EXEMESTANE 25 mg päällystetyt tabletit

Farmakoterapeuttinen ryhmä: steroidinen aromataasin estäjä; anti-neoplastinen aine,

ATC: L02BG06

VAikutusmekanismi

Exemestaani on irreversiibeli, steroideihin kuuluva aromataasin estäjä, joka on rakenteellisesti sukua luonnolliselle substraatille androstenedionille. Vaihdevuosien jälkeisissä naisissa estrogeenit syntyvät pääasiassa androgeenien muuntumisesta estrogeeneiksi aromataasientsyymin välityksellä perifeerisissä kudoksissa. Estrogeenin puute aromataasin eston avulla on tehokas ja selektiivinen hoito hormoniriippuvaiseen rintasyöpään postmenopausaalisilla naisilla. Postmenopausaalisilla naisilla eksemestaani p.o. alensi merkittävästi seerumin estrogeenipitoisuuksia 5 mg:n annoksesta alkaen ja saavutti maksimaalisen suppression (>90 %) 10-25 mg:n annoksella. Postmenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla, joita hoidettiin 25 mg:n vuorokausiannoksella, koko kehon aromatisoituminen väheni 98 %.

Exemestaanilla ei ole progestogeenistä tai estrogeenistä aktiivisuutta. Lievää androgeenista aktiivisuutta, joka todennäköisesti johtuu 17-hydrojohdannaisesta, on havaittu lähinnä suurilla annoksilla. Usean päivittäisen annoksen tutkimuksissa eksemestaanilla ei ollut havaittavia vaikutuksia lisämunuaisen kortisolin tai aldosteronin biosynteesiin mitattuna ennen ACTH-haastetta tai sen jälkeen, mikä osoittaa eksemestaanin selektiivisyyden suhteessa muihin steroidogeeniseen reittiin osallistuviin entsyymeihin.

Glukokortikoidi- tai mineralokortikoidikorvauksia ei siis tarvita. Seerumin LH- ja FSH-pitoisuuksien ei-annosriippumatonta lievää nousua on havaittu jopa pienillä annoksilla: tämä vaikutus on kuitenkin odotettavissa farmakologiselle luokalle ja johtuu todennäköisesti aivolisäkkeen tasolla tapahtuvasta takaisinkytkennästä, joka johtuu estrogeenipitoisuuksien pienenemisestä, joka stimuloi aivolisäkkeen gonadotropiinien eritystä myös postmenopausaalisilla naisilla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Varhaisen rintasyövän adjuvanttihoito

Monikeskuksisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa (IES), joka tehtiin 4724:llä postmenopausaalisella potilaalla, joilla oli estrogeenireseptoripositiivinen tai tuntematon primaaririntasyöpä, potilaat, jotka olivat pysyneet taudista vapaina saatuaan adjuvanttia tamoksifeenihoitoa 2-3 vuotta, satunnaistettiin saamaan 3-2 vuotta eksemestaania (25 mg/vrk) tai tamoksifeeniä (20 tai 30 mg/vrk), jotta hormonaalista hoitoa saatiin annettua yhteensä 5 vuotta.

IES 52 kuukauden mediaaniseuranta

Hoidon mediaanikesto oli noin 30 kuukautta ja mediaaniseuranta noin 52 kuukautta, ja tulokset osoittivat, että peräkkäiseen eksemestaanihoitoon 2-3 vuotta kestäneen adjuvanttisen tamoksifeenihoidon jälkeen liittyi taudista vapaan eloonjäämisen (DFS) kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevä paraneminen verrattuna tamoksifeenihoidon jatkamiseen. Analyysi osoitti, että eksemestaani vähensi rintasyövän uusiutumisriskiä 24 prosenttia tamoksifeeniin verrattuna (riskisuhde 0,76; p = 0,00015). Eksemestaanin suotuisa vaikutus tamoksifeeniin verrattuna DFS:n suhteen oli ilmeinen riippumatta solmukohdan statuksesta tai aiemmasta solunsalpaajahoidosta.

Eksemestaani vähensi myös merkittävästi kontralateraalisen rintasyövän riskiä (vaarasuhde 0,57, p = 0,04158).

Koko tutkimuspopulaatiossa havaittiin eksemestaanin (222 kuolemantapausta) suuntaus parempaan kokonaiseloonjäämiseen verrattuna tamoksifeeniin (262 kuolemantapausta), jonka vaarasuhde oli 0,85 (log-rank-testi: p = 0,07362), mikä merkitsee 15 prosentin vähennystä kuolemanriskissä eksemestaanin hyväksi. Tilastollisesti merkitsevä 23 %:n vähennys kuolemanriskissä (kokonaiselossaolon riskisuhde 0,77; Waldin khiin neliö -testi: p = 0,0069) havaittiin eksemestaanin hyväksi verrattuna tamoksifeeniin, kun ennakkoon spesifioidut ennustetekijät mukautettiin (ts, ER-status, solmukohdan status, aiempi kemoterapia, HRT:n käyttö ja bisfosfonaattien käyttö).

52 kuukauden päätehokkuustulokset kaikilla potilailla (intention to treat -populaatio) ja estrogeenireseptoripositiivisilla potilailla

* Log-rank-testi; ER+-potilaat = estrogeenireseptoripositiiviset potilaat;

a Tautivapaalla elossaololla tarkoitetaan paikallisen tai etäällä sijaitsevan uusiutuman, kontralateraalisen rintasyövän tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman ensimmäistä ilmaantumista;

b Rintasyövän tautivapaa eloonjääminen määritellään paikallisen tai kaukokaipuun, kontralateraalisen rintasyövän tai rintasyöpäkuoleman ensimmäiseksi esiintymiseksi;

c Kaukokaipuun tautivapaa eloonjääminen määritellään kaukokaipuun ensimmäisenä esiintymisenä tai rintasyövän ensimmäisenä esiintymisenä tai rintasyövän ensimmäisenä kuolemana;

d Kokonaiseloonjäämiskykyisyys määritellään mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman esiintymisenä.

Lisäanalyysissä niiden potilaiden alaryhmän osalta, joilla oli estrogeenireseptoripositiivinen tai tuntematon status, oikaisematon kokonaiselossaolon vaarasuhde oli 0,83 (log-rank-testi: p = 0,04250), mikä merkitsee kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevää 17 %:n vähennystä kuolemanriskissä.

IES-luustotutkimuksen tulokset osoittivat, että naisilla, joita hoidettiin tamoksifeenin 2-3 vuotta kestäneen tamoksifeenin hoidon jälkeen eksemestaanihoidolla, oli havaittavissa kohtalainen luuston mineraali- eli mineraali- eli mineraali- eli mineraali- eli mineraali- eli luunmineraalitiheyden väheneminen. Kokonaistutkimuksessa 30 kuukauden hoitojakson aikana arvioitu hoidon aikaisten murtumien ilmaantuvuus oli suurempi eksemestaanilla hoidetuilla potilailla kuin tamoksifeenilla hoidetuilla potilailla (4,5 % ja 3,3 % vastaavasti, p = 0,038).

IES:n endometriumin osatutkimuksen tulokset osoittavat, että kahden vuoden hoidon jälkeen kohdun limakalvon paksuus pieneni eksemestaanihoitoa saaneilla potilailla mediaanisti 33 % verrattuna siihen, että tamoksifeenihoitoa saaneilla potilailla ei ollut havaittavissa merkittävää vaihtelua. Tutkimushoidon alussa raportoitu kohdun limakalvon paksuuntuminen palautui normaaliksi (<5 mm) 54 %:lla eksemestaanilla hoidetuista potilaista.

IES 87 kuukauden mediaaniseuranta

Hoidon mediaanikeston ollessa noin 30 kuukautta ja mediaaniseurannan noin 87 kuukautta tulokset osoittivat, että eksemestaanin peräkkäishoito 2-3 vuotta kestäneen adjuvanttisen tamoksifeenihoidon jälkeen liittyi kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevään DFS:n paranemiseen verrattuna tamoksifeenihoidon jatkamiseen. Tulokset osoittivat, että eksemestaani vähensi rintasyövän uusiutumisriskiä havainnoidulla tutkimusjaksolla merkittävästi 16 % tamoksifeeniin verrattuna (riskisuhde 0,84; p = 0,002).

Kaiken kaikkiaan eksemestaanin suotuisa vaikutus tamoksifeeniin verrattuna DFS:n suhteen oli ilmeinen riippumatta solmukohdan statuksesta tai aiemmasta kemo- tai hormonihoidosta. Tilastollinen merkitsevyys ei säilynyt muutamissa alaryhmissä, joiden otoskoko oli pieni. Näissä ilmeni suuntaus exemestaanin suosimiseen potilailla, joilla oli yli 9 positiivista solmua tai aiempi kemoterapia CMF. Potilailla, joiden solmukohdistatus oli tuntematon, aiempi kemoterapia muu sekä aiemmasta hormonihoidosta tuntematon/puuttuva status, havaittiin tilastollisesti merkitsematon trendi, joka suosi tamoksifeeniä.

Lisäksi eksemestaani pidensi merkittävästi myös rintasyövästä vapaata elossaoloaikaa (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) ja etäisestä uusiutumisesta vapaata elossaoloaikaa (riskisuhde 0,85, p = 0,02425).

Exemestaani vähensi myös kontralateraalisen rintasyövän riskiä, vaikkakaan vaikutus ei ollut enää tilastollisesti merkitsevä tässä havainnoidussa tutkimusjaksossa (riskisuhde 0,74, p = 0,12983). Koko tutkimuspopulaatiossa havaittiin eksemestaanin (373 kuolemantapausta) suuntaus parempaan kokonaiseloonjäämiseen verrattuna tamoksifeeniin (420 kuolemantapausta), jonka vaarasuhde oli 0,89 (log-rank-testi: p = 0,08972), mikä merkitsee 11 prosentin vähennystä kuolemanriskissä eksemestaanin hyväksi. Ennalta määritellyillä ennustetekijöillä (esim, ER-status, solmukohdan status, aiempi kemoterapia, HRT:n käyttö ja bisfosfonaattien käyttö), koko tutkimuspopulaatiossa havaittiin tilastollisesti merkitsevä 18 prosentin vähennys kuolemanriskissä (kokonaiselossaolon riskisuhde 0,82; Waldin khiin neliö -testi: p = 0,0082) eksemestaanin hyväksi verrattuna tamoksifeeniin.

Lisäanalyysissä niiden potilaiden alaryhmälle, joilla oli estrogeenireseptoripositiivinen tai tuntematon status, oikaisematon kokonaiseloonjäämisen vaarasuhde oli 0,86 (log-rank-testi: p = 0,04262), mikä merkitsi kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevää 14 %:n vähenemistä kuoleman riskissä.

Luun alatutkimuksen tulokset osoittavat, että hoito eksemestaanilla 2-3 vuoden ajan 3-2 vuoden tamoksifeenihoidon jälkeen lisäsi luukatoa hoidon aikana (BMD:n keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta 36 kuukauden kohdalla: -3,37 , -2,96 eksemestaanilla ja -1,29 , -2,02 , tamoksifeenillä). Hoidon jälkeisen 24 kuukauden jakson lopussa BMD:n muutoksessa lähtötilanteesta oli kuitenkin minimaalisia eroja molemmissa hoitoryhmissä, ja tamoksifeenihaarassa BMD:n lopullinen väheneminen oli hieman suurempaa kaikissa paikoissa (BMD:n keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta 24 kuukautta hoidon jälkeen -2,17 , -3,06 eksemestaanin osalta ja – 3,44 , -4,15 tamoksifeenin osalta).

Kaikki hoidon aikana ja seurannan aikana ilmoitetut murtumat olivat eksemestaaniryhmässä merkitsevästi suuremmat kuin tamoksifeeniryhmässä (169 vs. 122 ; p = 0,004), mutta osteoporoottisiksi ilmoitettujen murtumien määrässä ei havaittu eroa.

IES 119 kuukauden loppuseuranta

Hoidon mediaanikesto oli noin 30 kuukautta ja mediaaniseuranta noin 119 kuukautta, ja tulokset osoittivat, että jatkohoito eksemestaanilla 2-3 vuotta kestäneen adjuvanttisen tamoksifeenihoidon jälkeen paransi DFS:ää kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi verrattuna tamoksifeenihoidon jatkamiseen. Analyysi osoitti, että eksemestaani vähensi rintasyövän uusiutumisriskiä 14 prosenttia tamoksifeeniin verrattuna (riskisuhde 0,86, p = 0,00393). Eksemestaanin suotuisa vaikutus tamoksifeeniin verrattuna DFS:n suhteen oli ilmeinen riippumatta nodaalistatuksesta tai aiemmasta solunsalpaajahoidosta.

Eksemestaani pidensi myös merkittävästi rintasyövästä vapaata eloonjäämisaikaa (vaarasuhde 0,83, p<0,00152) ja etäisestä uusiutumisesta vapaata eloonjäämisaikaa (vaarasuhde 0,86, p = 0,02213). Eksemestaani vähensi myös kontralateraalisen rintasyövän riskiä; vaikutus ei kuitenkaan ollut enää tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,75, p = 0,10707).

Kokonaisuudessaan tutkimuspopulaatiossa kokonaiselossaoloaika ei eronnut tilastollisesti näiden kahden ryhmän välillä, sillä eksemestaaniryhmässä tapahtui 467 kuolemantapausta (19,9 %) ja tamoksifeeniryhmässä 510 kuolemantapausta (21,5 %) (vaarasuhde 0,91, p = 0,15737, ei korjattu moninkertaisen testauksen perusteella). Niiden potilaiden alaryhmän osalta, joilla oli estrogeenireseptoripositiivinen tai tuntematon status, oikaisematon kokonaiselossaolon vaarasuhde oli 0,89 (log-rank-testi: p = 0,07881) eksemestaaniryhmässä suhteessa tamoksifeeniryhmään.

Koko tutkimuspopulaatiossa havaittiin tilastollisesti merkitsevä 14 %:n vähennys kuolemanriskissä (OS:n vaarasuhde 0,86; Waldin khiin neliö -testi: p = 0,0257) eksemestaanin kohdalla verrattuna tamoksifeeniin, kun säädettiin ennalta spesifioitujen ennustetekijöiden (ts, ER-status, solmukohdan status, aiempi kemoterapia, HRT:n käyttö ja bisfosfonaattien käyttö).

Exemestaanihoitoa saaneilla potilailla havaittiin alhaisempi muiden primaaristen toisten (muiden kuin rinta-) syöpien ilmaantuvuus kuin pelkkää tamoksifeeniä saaneilla potilailla (9,9 % vs. 12,4 %).

Pääasiallisessa tutkimuksessa, johon osallistuneiden seurantatutkimuksen seuranta-aikojen mediaanipituus kaikkien osallistujien kohdalla oli 119 kk (0-163 kk).94) ja eksemestaanihoidon mediaanikesto 30 kuukautta (0 – 40,41), luunmurtumien ilmaantuvuus raportoitiin 169 (7,3 %) potilaalla eksemestaaniryhmässä verrattuna 122 (5.2 %) potilasta tamoksifeeniryhmässä (p=0.004).

Pitkälle edenneen rintasyövän hoito

Satunnaistetussa vertaisarvioidussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 25 mg:n vuorokausiannoksella annettu eksemestaani osoitti tilastollisesti merkitsevää eloonjäämisajan pidentymistä, Time to Progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) verrattuna tavanomaiseen hormonihoitoon megestroliasetaatilla postmenopausaalisilla potilailla, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä, joka oli edennyt tamoksifeenihoidon jälkeen tai sen aikana joko adjuvanttihoitona tai pitkälle edenneen taudin ensilinjan hoitona.