Abstract

Human herpesvirus (HHV-) 6A ja HHV-6B ovat kaksi erilaista β-herpesvirusta, jotka on yhdistetty erilaisiin neurologisiin sairauksiin, mukaan lukien enkefaliitti, aivokalvontulehdus, epilepsia ja multippeliskleroosi. Vaikka molempien virusten reaktivoituminen on tunnustettu joidenkin neurologisten komplikaatioiden aiheuttajaksi immunosuppressio-olosuhteissa, niiden osallistuminen immunokompetenttien ihmisten neuroinflammatorisiin sairauksiin on edelleen epäselvää, eikä asiaan liittyviä mekanismeja ole täysin selvitetty. Tässä tarkastelemme saatavilla olevia tietoja, jotka antavat näyttöä HHV-6A- ja -6B:n kyvystä infektoida keskushermostoa ja indusoida proinflammatorisia vasteita infektoituneissa soluissa. Keskustelemme molempien virusten mahdollisesta roolista neuroinflammatorisissa patologioissa ja mekanismeista, jotka voisivat selittää virusten aiheuttaman neuropatogeneesin.

1. Johdanto

Human herpesvirus (HHV-) 6 eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1986 Salahuddinin ja kollegoiden toimesta . Tämä kuorellinen DNA-virus kuuluu β-herpesvirusten perheeseen ja muodostaa yhdessä lähimmän homologinsa HHV-7:n kanssa roseolovirusten alaryhmän. HHV-6 on laajalti levinnyt väestössä (seroprevalenssi > 90 %), ja se voi aiheuttaa ihmisille pysyvän ja useimmiten oireettoman infektion. Geneettisten, epidemiologisten ja toiminnallisten ominaisuuksien perusteella HHV-6:n lukuisat eristetyt kannat jaettiin aluksi kahteen varianttiin, HHV-6A:han ja HHV-6B:hen, jotka on viime aikoina tunnustettu kahdeksi eri virukseksi. HHV-6A:lla ja -6B:llä on 90 prosentin sekvenssi-identiteetti, ja useita avoimia lukukehyksiä esiintyy vain toisessa näistä kahdesta viruksesta. HHV-6B:n primaaritartunta tapahtuu yleensä ennen kahden vuoden ikää; virus tarttuu syljen välityksellä ja läheisissä kontakteissa vanhempien kanssa, ja se aiheuttaa exanthem subitum (tai roseola), hyvänlaatuisen kuumeisen sairauden, johon liittyy ihottumaa. HHV-6A-infektion uskotaan tapahtuvan myöhemmin elämässä, eikä sitä ole vielä selvästi tunnistettu minkään sairauden aiheuttajaksi.

Tähän mennessä ainoa tunnistettu solureseptori sekä HHV-6A:lle että -6B:lle on komplementtia säätelevä transmembraaniproteiini CD46 . Tämä proteiini ilmentyy ihmisissä ubiikkisesti, minkä ansiosta virukset voivat infektoida monenlaisia soluja ja kudoksia, myös keskushermoston (CNS) soluja. Molemmilla viruksilla on suuri tropismi T-soluja kohtaan, jotka ovat parhaita virustuottajia in vitro, ja ne voivat muodostaa pysyvän infektion eri kudoksissa, mukaan lukien sylkirauhaset (vain HHV-6B:n osalta) ja perifeeriset lymfosyytit.

Immunologisesti heikentyneillä potilailla HHV-6A- ja -6B-virukset aktivoituvat usein uudelleen, ja ne voivat aiheuttaa hermostopatologisia oireita. Lisäksi monissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu HHV-6A:n ja -6B:n ja neuroinflammatoristen sairauksien, kuten enkefaliitin tai multippeliskleroosin (MS), välisestä yhteydestä, mikä viittaa molempien virusten rooliin tulehdusprosesseissa. Vaikka HHV-6A:ta ja -6B:tä pidetään yleisesti immunosuppressiivisina aineina, joiden ansiosta ne voivat kiertää immuunijärjestelmän, raportteja, jotka osoittavat niiden proinflammatorisia ominaisuuksia, kertyy yhä enemmän. Tässä tarkastelemme saatavilla olevia tietoja, jotka tarjoavat näyttöä HHV-6A- ja -6B-infektiosta ihmisen aivoissa ja niiden osallisuudesta neurologisiin sairauksiin, ja keskustelemme mahdollisista mekanismeista, joilla ne voisivat osallistua neuroinflammaatioon.

2. HHV-6A ja HHV-6B ovat neurotrooppisia viruksia

2.1. HHV-6A ja HHV-6B ovat neurotrooppisia viruksia. Todisteet HHV-6A:n ja -6B:n esiintymisestä aivoissa

Vaikka HHV-6 tunnistettiin aluksi lymfotrooppiseksi virukseksi, on nyt myönnetty, että sekä HHV-6A että -B voivat infektoida myös aivoja. Useat tutkimukset ovatkin raportoineet HHV-6-DNA:n esiintymisestä terveiden immunokompetenttien aikuisten eri aivoalueilla sekä joistakin viruksen transkripteistä käyttäen in situ -hybridisaatiotekniikoita . Useimmissa näistä tutkimuksista tutkijat eivät kuitenkaan pystyneet havaitsemaan virusantigeenejä, mikä viittaa siihen, että HHV-6 voi muodostaa latentin infektion aivoihin normaalioloissa. Kaiken kaikkiaan HHV-6B:n DNA:ta löydettiin aivoista useammin kuin HHV-6A:n , mikä korreloi sen suuremman esiintyvyyden kanssa, mikä osoittaa, että molemmilla viruksilla on samanlaiset neuroinvasiiviset ominaisuudet. Ristiriitaisesti analyysi HHV-6A- ja -6B-DNA:n esiintymisestä aivo-selkäydinnesteessä (CSF) lapsilla, joilla oli akuutti primaari-infektio, osoitti, että HHV-6A-infektio rajoittuu useammin aivoihin . Joissakin tapauksissa molemmat virukset voivat esiintyä rinnakkain aivoissa, vaikka niiden DNA:ta havaittiin eri aivoalueilla . HHV-6:n pääsyn mekanismeista keskushermostoon tiedetään hyvin vähän. HHV-6B:n uskotaan tunkeutuvan aivoihin ja vakiinnuttavan pysyvän infektion suoraan primaari-infektion jälkeen . HHV-6A:n osalta hiljattain tehty tutkimus osoitti, että se saattaa pystyä kulkeutumaan hajuväylän kautta aivoihin sen ansiosta, että se kykenee infektoimaan nenäontelossa sijaitsevia erikoistuneita gliasoluja .

2.2. Solutrooppisuus ihmisen aivoissa

Histologiset analyysit viittaavat siihen, että HHV-6A ja -6B infektoivat oligodendrosyyttejä in vivo , erityisesti jos kyseessä on tuottava infektio (jolle on ominaista mRNA:n ilmentyminen ja virusproteiinien tuotanto). In vitro -kokeet vahvistivat viruksen kyvyn infektoida oligodendrogliasolulinjoja sekä primaarisia aikuisten oligodendrosyyttejä ja primaarisia oligodendrosyyttien esiasteita, joissa sekä HHV-6A että HHV-6B kykenivät indusoimaan synsyyttien muodostumista, solusyklin pysähtymistä ja solujen erilaistumista . Donati et al. löysivät histologisen analyysin avulla HHV-6-antigeenejä astrosyyttien merkkiainetta glial fibrillary acidic protein (GFAP) ilmentävissä soluissa ohimolohkoepilepsiapotilaiden aivoissa, mikä osoittaa, että HHV-6 voi infektoida astrosyyttejä myös in vivo . HHV-6A-inokulaatio johti tuottavaan infektioon primaarisissa sikiöaikaisissa astrosyyteissä ja indusoi apoptoosia sekä primaarisissa soluissa että astrogliooma-solulinjoissa, joissa muodostui synsyyttejä (kuva 1). Sitä vastoin astrosyyttien infektio HHV-6B:llä näyttää olevan tehottomampi, mikä johtaa viruksen DNA-kuorman vähenemiseen ja morfologisten muutosten vähäisempään määrään, mikä osoittaa, että näillä kahdella HHV-6-viruksella voi olla erilaiset infektiomallit aivoissa. Neuronien ja mikrogliasolujen infektiosta on saatavilla vähemmän tietoja; joissakin tutkimuksissa on kuitenkin esitetty, että molemmat solutyypit voivat olla alttiita HHV-6A- ja/tai -6B-infektiolle in vitro . HHV-6A näyttäisi kykenevän indusoimaan synsyyttien muodostumista neuroblastooma-solulinjoissa (kuva 1), ja infektoituneita neuroneja havaittiin immunovärjäyksellä potilailla, jotka menehtyivät HHV-6-enkefaliittiin .

Kumpikin HHV-6A ja -6B kykenevät tällöin tunkeutumaan keskushermostoon ja vakiinnuttamaan pysyvän infektion. HHV-6A näyttää kuitenkin infektoivan astrosyyttejä ja neuroneja tehokkaammin kuin HHV-6B, mikä voi johtaa erilaisten keskushermostopatologioiden induktioon.

3. Näyttöä HHV-6:n proinflammatorisista vaikutuksista

HHV-6 tunnistettiin alun perin immunosuppressiiviseksi virukseksi. HHV-6B:n primaari-infektioon liittyykin usein leukosyyttien määrän väheneminen , ja sekä HHV-6A että -6B infektoivat ensisijaisesti T-lymfosyyttejä in vivo ja in vitro vähentäen niiden proliferaatiota ja indusoiden niiden apoptoosia . HHV-6A:lla ja -6B:llä on kuitenkin myös osoitettu olevan proinflammatorisia ominaisuuksia eri yhteyksissä, ja niitä on ehdotettu potentiaalisiksi tekijöiksi useissa tulehdussairauksissa, kuten hepatiitissa, Sjögrenin oireyhtymässä, nivelreumassa, systeemisessä lupus erythematosuksessa ja viime aikoina Hashimoton kilpirauhastulehduksessa . Vaikka nämä yhteydet ovat edelleen hypoteettisia, laajat in vitro -tutkimukset antavat näyttöä HHV-6A:n ja -6B:n proinflammatorisista vaikutuksista useisiin solutyyppeihin ja kudoksiin (yhteenveto taulukossa 1).

HHV-6A:n ja -6B:n vaikutuksia sytokiinien ilmentymisprofiiliin erityyppisissä immuunisoluissa on tutkittu laajasti. Joissakin tutkimuksissa on esitetty, että molemmat virukset voivat indusoida Th2-profiilin T-soluissa estämällä IL-12:n eritystä dendriittisoluissa (DC) ja makrofageissa ja indusoimalla IL-10:n tuotantoa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) . Toiset raportit ovat osoittaneet, että HHV-6-infektio säätelee proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1β:n, TNFα:n ja IFNα:n, ilmentymistä PBMC:ssä, indusoi IL-18- ja IFNγ-reseptoria ja vähentää IL-10:n ja IL-14:n ilmentymistä T-soluissa, mikä ohjaa T-soluja kohti Th1-fenotyyppiä.

HHV-6A:n osoitettiin myös pahentavan sytotoksisuutta ja IL-15:n tuotantoa NK-soluissa , sekä TNFα:n ja IL-15:n ilmentymistä monosyyteissä . Plasmasytoidisessa DC:ssä HHV-6B:n osoitettiin äskettäin indusoivan tyypin III IFN:n tuotantoa, jolla on samanlaisia antiviraalisia ominaisuuksia kuin tyypin I IFN:llä, mutta jolla ei ollut vaikutusta Th1/Th2-tasapainoon .

Tutkimukset, jotka tehtiin imukudoksen ex vivo -viljelmillä, osoittivat lisäksi, että sekä HHV-6A että HHV-6B voivat indusoida kemokiinien erittymistä infektoituneissa soluissa. Grivel et al. viljelivät tuoreeltaan leikattuja ihmisen nielurisoja ja osoittivat, että HHV-6A- ja -6B:n tuottava infektio voitiin saada aikaan, mikä indusoi CCL-5:n ja CCL-3:n ilmentymisen säätelyä . Meeuwsen ym. tekivät transkriptiomikroanalyysin infektoiduista astrosyyteistä ja osoittivat, että HHV-6A-infektio lisäsi monien proinflammatoristen sytokiinien ilmentymistä TNFα:lla, IL-1β:llä ja IFNγ:llä stimuloitaessa, mukaan lukien useat kemokiinit (esim. CCL-2, CCL-5 ja CXCL-2) . Lisäksi HHV-6A:n havaittiin lisäävän kemokiinien tuotantoa primaarisissa endoteelisoluissa ja hepatoomasolulinjassa , mikä osoittaa, että infektio voi edistää leukosyyttien rekrytoitumista eri kohdekudoksiin.

Kokonaisuutena nämä tutkimukset osoittavat, että HHV-6A:lla ja -6B:llä molemmilla on moninaisia proinflammatorisia vaikutuksia erilaisiin solutyyppeihin. Vaikka niillä voi olla anti-inflammatorisia vaikutuksia joihinkin solutyyppeihin, ne kykenevät myös lisäämään proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa joissakin muissa solutyypeissä (taulukko 1) ja indusoimaan Th1-fenotyypin kehittymistä T-soluissa, mikä saa aikaan immuunivasteen. Lisäksi ne osallistuvat tulehduksen syntyyn infektoituneissa kudoksissa indusoimalla kemokiinien tuotantoa paikallisissa soluissa. HHV-6-infektion havaituissa vaikutuksissa, joihin kuuluu sekä immunosuppression indusointi että tulehduksen edistäminen, on ilmeinen ristiriita. Nämä erot voivat riippua analysoiduista solutyypeistä tai infektiokinetiikasta, joka edustaa infektion eri vaiheita, ja niiden parempi ymmärtäminen vaatisi lisätutkimuksia.

4. HHV-6 ja neurologiset sairaudet

HHV-6A- ja HHV-6B-virus on yhdistetty suorasti tai epäsuorasti neurologisiin sairauksiin , kun kyseessä on primaari-infektio immunokompetenttien pienten lasten kohdalla, reaktivaatio muilta osin terveillä aikuisilla tai immunosuppressiivisilla potilailla.[4] [6]

4.1 . Infektio ”immunokompetentissa” väestössä

HHV-6B tunnistettiin kauan sitten vakuuttavasti exanthem subitum (ES) -taudin aiheuttajaksi, joka on yleinen lasten kuumeinen sairaus, johon liittyy ihottumaa . Vaikka ES on yleensä hyvänlaatuinen, siihen voi liittyä erilaisia neurologisia komplikaatioita, kuten kouristuksia, kohtauksia ja enkefaliittia , jotka usein johtavat ataksiaan ja epilepsiaan . Vakavimmat ES:ään liittyvät enkefaliitin muodot voivat johtaa jopa kuolemaan .

Immuunikompetenteilla aikuisilla on vaikeampi saada näyttöä HHV-6A:n tai -6B:n suorasta osuudesta neurologisiin sairauksiin. HHV-6-infektion toteamiseen käytetään yleisesti seerumin ja aivoverenkierron virus-DNA-kuormitusta sekä IgM-tasoja. Näiden tietojen perusteella on raportoitu joistakin tapauksista, joissa muutoin terveillä aikuisilla on ollut todennäköinen HHV-6:een liittyvä enkefaliitti tai meningoenkefaliitti, ja niitä on joskus hoidettu onnistuneesti viruslääkkeillä . Lisäksi tutkimukset potilailla, joilla oli tuntemattoman etiologian enkefaliitti, viittasivat vahvasti siihen, että HHV-6 voisi tietyissä tapauksissa olla osallisena taudin synnyssä .

4.2. Reaktivoituminen immunosuppressiopotilailla

Kuten muidenkin ihmisen latenttien herpesvirusten kohdalla, immunologiset viat voivat laukaista HHV-6:n reaktivoitumisen latenssista. HHV-6A:n ja -6B:n onkin ehdotettu aktivoituvan uudelleen immuunipuutteisilla potilailla, jotka ovat saaneet solunsalpaajahoitoja tai joilla on diagnosoitu AIDS. Erityisesti hematopoieettisten kantasolusiirtojen vastaanottajilla HHV-6-DNA:ta (enimmäkseen -6B:tä) havaittiin seerumissa tai PBMC:ssä noin 50 prosentissa tapauksista , mikä osoittaa, että viruksen reaktivaatio on tapahtunut. Useissa tapausselostuksissa, joissa muuta mahdollista syytä ei löydetty, neurologiset komplikaatiot immunosuppressoiduilla henkilöillä on yhdistetty HHV-6-reaktivoitumiseen. Viruksen osuutta enkefaliitin kehittymiseen on yleensä tukenut viruksen DNA:n osoittaminen aivoselkäydinnesteestä ja harvemmin virusproteiinien esiintyminen sairastuneilla aivoalueilla ruumiinavauksessa . Lisäksi useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että neurologisten oireiden kehittymisriski ja HHV-6-reaktivoituminen korreloivat keskenään .

4.3. Yhteys multippeliskleroosiin

HHV-6 on jo pitkään mainittu mahdollisena ehdokasviruksena multippeliskleroosin (MS-taudin) etiologiassa. Tämän tulehduksellisen neurologisen sairauden merkitys, joka on nuorten aikuisten ensimmäinen ei-traumaattisen vammautumisen syy, innoitti erityisesti tämän alan tutkimusta. Runsaat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet korrelaation MS-taudin ja useiden HHV-6-infektiota arvioivien parametrien välillä. Esimerkiksi seerumin HHV-6-DNA-pitoisuudet, jotka ovat tyypillisiä meneillään olevalle infektiolle, ovat MS-potilailla huomattavasti korkeammat kuin terveillä luovuttajilla tai muita sairauksia sairastavilla potilailla. HHV-6-DNA:ta havaittiin myös useammin MS-potilaiden aivoselkäydinnesteessä ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa . Lisäksi HHV-6-spesifisen IgG:n ja IgM:n pitoisuuksien seerumissa ja aivoselkäydinnesteessä raportoitiin useissa tutkimuksissa olevan korkeampia MS-potilailla, vaikka tämä ilmiö ei näytä olevan spesifinen HHV-6:lle. Eräät ryhmät ovatkin raportoineet samankaltaisia nousuja muiden virusten, kuten Epstein-Barr-viruksen tai varicella-zoster-viruksen, vasta-ainetittereissä. Soldan ja muut osoittivat myös, että lymfoproliferatiiviset vasteet HHV-6-antigeenejä vastaan olivat lisääntyneet MS-potilailla. Aivobiopsioiden ja post mortem -kudosten analyysi osoitti, että HHV-6-DNA:ta esiintyi useammin MS-potilaiden aivoissa kuin vertailuaivoissa ja että sitä esiintyi myös useammin MS-taudin vaurioissa kuin samojen aivojen normaaleilla alueilla. Immunohistokemialliset analyysit vahvistivat virusproteiinien esiintymisen MS-potilaiden aivojen oligodendrosyyteissä ja astrosyyteissä, ja niitä esiintyi useammin demyelinoivissa plakeissa . Mielenkiintoisinta on, että viruskuormia havaittiin useammin ja HHV-6-spesifisen IgG:n pitoisuudet kasvoivat MS-potilailla, joilla tauti paheni, mikä viittaa HHV-6-infektion ja MS-taudin pahenemisvaiheiden väliseen korrelaatioon.

Koska HHV-6A- ja -6B-virusten erottaminen kahdeksi eri virukseksi otettiin käyttöön vasta hiljattain, monissa alkuperäisissä tutkimuksissa näitä kahta varianttia ei eroteta toisistaan. Muutamien raporttien perusteella näyttää kuitenkin siltä, että HHV-6A:ta esiintyy MS-potilaiden seerumissa useammin kuin -6B:tä . Etenkin aktiivisen infektion yhteydessä Alvarez-Lafuente et al. ovat löytäneet vain HHV-6A:ta . Sen sijaan eräässä tutkimuksessa intratekaaliset HHV-6B-IgG-pitoisuudet olivat MS-potilailla runsaampia kuin HHV-6A-IgG-pitoisuudet, ja vain HHV-6B-spesifisiä IgM-pitoisuuksia löytyi .

HHV-6A- ja HHV-6B-infektion ja MS-taudin välisestä mahdollisesta yhteydestä on keskusteltu usein, ja se on edelleen kiistanalainen. Joissakin tutkimuksissa saatiin ristiriitaisia tuloksia , jotka herättävät metodologisia ja teknisiä kysymyksiä erityisesti kontrolliryhmien valinnasta ja mukana olleiden potilaiden immunologisesta tilasta, sillä he saavat usein immunosuppressiivisia hoitoja, jotka voivat itsessään aiheuttaa piilevän herpesviruksen uudelleenaktivoitumisen. Joissakin tutkimuksissa nämä seikat on otettu huomioon, ja näin ollen ne tarjoavat vankkaa tietoa, joka tukee HHV-6-infektion ja MS-taudin patologian välistä korrelaatiota. On kuitenkin edelleen epäselvää, onko HHV-6-infektio etiologinen syy, taudin etenemiseen vaikuttava tekijä vai MS-taudin seuraus, ja se vaatisi lisätutkimuksia.

5. HHV-6:n aiheuttaman neuroinflammaation mahdolliset mekanismit

Vaikka HHV-6A:n ja -6B:n mahdollista roolia MS-taudissa ei ole vielä täysin selvitetty, molempien virusten on todistetusti todettu olleen osallisena joissakin enkefaliittitapauksissa immuunipuutteisilla potilailla ja exanthem subitumin neurologisissa komplikaatioissa. Useat havainnot voivat antaa selityksen sille, miten HHV-6 voisi laukaista neuroinflammaation tai osallistua sen syntyyn.

5.1. Molekulaarinen matkiminen

Viruksen aiheuttamalle autoimmuniteetille ehdotetuista mekanismeista molekulaarinen matkiminen on yksi suosituimmista. Virusproteiinien ja itseisproteiinien välisen peptidisekvenssin samankaltaisuuden perusteella on esitetty, että virusinfektiot voisivat aktivoida ristireagoivia T-soluja, jotka kykenevät tunnistamaan sekä virus- että itseisantigeeneja, mikä voisi sitten laukaista autoimmuunivasteen ja aiheuttaa kudosvaurioita. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että tällainen mekanismi voisi olla osallisena HHV-6:n aiheuttamassa neuroinflammatiossa. Ensimmäisessä tutkimuksessa raportoitiin, että 15-25 prosenttia terveistä luovuttajista tai MS-potilaista saaduista HHV-6-spesifisistä T-soluklooneista reagoi ristiin myeliinin perusproteiinin (MBP) kanssa, joka on yksi MS-patologiaan vaikuttavista autoantigeeneistä. Myöhemmin osoitettiin, että MBP:llä ja HHV-6:n U24-proteiinilla on identtinen 7 jäännöksen pituinen aminohapposekvenssi. Lisäksi MBP-peptidiä vastaan suunnatut T-solut tunnistivat myös HHV-6-peptidin, ja molemmat peptidit sisälsivät identtisen sekvenssin. Mielenkiintoista on, että ristireagoivia soluja oli enemmän MS-potilailla kuin kontrolleilla . Nämä tiedot vahvistettiin myös uudemmassa tutkimuksessa, jossa havaittiin ristireagoivia CD8+-sytotoksisia T-soluja . Kaiken kaikkiaan nämä tutkimukset viittaavat siihen, että HHV-6-infektio voi aktivoida T-soluvasteet, jotka voivat samanaikaisesti kohdistua myeliinituppea vastaan, mikä tukee vahvasti HHV-6:n mahdollista roolia keskushermostoon vaikuttavissa autoimmuunisairauksissa (kuva 2(a)).


Mahdolliset mekanismit, jotka voivat olla osoituksena HHV-6:n aikaansaamasta hermotulehduksesta. (a) Virusproteiinien ja aivojen proteiinien yhtäläisyyksien perusteella HHV-6A- tai -6B-infektio periferiassa voisi johtaa ristireagoivien T- ja B-solujen, jotka kykenevät tunnistamaan sekä virusantigeenejä että aivojen antigeenejä, aktivoitumiseen ja aivoihin kohdistuvan autoimmuunivasteen kehittymiseen (molekulaarinen jäljittely). Tämä edistäisi lymfosyyttien tunkeutumista keskushermostoon, jossa ne voisivat toimia sytotoksisesti paikallisia soluja, erityisesti myeliiniantigeenejä ilmentäviä oligodendrosyyttejä vastaan (1). Perifeerinen infektio voisi myös lisätä tulehdusta indusoimalla IL-17:ää ja estämällä T-solujen IL-10-tuotantoa CD46:n sitoutumisen kautta (2). (b) Aivojen astrosyyttien infektio voi johtaa proinflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien vapautumiseen, jotka edistävät vastaavaa kemokiinireseptoria ilmentävien leukosyyttien infiltraatiota (3). Keskushermoston solujen tuottava infektio voi johtaa viruksen U83-kemokiinin tuotantoon, joka voi myös houkutella leukosyyttejä aivoihin (4). Lopuksi endoteelisolujen infektio voi indusoida kemokiinien eritystä, mikä houkuttelee kiertäviä leukosyyttejä ja helpottaa niiden siirtymistä veri-aivoesteen läpi (5).

5.2. Veren ja aivojen välinen infektio. Keskushermoston solujen infektio ja proinflammatorisen ympäristön luominen

Kuten aiemmin mainittiin, HHV-6A ja HHV-6B kykenevät infektoimaan useita keskushermoston solutyyppejä sekä in vitro että in vivo ja laukaisemaan proinflammatorisia vasteita useissa infektoiduissa soluissa. Erityisesti HHV-6A voi infektoida primaarisia astrosyyttejä ja indusoida useiden proinflammatoristen geenien ilmentymistä, erityisesti kun soluja on esikäsitelty proinflammatorisilla sytokiineilla . Tämä viittaa siihen, että HHV-6A voisi lisätä astrosyyttien proinflammatorista vastetta ja siten lisätä leukosyyttien infiltraatiota potilailla, jotka jo kärsivät neuroinflammatorisista sairauksista (kuva 2(b)).

Viime aikoina eräässä dendriittisillä soluilla tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että HHV-6B voi indusoida IFNλ-1:n tuotantoa TLR-9-signaalin välityksellä . Lisäksi TLR-9:n on osoitettu ilmentyvän ihmisen astrosyyteissä . On siis todennäköistä, että HHV-6A voi muuttaa astrosyyttien sytokiinien ilmentymisprofiilia TLR-9-signaloinnin kautta.

Muut hahmontunnistusreseptorit, mukaan lukien TLR-2, -3 ja -4, ilmentyvät ihmisen gliasoluissa ja neuroneissa . Koska HHV-6A:ta ja -6B:tä esiintyy osajoukon ihmisten aivoissa, ne voivat reaktivoituessaan sitoutua näihin reseptoreihin ja aktivoida synnynnäisiä immuunivasteita ja siten edistää tulehdusta keskushermostossa.

Toinen seuraus keskushermoston solujen HHV-6-infektiosta voi olla autoantigeenien paljastuminen. HHV-6A:n osoitettiin aiheuttavan solukuolemaa oligodendrosyyteissä ja astrosyyteissä joko suoraan tai epäsuorasti tuottavasti infektoituneiden T-solujen tuottamien liukoisten tekijöiden kautta . Näin ollen HHV-6A:n tuottava infektio keskushermoston soluissa tai tuottavasti infektoituneiden lymfosyyttien läsnäolo aivoissa voisi aiheuttaa gliasolujen kuoleman ja vapauttaa aiemmin tunnistamattomia itseisantigeeneja, mikä käynnistäisi aivoihin suuntautuvan autoimmuunivasteen.

5.3. Leukosyyttien kemoattraktio virokiinien ilmentymisen kautta

HHV-6:n genomi koodaa kahta G-proteiinikytkentäistä reseptoria, U22 ja U51, jotka ovat samanlaisia kuin ihmisen kemokiinireseptorit, ja yhtä ainoaa kemokiinin kaltaista proteiinia, U83. HHV-6B:n U83-geeni koodaa funktionaalisesti aktiivista, erittäin spesifistä kemokiinireseptorin CCR-2 agonistia, joka ilmentyy monosyyteissä ja makrofageissa. Vastaavasti HHV-6A:n U83-geeni koodaa homologista proteiinia, joka voi sitoutua erittäin tehokkaasti useisiin reseptoreihin, kuten CCR-1, -4, -5 ja -8 , joita ilmentävät monet leukosyytit. U83 on yksi niistä harvoista geeneistä, joita ei ole ihmisen herpesvirus 7:n (HHV-7), HHV-6A:n ja -6B:n lähimmän homologin, genomissa. Mielenkiintoista on, että tätä toista roseolovirusta ei ole vielä yhdistetty neuroinflammatorisiin sairauksiin.

Siten sekä HHV-6A:n että -6B:n tuottava infektio paikalleen jääviin soluihin ja U83-proteiinin tuotanto aivoissa voisi sitten edistää leukosyyttien infiltraatiota keskushermostoon kemoattraktiolla (kuva 2(b)).

5.4. KUVA 2(b). Endoteelisolujen infektio ja immuunisolujen rekrytointi keskushermostoon

Monissa tutkimuksissa on osoitettu, että HHV-6A voi infektoida eri elimistä saatuja endoteelisoluja , ja että infektio indusoi proinflammatoristen kemokiinien, kuten CCL-5:n, CCL-2:n ja CXCL-8:n, tuotantoa. HHV-6A saattaa tällöin pystyä infektoimaan aivojen verisuonten endoteelisoluja, ja lisäämällä CCL-5:n eritystä se voisi mahdollisesti houkutella leukosyyttejä veri-aivoesteeseen. Lisäksi eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että maksansiirron yhteydessä HHV-6-infektio korreloi solujen adheesiomolekyylien, kuten ICAM-1:n ja VCAM-1:n, yli-ilmentymiseen verisuonten endoteelissä ja niiden ligandeja, LFA-1:tä ja VLA-4:ää, ilmentävien infiltroivien lymfaattisten solujen määrän lisääntymiseen. Siksi HHV-6 voisi mahdollisesti aiheuttaa samanlaista soluadheesioproteiinien ilmentymisen säätelyä keskushermoston endoteelisoluissa, mikä lisäisi veri-aivoesteen läpäisevyyttä ja helpottaisi autoreaktiivisten lymfosyyttien kulkeutumista aivoihin (kuva 2 b).

5.5. CD46:n sitoutuminen

Transmembraaniproteiini CD46 on ainoa tunnettu sisäänpääsyreseptori sekä HHV-6A:n että -6B:n sisäänpääsyyn. Tällä komplementtia säätelevällä proteiinilla on myös tärkeä rooli adaptiivisessa immuunivasteessa, sillä se voi moduloida T-soluvastauksia riippuen siitä, mitä sytoplasman häntää se ilmentää, ja se voi indusoida CD4+ T-soluja kohti Tr1-fenotyyppiä, jossa IL-10:n tuotanto on suurta . Voidaan siis olettaa, että HHV-6A ja -6B voisivat reseptoriinsa sitoutumalla moduloida sen toimintoja. Tämän teorian tueksi kliininen tutkimus osoitti, että HHV-6-viruskuorman lisääntyminen korreloi CD46:n lisääntyneeseen ilmentymiseen MS-potilailla , ja CD46:n toiminnoissa kuvattiin useita muutoksia; CD46:n indusoima IL-10:n eritys T-soluissa väheni voimakkaasti, kun taas CD46:sta riippuvainen IL-23:n tuotanto DC:ssä ja IL-17:n ilmentyminen T-soluissa lisääntyivät . Tämä viittaa siihen, että HHV-6 voisi osallistua neuroinflammaatioon MS-taudin yhteydessä edistämällä tulehdusprosesseja CD46:n sitoutumisen kautta (kuva 2(a)).

5.6. Vuorovaikutus muiden tartunnanaiheuttajien kanssa

Mahdollisiksi etiologisiksi tekijöiksi on MS-taudin alalla ehdotettu monia erilaisia geneettisiä ja ympäristötekijöitä. Erikseen tarkasteltuna mitään näistä ehdokkaista ei kuitenkaan voida suoraan yhdistää taudin puhkeamiseen. Tämän vuoksi ponnisteluissa keskitytään nyt tekijöiden yhdistelmiin, joihin kuuluvat sekä eksogeeniset tekijät, kuten elinolosuhteet tai virus- ja bakteeri-infektiot, että endogeeniset tekijät, kuten geneettiset alttiudet. Yksi hyvä esimerkki näistä mahdollisista yhdistelmistä on herpesvirusinfektioiden ja ihmisen endogeenisten retrovirusten (HERV) välinen vuorovaikutus. HERV-virukset, jotka muodostavat noin 8 prosenttia ihmisen genomista, on yhdistetty MS-patologiaan siitä lähtien, kun MS-potilaan leptomeningeaalisista soluista eristettiin täysin kypsiä virioneja . Näillä viruksilla ja erityisesti niiden kuoriproteiineilla on voimakkaita tulehdusta aiheuttavia ominaisuuksia . HHV-6-infektiolla näyttää olevan suoria transaktivaatio-ominaisuuksia HERV-viruksiin, sillä se pystyy lisäämään niiden käänteistranskriptaasiaktiivisuutta ja stimuloimaan kuorigeenien transkriptiota . HHV-6-infektio voisi sitten lisätä neuroinflammaatiota indusoimalla HERV-proteiineja, mikä yhdistää eksogeeniset infektiot endogeenisiin tekijöihin.

6. Johtopäätökset

HHV-6A:lla ja HHV-6B:llä on molemmilla neuroinvasiivisia ja proinflammatorisia ominaisuuksia. Lisäksi molemmat virukset liittyvät läheisesti neurologisiin sairauksiin, joihin liittyy tulehdusprosesseja, mikä tukee vahvasti hypoteesia, jonka mukaan ne voivat indusoida neuroinflammaatiota.

Harvinaiset enkefaliittitapaukset, jotka ovat seurausta primaarisesta HHV-6B-infektiosta ja joissa virus on ainoa mahdollinen taudin patogeeninen aiheuttaja, antavat näyttöä siitä, että HHV-6B:llä on kyky laukaista tulehdus aivoissa. Se, onko tämä virusinfektion suora vai epäsuora seuraus ja voiko virus aiheuttaa tällaisia komplikaatioita yksin vai synergiassa muiden tekijöiden kanssa, on vielä selvittämättä.

Muissa yhteyksissä on kuitenkin edelleen vaikea saada vankkaa näyttöä siitä, että joko HHV-6A:lla tai HHV-6B:llä olisi ratkaiseva rooli neuroinflammatoristen sairauksien synnyssä. Koska HHV-6A näyttää olevan neurotrooppisempi ja liittyi läheisemmin multippeliskleroosiin, sillä voi olla tärkeämpi merkitys aikuisten neurologisissa sairauksissa. Tarvitaan kuitenkin vielä lisätutkimuksia, jotta voidaan ymmärtää paremmin, miten nämä kaksi virusta voivat osallistua neuroinflammatorisiin prosesseihin. Uusien välineiden, kuten monimutkaisempien in vitro -järjestelmien tai uusien eläinmallien kehittäminen apinoilla ja humanisoiduilla hiirillä, voisi olla suureksi avuksi tämän alan tutkimuksessa.

Kiitokset

Työtä ovat tukeneet INSERM ja ARSEP, ja J. M. Reynaudia on tuettu Ranskan tutkimusministeriön tohtorikoulutuksen apurahalla.