneiden proteiinien kertymisestä, koska niitä ei ole riittävästi hävitetty. Kokeellisesti indusoidussa tai diabetekseen liittyvässä kroonisessa insuliiniresistenssissä (ja hyperinsulinemiassa) tällainen endoplasmisen retikulumin suojaava stressivaste korkeille insuliinipitoisuuksille on heikentynyt tai puuttuu .

Insuliinin toinen aktiivisuus on ydintekijä Nrf2:n transkription tukahduttaminen heterogeenisten ribonukleoproteiinien F:n ja K:n indusoimisen kautta . Nrf2 on keskeinen säätelijä solujen suojavasteessa oksidatiivista ja muunlaista elektrofiilistä stressiä vastaan . Nrf2:n ilmentymisen tukahduttamisen odotetaan heikentävän solujen antioksidanttista ja sytoprotektiivista puolustuskykyä. Nrf2:n estämiseen tarvittava insuliinisignalointi tapahtuu MAP-kinaasireitin kautta, eikä insuliiniresistenssi siten lievennä sitä (kuva 3). Näin ollen voidaan olettaa, että hyperinsulinemia lisää solujen alttiutta ympäristöhaittojen aiheuttamalle oksidatiiviselle tai muulle elektrofiiliselle stressille. Solujen pitkäaikaista altistumista korkeille insuliinipitoisuuksille voidaan siksi pitää myrkyllisenä. Itse asiassa 0,5 nmol/l insuliinille altistumisen on todettu aiheuttavan DNA-vaurioita useissa solutyypeissä, myös ihmisen lymfosyyteissä. Ainoassa testatussa pitoisuudessa (100 nmol/l) insuliini heikentää happiradikaalipuolustusta ja herkistää apoptoosireittejä ihmisen saarekkeissa . Hiirten aivoissa hyperinsulinemia heikentää neuronien elektrofysiologisia toimintoja ja proteiinien vaihtuvuutta aiheuttaen siirtymisen vanhenevaan solutilaan ja siihen liittyvän kognitiivisen heikkenemisen . Insuliinin suora toksinen ominaisuus ansaitsee lisätutkimuksia.

Kroonisesti kohonneet insuliinipitoisuudet heikentävät elimistön toimintoja

Kestävyys

Yllä oleva luettelo haitallisista soluvasteista, joita korkeat ympäristön insuliinipitoisuudet aiheuttavat, antaa viitteitä siitä, että elimistön tasolla esiintyy samanaikaisia toiminnallisia häiriöitä. Tämä sopii yhteen insuliinin havaitun vaikutuksen kanssa pitkäikäisyyteen. Muilla kuin selkärangattomilla mallijärjestelmillä, kuten sukkulamatolla Caenorhabditis elegansilla tai hedelmäkärpäsellä Drosophila melanogasterilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että kohtalainen tai korkea insuliiniaktiivisuus lyhentää elinikää. Hiirimallitutkimusten yhtenäinen tulos on, että anabolisten hormonien, kuten insuliinin, insuliinin kaltaisen kasvutekijän tai kasvuhormonin, vähentynyt signalointi johtaa eliniän pidentymiseen . Insuliinireseptorin substraatti 1 -geenin hajoaminen aiheutti insuliiniresistenssin, johon liittyi puutteita insuliinin signaloinnissa, ja johti eliniän pidentymiseen 14-16 prosentilla. Insuliinireseptorin tyrmäys hiirten rasvakudoksessa johti eliniän pidentymiseen 18 prosentilla . Ins1-geenin ja jommankumman hiiren Ins2-alleelin katkaisu alensi insuliinitasoja 25-34 % (Ins2+/-hiiret verrattuna Ins2+/+-kontrolliin) iäkkäillä naarashiirillä ilman, että verenkierrossa olevan insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF)-1 tasot muuttuivat. Näillä ikääntyneillä koehiirillä oli alhaisempi paastoglukoosi, parantunut insuliiniherkkyys ja 3-11 % eliniän pidentyminen kahdella eri ruokavaliolla. Samanaikaisesti proteomi ja transkriptomi osoittivat terveeseen ikääntymiseen liittyvää profiilia. Tärkeä näkökohta on, että tässä tutkimuksessa käsiteltiin valikoivasti insuliinia. Muut interventiot pitkäikäisyyden edistämiseksi tai elinajan pidentämiseksi, kuten kalorien rajoittaminen, eivät ainoastaan alenna vuorokautisia insuliinitasoja, vaan vaikuttavat myös useisiin lisähormoneihin, kuten IGF-1:een .

Insuliini, IGF-1 ja hybridi-insuliini/IGF-1-reseptorit jakavat signaalin PI3K:n ja AKT:n kautta. Proteiinikinaasi mTORC1:n myöhempi aktivoituminen on tärkeä reitti, joka tukee somaattista kasvua, proteiinisynteesiä ja hedelmällisyyttä, samalla kun se estää autofagiaa ja elinikää. mTOR-signaloinnin tukahduttaminen rapamysiinihoidolla pidentää elämää malliorganismeissa ja hiirissä . Ihmisillä hyperinsulinemia (esi)tyypin 2 diabeteksessa liittyy lisääntyneeseen mTORC1-aktiivisuuteen, jolla voi olla kielteinen vaikutus beetasolujen eloonjäämiseen, terveyteen ja pitkäikäisyyteen . Leidenin pitkäikäisyystutkimuksessa, jossa seurattiin 10 vuoden ajan ei-ikäisiä henkilöitä, osoitettiin, että alhaisilla insuliini- ja glukoosipitoisuuksilla oli vahva yhteys terveeseen ikääntymiseen.

Koska sekä IGF-1 että insuliini käyttävät PI3K:ta ja AKT:tä signaalinsiirtoon, on vaikea erottaa toisistaan insuliinin ja IGF-1:n osuutta pitkäikäisyyden muokkaamisessa. Eläinmalleissa verenkierron insuliinipitoisuuksien selektiivinen alaregulaatio paransi hiirten elinikää, ja Leidenin pitkäikäisyystutkimuksen iäkkäillä henkilöillä vain insuliini ja glukoosi, mutta ei IGF-1, täyttivät johdonmukaisesti kaikki neljä ennalta määriteltyä terveen ikääntymisen kriteeriä . Näin ollen voidaan päätellä, että alhaiset verenkierron insuliinipitoisuudet eivät ole vain pitkäikäisyyden merkkiaine, vaan niillä on kausaalinen osuus terveyden edistämisessä tai eliniän pidentämisessä.

Hyperinsulinemian ja insuliiniresistenssin haitallinen yhdistelmä

Insuliiniresistenssi määritellään insuliinin heikentyneeksi vaikutukseksi veren glukoosin homeostaasiin ensisijaisesti glukoosin tehottomamman viennin kautta verestä luustolihaksiin, rasvakudokseen ja maksakudokseen. Pysyvästi kohonneita veren insuliinipitoisuuksia pidetään usein yrityksenä voittaa insuliiniresistenssi. Insuliiniresistenssin indusoiminen insuliinisignaalin geneettisellä häirinnällä sekä lisääntyneet kasvuhormonitasot tai tulehdusympäristö aiheuttavatkin hyperinsulinemiaa . Päinvastainen syy-yhteys on merkityksellisempi. Hyperinsulinemia insuliini-infuusion aikana ihmisillä johtaa systeemiseen insuliiniresistenssiin , kun taas in vitro korkeat ympäristön insuliinipitoisuudet aiheuttavat insuliiniresistenssin lisääntymistä eristetyissä rasvasoluissa . Yhdeksän jyrsijöillä tehdyn tutkimuksen ja seitsemän ihmisillä tehdyn tutkimuksen yhteenvetoanalyysi vahvisti, että ensimmäinen havaittava muutos paastotilassa sen jälkeen, kun on syötetty runsaskalorista ruokavaliota useiden päivien ajan, on perusinsuliinipitoisuuksien nousu mutta ei veren glukoosipitoisuuksien tai insuliiniresistenssin nousu . Sekä ß-solujen lisääntynyt insuliinin eritys että heikentynyt insuliinin puhdistuma maksassa vaikuttavat osaltaan aterianjälkeisiin kohonneisiin insuliinipitoisuuksiin, joista jälkimmäisellä on ensisijainen merkitys hiilihydraattipitoisen ruoan yhteydessä .

Hyperinsulinemian ja insuliiniresistenssin yhdistelmä näyttäisi edistävän kohonnutta verenpainetautia ja aterogeneesiä (kuva 4) . Yksi tärkeä molekyyli verisuonten toiminnan ylläpitämiseksi, mukaan lukien valtimoiden sileän lihaskerroksen rentoutuminen, on typpioksidi (NO), jota tuottaa endoteelin NO-syntaasi (eNOS). Insuliini lisää NO:n tuotantoa eNOS:n posttranslationaalisen modifikaation kautta PI3K/AKT-aktiivisuuden kautta; tämä mekanismi kuitenkin tukahdutetaan insuliiniresistenssin aikana . Vähentynyt paikallinen NO-tuotanto heikentää valtimoiden sileän lihaksen relaksaatiota ja samanaikaista vasodilataatiota. Tärkeä tekijä tässä yhteydessä on verisuonten sileiden lihassolujen kalsiumionien homeostaasi. Fysiologisissa olosuhteissa insuliini edistää sekä kalsiumin sisäänvirtausta sileälihassolujen sytoplasmaan useiden ionikanavien, kuten L-tyypin ja varastossa toimivien Ca2+ -kanavien, välityksellä että NO:n välityksellä tapahtuvaa Ca2+- ja K+ -ionien vastavirtausta säätelevää ulosvirtausta, joka estää kalsiumionien aiheuttaman myosiinilevyketjujen fosforylaation ja siihen liittyvän verisuonten supistumisen. Insuliiniresistenssin aikana NO:n tuotanto on heikentynyt, kun taas insuliinin kalsiumionien sisäänvirtausta (PI3K-deltan ja mahdollisesti MEK-ERK-reitin kautta) ja vasokonstriktiota tukeva vaikutus säilyy (kuva 4) .

Hyperinsulinemia, insuliiniresistenssi ja kardiovaskulaariset sairaudet. Veren korkeita insuliinipitoisuuksia voi esiintyä geneettisen alttiuden, liikaravitsemuksen tai tyypin 2 diabeteksen runsasannoksisen insuliinihoidon vuoksi. Hyperinsulinemia aiheuttaa ”insuliiniresistenssiä” puolustusreaktiona glukoosihomeostaasin ylläpitämiseksi. Sitä vastoin insuliiniresistenssi voi olla suoraan indusoitua esimerkiksi kasvuhormonin tai pro-inflammatoristen sytokiinien vaikutuksesta. Hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi lisäävät sydän- ja verisuonitautien riskiä indusoimalla endoteelin toimintahäiriöitä, tukahduttamalla endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) toimintaa ja aktivoimalla ja edistämällä kalsiumionien sisäänvirtausta sileisiin lihassoluihin, mikä johtaa lisääntyneeseen verisuonten sävyyn, lisääntyneeseen natriumionien takaisinimeytymiseen munuaistubuluksissa ja makrofagien kiinnittymiseen verisuonten seinämiin, ja valtimovaurioiden kehittyminen, johon liittyy lisääntynyt lipoproteiinilipaasiaktiivisuus ja sydän- ja verisuonitauti

Samaan aikaan insuliini signaloi mitogeeniaktivoitujen proteiinien (MAP) kinaasireitin (mitogen-activated protein, MAP-kinaasireitti) kautta endoteliini-1:n (ET-1), plasminogeenin aktivaattori-inhibiittori-1:n (PAI-1), adheesiomolekyyleihin ja tulehdusta edistäviin solunsalpaaja- ja sytokiineihin . Reniini-angiotensiinijärjestelmä aktivoituu endoteelin toimintahäiriön yhteydessä ja vaikuttaa yhdessä vähentyneen NO-tuotannon ja lisääntyneen ET-1:n erityksen kanssa verisuonten jäykistymiseen ja verisuonten tonuksen säätelyyn . Kun hyperinsulinemiaa/insuliiniresistenssiä ei esiinny, alhaisemmat insuliinipitoisuudet aiheuttavat vähemmän mahdollisia proatherogeenisia vaikutuksia, joita insuliinin stimuloima paikallinen NO-tuotanto kumoaa .

Nousseet insuliinipitoisuudet lisäävät myös kohonneen verenpainetaudin riskiä, koska ne tehostavat munuaisten natriumionien takaisinimeytymistä useiden eri kuljetusjärjestelmien avulla nefronin eri segmenteissä (kuva 4). Insuliinin signalointi tapahtuu insuliinireseptorin substraatin 2 (IRS2) kautta, eikä se vaimene insuliiniresistenssin aikana, kun taas IRS1:n kautta tapahtuva signalointi vastasäätelymekanismeille, mukaan lukien paikallinen NO-tuotanto, on heikentynyt . Nämä haitalliset vaikutukset voivat lieventyä kroonisen hyperinsulinemian/insuliiniresistenssin aikana . Kuitenkin 11 prospektiivisen epidemiologisen tutkimuksen meta-analyysi osoitti, että hypertension yhdistetty suhteellinen riski oli 1,54, kun verrattiin suurinta ja pienintä luokkaa paastoinsuliinipitoisuuksia, ja 1,43, kun verrattiin suurinta ja pienintä (valikoivaa) insuliiniresistenssiluokkaa, joka laskettiin insuliiniresistenssin homeostaasimallilla (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) .

Pitkäkestoisen insuliinin hoidon aikana ilmenevän endoteelin toimintahäiriön seurauksena muodostuu runsaasti lipidien määrää sisältäviä arteriaalisia vaurioita . Varhaisten rasvakudosleesioiden etenemiseen plakkeiksi liittyy makrofagien adheesio ja pro-inflammatorinen aktiivisuus, jotka lopulta kehittyvät vaahtosoluiksi. Tätä prosessia ohjaa endoteelin ja makrofagien lipoproteiinilipaasiaktiivisuus, kuten osoitti havainto ateroskleroosin vähenemisestä hiirillä, joilla oli inaktivoitu lipoproteiinilipaasigeeni . Makrofagien lipoproteiinilipaasiaktiivisuus lisääntyy korkeammilla insuliinipitoisuuksilla in vivo, mutta insuliinilla ei ole suoraa stimuloivaa vaikutusta eristettyihin makrofageihin.

Huoli siitä, että hyperinsulinemia saattaisi edistää valtimosairauksia diabeetikoilla, kehittyi 1960-luvun loppupuolella, koska diabeetikoilla todettiin jatkuvasti lisääntyvää ateroskleroosia huolimatta insuliinihoidon parantuneesta glykemian tasosta ja pienentyneestä ketoosin riskistä . Sittemmin lukuisat tiedot tukevat havaintoa, jonka mukaan insuliiniresistenssi (ja hyperinsulinemia) on lisääntyneen sydän- ja verisuonitautiriskin merkki väestössä yleensä ja diabetesta sairastavilla potilailla . Vaikka havainnointitutkimukset osoittivat, että hyperglykemian vaikeusasteen ja verisuonivaurioiden välillä on suunnilleen lineaarinen yhteys, useat suuret satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että voimakas glykemiaohjaus ei sinänsä vähennä makrovaskulaaristen/kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä, vaan insuliinihoito saattaa jopa lisätä riskiä . Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan satunnaistettu insuliinihoitoa, eikä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden hoitoa pidetty samanlaisena eri potilasryhmien välillä. Yhdistyneen kuningaskunnan prospektiivisessa diabetestutkimuksessa (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) hyperinsulinemiaa ja insuliiniresistenssiä ei lievitetty insuliinihoidolla, ja plasman paastoinsuliinitasot jopa nousivat . Sitä vastoin UKPDS:ssä ja muissa tutkimuksissa suun kautta annettava biguanidi metformiini vähensi sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä ja vähensi samalla insuliiniresistenssiä ja hyperinsulinemiaa.

Tyypin 2 diabetesta koskevissa epidemiologisissa tutkimuksissa on johdonmukaisesti havaittu, että insuliinin lisääminen hoito-ohjelmaan tai insuliinihoidon tehostaminen lisää sydän- ja verisuonitapahtumien määrää (kuva 5). Onkin osoitettu, että riski kasvaa insuliiniannoksen suurentuessa . Näissä epidemiologisissa tutkimuksissa saattaa esiintyä sekoittavia tekijöitä, koska on vaikea ottaa huomioon insuliinia saavien potilaiden mahdollisesti pidemmälle edennyttä tautivaihetta. Hypoglykemiatapahtumien suurempi määrä voi olla ylimääräinen sekoittaja. Tilastollisissa analyyseissä huomioon otetut muuttujat kattavat kuitenkin laajan kirjon mahdollisia riskitekijöitä 18 eri luokasta (liitetaulukko 1). Suurissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, kuten UKPDS:ssä tai Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) Trial -tutkimuksessa, ei havaittu sydän- ja verisuonitautien lisääntynyttä esiintyvyyttä insuliinihoidon yhteydessä, mutta näissä tutkimuksissa keskityttiin matala-annoksiseen insuliinihoitoon, jonka mediaani oli enintään 40 IU/vrk (tai 0,4 IU/kg/vrk). Vastaavia satunnaistettuja tutkimuksia suuremmista insuliinihoidoista, jotka ovat tyypillisiä todellisissa olosuhteissa, ei ole tehty. Viimeaikaiset tutkimukset reaalimaailman kliinisistä olosuhteista raportoivat keskimääräisistä päivittäisistä perusinsuliiniannoksista, jotka olivat lähes 0,60 IU/kg kanadalaisessa REALITY-tutkimuksessa insuliinia saaneille tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille ja 0,73 IU/kg New Yorkissa tehdyssä lääkärikyselyssä. Eurooppalaisessa monikeskuksisessa EU-TREAT-tutkimuksessa keskimääräiset perusinsuliiniannokset olivat 32-54 U päivässä sovelletun insuliinihoito-ohjelman tyypistä riippuen. Voidaan päätellä, että todellisissa olosuhteissa suurin osa insuliinihoitoa saavista tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista saa suurempia insuliiniannoksia vuorokaudessa kuin UKPDS- tai ORIGIN-tutkimuksissa kokeiltu.

Insuliinilääkityksen haittasuhde vs. erilaiset vertailulääkkeet. Kuvassa on esitetty kunkin tutkimuksen oikaistut vaarasuhteet (HR) 95 %:n luottamusvälillä. #kohtalainen insuliinialtistus; +korkea insuliinialtistus; *kohtalainen insuliiniannos (75 – < 100 yksikköä päivässä); §korkea insuliiniannos (> 100 yksikköä päivässä)

Satunnaistettujen, kontrolloitujen tutkimusten puuttuessa Mendelin satunnaistaminen on tarkoituksenmukainen lähestymistapa kausaalisuhteen testaamiseen ihmisillä. Mendelin satunnaistamistutkimuksissa hyödynnettiin havaintoa, että jotkin genotyypit ovat yhteydessä korkeisiin tai mataliin paastoinsuliinipitoisuuksiin. Kun verrattiin henkilöitä, joilla oli ≥ 17 alleelia, jotka nostavat paastoinsuliinitasoja, henkilöihin, joilla oli geneettisesti määritellyt matalat paastoinsuliinitasot, havaittiin kohonneen verenpaineen, sydän- ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen lisääntynyt riski . Kahdessa suuressa viimeaikaisessa Mendelin satunnaistamistutkimuksessa geneettinen profiili, joka ennusti korkeita veren insuliinipitoisuuksia, oli BMI:n korjaamisen jälkeen yhteydessä myös kohonneeseen systoliseen verenpaineeseen ja sydäninfarktin riskiin .

.