Keskustelu

Tutkimustuloksemme vahvistavat, että hankittua AA:ta sairastavien lasten, joita hoidetaan joko immunosuppressiolla tai luuydinsiirrolla, ennuste on parantunut. Tärkeimpiä hoitomuutoksia tutkimusjakson aikana ovat olleet androgeenien käytöstä luopuminen, siklosporiini A:n lisääminen immunosuppressiivisiin hoitomuotoihin sekä luuydinsiirron parantunut ilmastointi ja GVHD-profylaksia. Muita tekijöitä, jotka ovat saattaneet vaikuttaa eloonjäämisen paranemiseen, ovat muun muassa laadukkaampien (erityisesti leukosyyttipuutteisten) verivalmisteiden saatavuus, mikrobilääkehoidon ja -profylaksian kehittyminen, ilmansuodatuksen parantaminen luuydinsiirtoa suojaavan ympäristön luomiseksi ja kasvutekijöiden käyttö sekä immunosuppressiivisen hoidon että luuydinsiirron aikana.3911 .

Allogeeninen luuydinsiirto sopivan sisaruksen luovuttajalta on todettu paremmaksi hoidoksi kuin immunosuppressiiviset hoito-ohjelmat, jotka eivät sisällä siklosporiinia A11-13, nuorille potilaille, joilla on vaikea AA. Suurin osa viimeaikaisista tiedoista, jotka viittaavat eloonjäämisajan paranemiseen sopivan sisarusluovuttajan luuydinsiirron jälkeen, koskee aikuisten hoitoa. AA:n parempaa eloonjäämistä sopivan sisaruksen luovuttaman luuydinsiirron jälkeen on selitetty kuolleisuuden vähenemisellä ensimmäisten kolmen kuukauden aikana siirron jälkeen, mikä on saavutettu tukihoidon ja GVHD:n ennaltaehkäisyn, mukaan lukien siklosporiini A:n, kehittymisen ansiosta14. Tutkimuksessamme sopivan sisarusluovuttajan luuydinsiirron parempi tulos ryhmässä B johtui infektiokuolleisuuden vähenemisestä.

Immunosuppressiivisen hoidon epäonnistuttua luuydinsiirron tulokset näyttivät olevan paljon paremmat ryhmässä B. Ryhmä A:n potilailla, jotka eivät vastanneet immunosuppressiivisen hoidon jälkeen tai jotka sairastuivat uudestaan, ennuste oli synkkä, vaikka sopiva luuydinluovuttaja olisikin ollut saatavilla. Siirteen epäonnistumisen riskiä, joka aiheutti kolme kuolemantapausta, jotka liittyivät ryhmään A tehtyyn luuydinsiirtoon, on pienennetty intensiivisemmillä valmisteluohjelmilla ja paremmalla immunosuppressiolla3 , ja immuunisuppressiivisen hoidon epäonnistuneiden lasten hoidon kannalta on rohkaisevaa, että immuunisuppressiivisen hoidon epäonnistuneiden lasten hoitotulokset ovat parantuneet, kuten muutkin tahot ovat todenneet10 .

Vaste immunosuppressiiviseen hoitoon pelkällä antilymfosyyttiglobuliinilla oli samanlainen molemmilla ajanjaksoilla, mutta syklosporiini A:n lisääminen ryhmään B kuuluvilla potilailla liittyi parempaan vasteeseen ja kokonaiselossaoloon. Kyseessä ei kuitenkaan ollut satunnaistettu tutkimus, ja muut muutokset ovat saattaneet aiheuttaa tämän hyödyn. Kaikkien immunosuppressiivista hoitoa saavien ryhmän B potilaiden (mukaan lukien 11 potilasta 25:stä, jotka eivät saaneet siklosporiini A:ta) tulokset lähestyivät luuydinsiirtoa saavien potilaiden tuloksia (86 % vs. 93 % aktuaarisesta elossaolosta kahdeksan vuoden kuluttua). Aiemmat raportit ovat osoittaneet, että siklosporiini A:n vaste paranee 20-40 prosenttia verrattuna pelkkään antimfosyyttiglobuliiniin tai yhdistelmään androgeenien kanssa7 , ja hiljattain tehdyssä monikeskustutkimuksessa, joka koski immunosuppressiivista hoitoa yhdistetyllä antimfosyyttiglobuliinilla ja siklosporiini A:lla15 , todettiin samankaltaisia vaste-asteita kuin tässä tutkimuksessa (88 prosenttia keskivaikeaa ja vaikeaa AA:ta sairastavista lapsista). Jälkimmäisessä tutkimuksessa ei saatu hyötyä toisesta ATG-hoidosta, vaikka se annettiin varhain, kuukauden kuluessa ensimmäisestä hoidosta. Antilymfosyyttiglobuliinin/antitymosyyttiglobuliinin ja siklosporiini A:n optimaalinen ajoitus on edelleen kiistanalainen. Ilmoitettujen hoitomuotojen vaihtelut sekä erot käytetyissä vastekriteereissä vaikeuttavat suoraa vertailua muiden tutkimusten tuloksiin. Lawlor ja kollegat8 havaitsivat 27 AA-potilasta käsittäneessä 12 vuoden takautuvassa katsauksessa, että luuydinsiirtoa ja antitymosyyttiglobuliinia/syklosporiini A:ta saaneiden potilaiden aktuaarinen elossaoloaika oli samankaltainen, mikä johti ehdotukseen, jonka mukaan immunosuppressiivista hoitoa olisi harkittava alkuhoitona kaikille potilaille riippumatta siitä, onko saatavilla sopiva sisarusluovuttaja. Kuolleisuus ja toksisuus luuydinsiirrosta johtuvasta siirrosta oli heidän tutkimuksessaan korkea, mikä johtui mahdollisesti eroista GVHD-profylaksiassa ja HLA-identtisten vanhempien luovuttajien käytöstä kahdessa tapauksessa; lisäksi luuydinsiirtoa saaneet lapset olivat huomattavasti vanhempia kuin immunosuppressiivista hoitoa saaneet, ja on ennenaikaista suositella, että sopivan sisaruksen luovuttajan luuydinsiirto korvattaisiin immunosuppressiivisella hoidolla vakavasti sairastuneilla lapsilla.

Vaikka parantunut immunosuppressiivinen hoito antilymfosyyttiglobuliinilla ja siklosporiini A:lla on saattanut pienentää eloonjäämisetua, jonka sopivan sisaruksen luovuttajan luuydinsiirto tarjoaa, immunosuppressiivisen hoidon useita merkittäviä haittoja on edelleen olemassa. Hematologinen toipuminen immunosuppressiivista hoitoa käytettäessä on hitaampaa ja/tai epätäydellisempää kuin sopivan sisaruksen luovuttajan luuydinsiirrossa, minkä vuoksi verenvuodon, infektioiden ja lisääntyneen verituotteille altistumisen riski on pidempi. Tutkimuksessamme uusiutumista esiintyi noin neljänneksellä potilaista, kuten muissakin raporteissa, vaikka suuri osa potilaista reagoi immunosuppressiiviseen jatkohoitoon, erityisesti syklosporiini A:ta käytettäessä16. Myöhäiset relapsit ovat yleisiä, ja ne korostavat riittävien seuranta-aikojen tarvetta, kun verrataan hoitotuloksia.

Aikuisten onnistuneen immunosuppressiivisen hoidon jälkeen on huomattava riski sairastua toisiin kasvaimiin ja klonaalisiin hematologisiin sairauksiin, kuten myelodysplasiaan, akuuttiin myelooiseen leukemiaan ja paroksismaaliseen yölliseen hemoglobinuriaan.16-18. Toissijaisia hematologisia sairauksia ei ole todettu potilailtamme, joita seurattiin kliinisesti säännöllisin veriarvoin ja verikalvotutkimuksin, vaikka kattavammat arvioinnit ovatkin parhaillaan käynnissä. Vaikka muista tutkimuksista on vain vähän tietoja lapsista, kloonihäiriöt ja/tai myelodysplasia näyttävät olevan harvinaisempia immunosuppressiivisen hoidon jälkeen, mutta niiden esiintyvyys on raportoitu suureksi Japanissa lapsilla, jotka saivat immunosuppressiivista hoitoa, kuten siklosporiini A:ta yhdistettynä kasvutekijöihin.19 Toisin kuin immunosuppressiivisen hoidon jälkeen, AA:n luuydinsiirron pitkäaikaistulokset ovat erinomaiset1820 , ja hematologinen rekonstituutio on yleensä nopeaa ja kestävää, ja normaali elämänlaatu palautuu aikaisemmin. Toisen pahanlaatuisen sairauden riski luuydinsiirron jälkeen johtuu suurelta osin säteilytyksestä, joka on vältettävissä lapsilla, jotka saavat sopivan sisaruksen luuydinsiirron.13

Siten AA:ta sairastavien lasten parempi eloonjäämismahdollisuus on monitekijäinen. Tuloksemme vahvistavat, että jos yhteensopiva luovuttaja on saatavilla, sopivan sisaruksen luuydinsiirto on erittäin tehokas ja on edelleen lasten vaikean AA:n ensisijainen hoitomuoto, ja että immunosuppressiivisen hoidon tulokset ovat parantuneet huomattavasti, mikä antaa hyvän lopputuloksen useimmille hoidettaville lapsille. Vastaavan sukulaisluovuttajan luuydinsiirto näyttää olevan perusteltua silloin, kun immunosuppressio on epäonnistunut, mutta siihen liittyy suurempi riski ja huonompi lopputulos. Odotetaan prospektiivisten monikeskustutkimusten tuloksia, joissa on riittävä seuranta, jotta voidaan selvittää kasvutekijöiden itsenäinen vaikutus AA:n ennusteeseen ja se, onko primaarinen immunosuppressiivinen hoito, johon sisältyy siklosporiini A, yhtä turvallista ja tehokasta kuin sopivan sisaruksen luovuttajan luuydinsiirto.