Tähän mennessä hepariinien aiheuttamat välittömät yliherkkyysreaktiot on julkaistu hyvin harvoin. Kirjallisuudesta löytyi 9 dokumentoitua tapausta hepariinien aiheuttamista välittömistä yliherkkyysreaktioista (taulukko3). Valitettavasti vain viidessä näistä tapauksista tehtiin riittävä allergologinen selvitys, joka viittasi IgE-välitteiseen allergiseen yliherkkyyteen.
Hepariinien välittömien yliherkkyysreaktioiden allergologinen selvitys nojautui ihopistokokeisiin ja ihonsisäisiin hepariinikokeisiin, joissa lukemat mitataan 15-20 minuutin kuluttua. Hepariinin ihotestauksen spesifisyys näyttää olevan korkea, jos käytetään selvästi ärsyttämättömiä hepariinipitoisuuksia, kun taas tämän testimenettelyn herkkyys on suurelta osin tuntematon. Yleensä pienemmät hepariinipitoisuudet (eli suuremmat laimennokset) lisäävät spesifisyyttä, mutta saattavat vähentää testauksen herkkyyttä. Siksi hepariini-yliherkkyyden ensimmäisenä seulontapitoisuutena suositellaan käyttämään laimentamattomia terapeuttisia hepariiniliuoksia pistokokeissa ja 1:10 laimennosta ihon sisäisessä testauksessa.
Käytettäessä tätä lähestymistapaa eli laimentamattomia terapeuttisia hepariinipitoisuuksia pistokokeissa ja 1:10 laimennosta ihon sisäisessä testauksessa välittömän tyypin testireaktioita voidaan havaita jopa 10 %:ssa tapauksista. Näitä reaktioita ei pidä naiivisti tulkita todisteeksi IgE-välitteisestä allergiasta, koska ne voivat johtua epäspesifisestä hepariinin aiheuttamasta histamiinin vapautumisesta. Nämä virheellisesti positiiviset reaktiot on erotettava erittäin harvinaisista välittömistä allergisista reaktioista laajemmilla ihotesteillä, joissa käytetään uusia laimennossarjoja (1:100, 1:1.000, 1:10.000). Todellisissa allergisissa reaktioissa näiden alhaisempien pitoisuuksien pitäisi silti tuottaa positiivisia tuloksia.
Käsitellyn potilaan prick-testi oli positiivinen enoksapariinin 1:10.000-laimennokseen asti, mikä viittaa IgE-välitteiseen allergiaan. Ihotestissä käytetty enoksapariinivalmiste koostui enoksapariinista ja aquasta ilman muita lisäaineita. Lisäksi havaittu ristireaktiivisuus eri valmistajien hepariinivalmisteiden koko testipaneelissa sulki pois joihinkin tuotteisiin lisättyjen epäpuhtauksien tai säilöntäaineiden, kuten natriummetabisulfiitin, bentsyylialkoholin tai kloorikresolin, syy-yhteyden. BAT-menetelmää ehdotettiin täydentäväksi menetelmäksi hepariiniallergian in vitro -diagnostiikassa. Toistaiseksi näiden kirjoittajien tuloksia ei kuitenkaan ole voitu vahvistaa muilla julkaistuilla tiedoilla. Lisäksi me ja muut ryhmät, joilla on kokemusta hepariiniallergiasta, eivät toistuvasti onnistuneet havaitsemaan hepariinille herkistymistä BAT:lla.
Harr ym. diagnosoivat IgE-välitteisen allergian s.c.-injektiona annetulle daltepariinille positiivisilla ihopisto- ja intradermaalikokeilla potilaalla, jolla oli yleistynyt urtikaria, johon liittyi pahoinvointia ja lievää hengenahdistusta. Yllättäen ihotestin negatiivinen UFH siedettiin i.v.-haastekokeessa. Van Zuuren raportoi potilaasta, jolla esiintyi nadropariinin pistoskohdissa paikallisia nokkosihottumareaktioita, joita seurasi kerran yleistynyt nokkosihottuma, angioedeema ja romahdus. He raportoivat ristireaktiivisuudesta ihotestin negatiivisen enoksapariinin kanssa, koska ihonalaisessa testissä kehittyi yleistynyt urtikaria. Berkun ja kollegat viittasivat potilaaseen, jolla oli hepariinin aiheuttama toistuva anafylaksia hemodialyysin aikana, johon liittyi hypotensio ja tajunnan menetys ja joka vahvistettiin positiivisella ihon sisäisellä ihotestillä UFH:lla ja LMWH:lla. Tunti hepariinin aiheuttaman anafylaktisen kohtauksen jälkeen seerumin tryptaasipitoisuus oli koholla entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä, ja se palautui normaaliksi 24 tunnin kuluessa. Ainoastaan historiallisesti hepariinivalmisteiden aiheuttama allerginen anafylaksia on johtunut eläinperäisistä proteiinikontaminaatioista suboptimaalisissa tuotantoprosesseissa, nimittäin sian suolistosta peräisin olevilla hepariinivalmisteilla.
Eiallerginen hepariiniin liittyvä anafylaksia voi johtua suorasta histamiinin vapautumisesta syöttösoluista ja basofiileistä epäspesifisen kontaminanttien sitoutumisen seurauksena tai epäsuorasti komplementin/kiniinin aktivoitumisen kautta. Vuonna 2008 ylisulfatoitunut kondroitiinisulfaatti ja dermataanisulfaatti voitiin osoittaa hepariinin epäpuhtauksiksi sarjassa potilaita, joilla oli anafylaktisia reaktioita. Ylisulfatoitu kondroitiinisulfaatti aktivoi kallikreiini-kiniinijärjestelmää, jolloin syntyy bradykiniiniä ja aktivoituvat voimakkaat anafylatoksiinit C3a ja C5a, jotka molemmat johtavat anafylaksian oireisiin.
Tapauksessa, jossa potilaallamme on terapeuttinen tarve välittömään antikoagulaatioon, kaikkien hepariinien tiukka välttäminen on välttämätöntä. Vaihtoehtoisesti hän voisi saada hirudiineja tai suoria trombiininestäjiä, joiden molempien molekyylirakenne on täysin erilainen kuin hepariinipolysakkaridien. Trombiinin kilpailevana estäjänä toimiva argatroban on pieni molekyyli, jonka molekyylipaino on 500 kDa. Sitä annetaan jatkuvana i.v.-infuusiona, jolloin sen puoliintumisaika plasmassa on 45 minuuttia, jota voidaan seurata tromboplastiiniajan avulla. Se on hyväksytty HIT:hen liittyvän tromboosin hoitoon ja ehkäisyyn sekä antikoagulaatioon perkutaanisten sepelvaltimotoimenpiteiden aikana, kun hepariini on vasta-aiheinen. Dabigatraani on suun kautta otettava suora trombiinin estäjä, joka on hyväksytty syvän laskimotromboosin ennaltaehkäisyyn lonkan ja polven totaaliproteesin jälkeen. Hiljattain hyväksyntää laajennettiin aivohalvauksen ehkäisyyn potilailla, joilla on eteisvärinä.
Tässä raportoimme erittäin harvinaisen hepariinin aiheuttaman anafylaksiatapauksen, joka varmistettiin ihopistokokeilla aina vaikuttavan hyvin korkeisiin hepariinilaimennoksiin asti. Lisäksi havaittiin melko laaja ristireaktiivisuus saatavilla olevien polysakkaridi-antikoagulanttien, kuten UFH:n, LMWH:n ja heparinoidien välillä. Tällaisessa tilanteessa hirudiinien ohella hiljattain hyväksytyt suorat trombiininestäjät argatroban tai dagibatraani ovat potentiaalisia vaihtoehtoja niiden täysin erilaisen kemiallisen rakenteen vuoksi.
Tämän julkaisun ovat rahoittaneet Saksan tutkimussäätiö (DFG) ja Würzburgin yliopisto Open Access Publishing -rahoitusohjelmassa.
Vastaa