Harvinaisen ennenaikaisen ikääntymisen oireyhtymään liittyvän solupolun tunnistaminen antaa viitteitä sairauden hoitostrategiasta ja tarjoaa tietoa normaalista ikääntymisprosessista.


Etelä-Afrikassa asuva nuori tyttö Beandri on osallistunut moniin kliinisiin progeria-tautitutkimuksiin. Luotto: Progeria Research Foundation

Aikuminen on merkittävä riskitekijä useimmille syöpätyypeille. On kuitenkin edelleen epäselvää, miten ikääntyminen tarkalleen ottaen vaikuttaa syövän kehittymiseen, erityisesti siksi, että ikääntymisprosessia on vaikea tutkia ihmisillä. Tutkiakseen prosesseja, jotka ohjaavat ihmisen ikääntymistä, Nard Kubben, CCR:n johtajan Tom Mistelin laboratoriossa työskentelevä tohtorikoulutettava, on keskittänyt huomionsa erittäin harvinaiseen ennenaikaiseen ikääntymisoireyhtymään, geneettiseen häiriöön Hutchinson-Gilfordin progeriaoireyhtymään (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, HGPS).

HGPS aiheuttaa monia ennenaikaisen ikääntymisen merkkejä, mukaan lukien nivelten jäykkyys, hiustenlähtö ja vanhentuneen näköinen iho, ja potilaat kuolevat tavallisesti sydäninfarkteihin tai aivoinfarkteihin nuorella iällä. Yllättäen HGPS-potilaat näyttävät olevan suojassa syövältä, ja Mistelin laboratorio ja muut tutkivat, miksi.

Yli vuosikymmenen ajan on tiedetty, että HGPS:n aiheuttaa mutaatio geenissä, joka tuottaa lamin A:ta, joka on solun tuman rakenneproteiini. Geenimutaatio saa solut tuottamaan lamiini A:n toimintahäiriöisen muodon, jonka tutkijat ovat nimenneet progeriiniksi. Tämä proteiini häiritsee useita solujen ominaisuuksia ja vaarantaa ytimen ja sen sisältämän geneettisen materiaalin eheyden, mutta tutkijat eivät tienneet, miten se aiheuttaa tällaista solutuhoa.

Kubben ja Misteli käyttivät kuvantamiseen perustuvaa seulontamenetelmää löytääkseen geenejä, joiden estäminen palautti solujen normaalin toiminnan progeriinin esiintymisestä huolimatta. Kuten he raportoivat Cell-lehdessä, heidän kokeensa johtivat heidät signaalireittiin, joka kontrolloi pitkäikäisyyttä edistävää NRF2-tekijää, joka normaalisti puolustaa soluja vapaiden radikaalien vahingollisia vaikutuksia vastaan. Tutkijat löysivät todisteita siitä, että progeriini vangitsee NRF2-proteiinin ja estää sitä pääsemästä käsiksi antioksidanttigeeneihin, joita tarvitaan solun reagoidessa vapaisiin radikaaleihin, ja käynnistämästä niitä. Näin ollen vapaat radikaalit säilyvät ja aiheuttavat erilaisia vaurioita, jotka ovat HGPS-potilaiden soluissa havaittujen vikojen taustalla.

Mistelin työryhmä havaitsi voivansa lievittää näitä ongelmia hoitamalla progeriinia tuottavia soluja NRF2:n kemiallisilla aktivaattoreilla, mukaan lukien FDA:n hyväksymällä lääkkeellä Oltipraz. NRF2:n uudelleenaktivointi kumosi progeriinin aiheuttamat viat eri solutyypeissä, joita tutkijat testasivat, mukaan lukien HGPS-potilaiden kantasolut eläinmallissa.

Löydös viittaa siihen, että NRF2:n toiminnan palauttaminen saattaisi ehkäistä ennenaikaista vanhenemista HGPS:ää sairastavilla lapsilla, ja se voisi mullistaa tämän harvinaisen häiriön hoidon. Koska progeriinia tuotetaan pieniä määriä myös terveissä yksilöissä ja häiritsevällä proteiinilla on taipumus kerääntyä iän myötä, löytö tuo tutkijat myös lähemmäksi normaalin ikääntymisprosessin ymmärtämistä molekyylitasolla ja terapeuttisten strategioiden kehittämistä sen vaikutusten hidastamiseksi. Huomattavaa on, että tutkimus viittaa myös yhteyteen antioksidanttiradan ja ikääntymisen vaikutusten välillä kasvainten kehittymisessä, sillä NRF2-reitin muutosten on todettu vaikuttavan useisiin syöpätyyppeihin.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF of Article