Eloonjääminen ja sen ennustetekijät

Elinajanodote ET:ssä on vain lievästi heikentynyt, ja alle 60-vuotiaiden potilaiden eloonjäämisajan mediaani lähentelee 33:aa vuotta8. Iän lisäksi muita ET:n eloonjäämisen kliinisiä riskitekijöitä ovat leukosytoosi ja tromboosihistoria11. Toisaalta epänormaalin karyotyypin (todettu ~7 %:lla potilaista)12 tai ajurimutaatiostatuksen13 ei ole ET:ssä osoitettu vaikuttavan kokonaiselossaoloon tai leukemiattomaan eloonjäämiseen; JAK2/MPL-mutaatiota sairastavat potilaat ovat kuitenkin huomattavasti alttiimpia tromboosille, kun taas MPL-mutaatiota sairastavilla potilailla fibroottisen taudin etenemisen vaara saattaa olla suurempi13,14,15.

Äskettäin tehdyssä kohdennetussa sekvensointitutkimuksessa paljastui, että muita mutaatioita tai DNA-muunnoksia kuin JAK2:ta, CALR:ää tai MPL:ää esiintyy ~53 %:lla ET:tä sairastavista potilaista, ja yleisimpiä mutaatioita tai DNA-muunnoksia ovat TET2 (16 %), ASXL1 (11 %), DNMT3A (6 %) ja SF3B1 (5 %)16. Kyseisessä tutkimuksessa SH2B3-, SF3B1-, U2AF1-, TP53-, IDH2- ja EZH2-mutaatiot tunnistettiin riskitekijöiksi, jotka vaikuttavat kokonaiseloonjäämiseen, myelofibroosista vapaaseen eloonjäämiseen tai leukemiasta vapaaseen eloonjäämiseen; vähintään yhtä näistä mutaatioista havaittiin ~15 %:lla potilaista, ja eloonjäämisen mediaani potilailla, joilla oli epäsuotuisia mutaatioita ja joilla ei ollut epäsuotuisia mutaatioita, oli yhdeksän vuotta ja ilman mutaatioita 22 vuotta vastaavasti. Lisäksi näiden haitallisten mutaatioiden vaikutusta eloonjäämiseen ei otettu huomioon nykyisissä kliinisesti laadituissa ennustemalleissa, ja havainnot validoitiin ulkopuolisessa potilaskohortissa16. Viime aikoina on osoitettu, että seerumin laktaattidehydrogenaasitaso (LDH) ET:ssä korreloi lyhentyneen eloonjäämisajan kanssa, mikä viittaa sen arvoon biologisesti tarkempana myeloproliferaation mittarina (leukosytoosin sijaan) ja mahdollisena korvikkeena okkultiselle prefibroottiselle PMF:lle17.

Kun otetaan huomioon edellä esitetty keskustelu, on tärkeää tunnistaa ET-potilaiden riskitekijöistä vapaa alaryhmä, koska heidän eloonjäämisensä ei välttämättä poikkea merkittävästi iän ja sukupuolen suhteen vertailukelpoisesta kontrollipopulaatiosta; tällaisia potilaita edustavat WHO:n määrittelemän ET:n morfologinen vahvistus (vastakohtana prefibroottiselle PMF:lle), nuorempi ikä, tromboosihistorian puuttuminen, leukosytoosin puuttuminen, LDH:n normaaliarvo ja MPL:n tai muiden epäsuotuisten mutaatioiden puuttuminen, kuten edellä on kuvattu. Toisaalta eloonjäämisen riskitekijöiden olemassaoloa ei nykyisin käytetä hoidon sanelemiseen, koska ET:n erityishoidon ei ole osoitettu vaikuttavan eloonjäämiseen. Näin ollen emme usko, että seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) tekeminen ET:ssä on tällä hetkellä ratkaisevan tärkeää, vaikka sitä suositellaankin vakuutuskattavuuden ja potilaan suostumuksen varmistamisen jälkeen. Toisin sanoen eloonjäämisen riskitekijöiden tunnistamista ET:ssä käytetään tällä hetkellä potilaiden neuvontaan ja taudin seurantaan eikä hoitopäätöksiin.

Tromboosi ja sen ennustetekijät

Tämänhetkinen hoito ET:ssä on ensisijaisesti indikoitu ehkäisemään tromboottisia komplikaatioita, joita saattaa esiintyä 10-20 prosentilla potilaista. Tältä osin kaksitasoisessa perinteisessä riskistratifikaatiossa otetaan huomioon kaksi riskiparametria: ikä >60 vuotta ja tromboosihistoria. Näin ollen potilaat, joilla oli jompikumpi näistä kahdesta riskitekijästä, luokiteltiin ”perinteiseen korkean riskin” ryhmään, ja molempien riskitekijöiden puuttuminen määritteli ”perinteisen matalan riskin” ryhmät. Viime aikoina useissa tutkimuksissa on kuitenkin todettu, että JAK2/MPL-mutaatiot ovat toinen itsenäinen tromboosin riskitekijä ET:ssä18,19. Tarkemmin sanottuna valtimotromboosin riskitekijöihin kuuluivat tromboosihistoria, ikä >60 vuotta, JAK2V617F:n, leukosytoosin ja CV-riskitekijöiden esiintyminen ja laskimotromboosin osalta miessukupuoli19, kun taas tromboosin riskin osoitettiin olevan pienempi potilailla, joilla oli äärimmäinen trombosytoosi19 , ja potilailla, joilla oli CALR-mutaatioita20,21.

Nykyaikainen riskistratifiointi

1019 potilaan, joilla oli WHO:n määrittelemä ET, tromboositiedot analysoitiin hiljattain uudelleen18; ”perinteisen matalan riskin” ryhmässä vuotuinen tromboosin määrä oli alhaisin potilailla, joilla ei ollut sekä JAK2/MPL-mutaatioita että CV-riskitekijöitä (0.44 %, ei-merkitsevästi korkeampi JAK2-mutaatiota vailla olevilla potilailla, joilla oli CV-riskitekijöitä (1,05 %), ja merkitsevästi korkeampi JAK2-mutaatiota vailla olevilla potilailla, joilla oli CV-riskitekijöitä (2,57 %) tai joilla ei ollut CV-riskitekijöitä (1,59 %); ”perinteisen alhaisen riskin” potilaiden, joilla oli tai ei ollut CV-riskitekijöitä, välillä ei ollut merkitsevää eroa JAK2-mutaation suhteen. ”Perinteisen korkean riskin” ryhmässä kyseisessä tutkimuksessa18 todettiin, että tromboosihistoria oli huomattavasti haitallisempi kuin korkea ikä, ja osoitettiin myös, että JAK2-mutaatioiden haitallinen vaikutus oli ilmeisempi potilailla, joiden korkean riskin asema määritettiin korkean iän perusteella, kun taas sen lisävaikutus potilaisiin, joilla oli tromboosihistoriaa, oli vähäinen; nämä havainnot essentiaalisen trombosytemian tromboosin tarkistetusta kansainvälisestä ennusteellisesta pisteytysjärjestelmästä validoitiin hiljattain eräässä muussa tutkimuksessa22.

Edellä esitetyn perusteella pidämme ET:ssä tällä hetkellä neljää riskiryhmää: ”Erittäin matalan riskin ryhmä” määritellään siten, että kaikki kolme riippumatonta tromboosin riskitekijää, mukaan lukien tromboosihistoria, JAK2/MPL-mutaatiot ja korkea ikä, puuttuvat; ”matalan riskin ryhmä” määritellään siten, että JAK2/MPL-mutaatioita esiintyy muutoin nuoremmilla potilailla, joilla ei ole tromboosihistoriaa; ”keskisuuren riskin ryhmä” tarkoittaa vanhempia potilaita, joilla ei ole tromboosihistoriaa ja joilla ei ole mutaatioita JAK2/MPL:ssä, ja ”suuren riskin ryhmä” määritellään siten, että vanhemmilla potilailla on tromboosihistoriaa tai että heillä on tromboosihistoriaa tai että heillä on jake2/MPL-mutaatio. 1.

Kuva 1: Essentiaalisen trombosytemian nykyinen hoitoalgoritmi

Hoito toisen linjan potilailla, jotka eivät siedä hydroksiureaa tai ovat refraktorisia, pegyloidulla IFN-α:lla tai bussulfaanilla

Riskiin mukautettu hoito: ”Erittäin matalan riskin” tauti

Tällä hetkellä ei ole prospektiivisista kontrolloiduista tutkimuksista saatavaa näyttöä, joka ohjaisi hoitosuosituksia kullekin edellä mainituista neljästä ET:n riskiluokasta. Kunnes tällaista tietoa saadaan, on järkevää yksinkertaisesti tarkkailla potilaita, joilla on ”hyvin matalan riskin” tauti ilman CV-riskitekijöitä, ja harkita kerran päivässä annettavaa aspiriinihoitoa vain CV-riskitekijöiden esiintyessä (kuva 1). Toisin sanoen aspiriinihoidon ei pitäisi olla automaattista ”hyvin pienen riskin” ET:ssä, varsinkin kun otetaan huomioon, että huomattavalla osalla näistä potilaista esiintyy hankittua von Willebrandin oireyhtymää (AVWS), johon liittyy lisääntynyt verenvuototaipumus23; tämä komplikaatio ilmenee todennäköisemmin, jos potilaalla on voimakas trombosytoosi24. Lisäksi muissa tutkimuksissa on esitetty, että aspiriinihoito vähentäisi valtimotromboosiriskiä matalan riskin ET:ssä, johon liittyy CV-riskitekijöitä, mutta ei muuten25. Koska ”erittäin matalan riskin” ET-potilaat ovat joko CALR-mutaatiopotilaita tai kolmoisnegatiivisia, heillä on yleensä äärimmäinen trombosytoosi, joka ei sinänsä vaadi erityishoitoa riippumatta siitä, kuinka korkea trombosyyttien määrä on, kunhan potilas pysyy oireettomana. Toisaalta, jos tällaisille potilaille, joilla on äärimmäinen trombosytoosi, kehittyy oireita tai verenvuotokomplikaatioita, on järkevää käyttää sytoreduktiivista ainetta ja pyrkiä pitämään verihiutaleiden määrä oikeassa suhteessa kyseisen oireen korjaantumiseen.

Riskiin sopeutettu hoito: ”Matalan riskin” taudissa

Matalan riskin ET:ssä (eli nuorissa JAK2/MPL-mutaatioita saaneissa, joilla ei ole tromboosihistoriaa) edellä mainitut viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet tromboosin jäännösriskin perinteisten hoito-ohjeiden mukaisesta hoidosta huolimatta18,26. Siksi on järkevää harkita aspiriinihoidon optimointia edelleen tällaisilla potilailla noudattamalla ”kahdesti päivässä” eikä ”kerran päivässä” -hoitoa, erityisesti jos potilaalla on sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä26. Perustelut aspiriinin annostelulle kahdesti päivässä ”matalan riskin” JAK2/MPL-mutaatiota sairastaville ET-potilaille perustuvat ensisijaisesti uusiin tietoihin, joiden mukaan kerran päivässä annosteltava aspiriini ei riitä tukahduttamaan tromboksaani-A2-synteesiä optimaalisesti 24 tunnin ajan, kun verihiutaleiden vaihtuvuus on suuri, ja että kahdesti päivässä annostelulla on osoitettu olevan parempi biologinen teho ET:ssä.27,28

Riskiin sopeutettu hoito: ”

Uudemmissa tutkimuksissa on esitetty, että ”korkea ikä” oli itsessään heikko tromboosin riskitekijä eikä se ehkä ole yhtä haitallinen kuin tromboosihistoria18,26. Nämä havainnot ovat johtaneet siihen, että olemme jakaneet ”perinteisesti korkean riskin” ET-luokan ”keskisuuren riskin” luokkaan, joka määritellään korkean iän perusteella ilman tromboosihistoriaa tai JAK2/MPL-mutaatioita, ja ”korkean riskin” luokkaan, joka määritellään tromboosihistorian tai sekä korkean iän että JAK2/MPL-mutaatioiden perusteella. Tällaisella erottelulla on terapeuttista merkitystä, koska se tarjoaa mahdollisuuden välttää sytoreduktiivista hoitoa JAK2/MPL-mutaatiota vailla olevilla iäkkäillä potilailla, joilla ei ole tromboosihistoriaa tai sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä (kuva 1); eräässä edellä mainituista tutkimuksista18 tällaisilla potilailla vuotuinen tromboosiriski oli 1,44 %, kun se oli 4,17 %, jos potilailla esiintyi sekä JAK2-mutaatioita että sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä (p = 0,01), ja se oli samankaltainen kuin ”matalan riskin” potilailla (1,59-2,57 %). Näin ollen emme pidä sytoreduktiivisen hoidon käyttöä pakollisena tällaisilla potilailla (kuva 1).

Riskiin sopeutettu hoito: ”Vuosikymmeniä sitten ET:n ”korkean riskin” tauti määriteltiin yhden kolmesta kliinisestä parametrista perusteella: tromboosihistoria, korkea ikä ja trombosytoosin pitkä kesto29. Myöhemmin satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa käytettiin hydroksiureaa korkean riskin taudin hoidossa, potilaat, joiden trombosyyttien määrä oli >1500 × 10(9)/L, jätettiin pois, koska katsottiin, että tällaiset potilaat tarvitsivat hoitoa lisääntyneen verenvuototaipumuksen vuoksi30. Vuosien mittaan on käynyt ilmeiseksi, että äärimmäinen trombosytoosi ET:ssä ei sinänsä lisännyt tromboosiriskiä, vaan siihen saattoi itse asiassa liittyä pienempi valtimotromboosiriski19,31. Myös äärimmäiseen trombosytoosiin liittyvä verenvuototauti on yhdistetty AVWS:ään24 , jota voi esiintyä sekä äärimmäisen trombosytoosin esiintyessä että sen puuttuessa23 , ja sitä voidaan tehokkaasti seuloa ja hoitaa asianmukaisesti. Siksi verihiutaleiden lukumäärää sinänsä ei pitäisi enää käyttää ET:n riskistratifioinnissa.

Siitä huolimatta ”perinteisesti korkean riskin” ET:n hoitoa on ensisijaisesti ohjattu tuloksilla, jotka saatiin satunnaistetussa tutkimuksessa, joka koski hydroksikarbamidihoitoa verrattuna siihen, että sytoreduktiivista hoitoa ei anneta, korkean riskin potilailla, ja jonka tavoitteena oli pitää verihiutaleiden määrä alle 600 × 10(9)/L30 ; tutkimuksessa osoitettiin tilastollisesti merkitsevä hyöty hydroksikarbamidihoidolla hoidolle (tromboosin määrä 3,6 % vs. 24 %). Sittemmin hydroksiureahoitoa on yritetty parantaa ET:n hoidossa tuloksetta32,33. Näin ollen hydroksiurea yhdistettynä kerran päivässä annettavaan aspiriinihoitoon34 on edelleen vakiohoito nykyisin luokitelluilla ”suuren riskin” potilailla (kuva 1). Tavanomaisessa hoitomenetelmässämme18,26 on kuitenkin parantamisen varaa, ja korostamme tarvetta maksimoida antitromboottinen aktiivisuus lyhentämällä aspiriinin annosteluaikataulua 12 tunnin välein potilailla, joilla on aiemmin ollut valtimotromboosi, ja varmistamalla pitkäaikainen systeeminen antikoagulaatio potilailla, joilla on aiemmin ollut laskimotromboosi (kuva 1). Lisäksi on järkevää jatkaa kerran päivässä annettavaa aspiriinihoitoa yhdessä systeemisen antikoagulaation kanssa potilailla, joilla on valtimotromboosin riski (kuva 1). Tältä osin on näyttöä aspiriinihoidon lisäarvosta toistuvan laskimotromboosin ehkäisyssä35,36.

Hoitovaihtoehdot hydroksiureaa sietämättömille tai refraktorisille potilaille

Tällä hetkellä on neljä lääkettä, joita voidaan harkita toisen linjan hoitona ET:n hoidossa: pegyloidut interferoni-α:n (IFN-α), busulfaanin, anagrelidin ja pipobromanin. Näistä lääkkeistä tämänhetkinen valintamme toisen linjan hoidoksi on pegyloitu IFN-α (aloitusannos 90 mcg SC viikoittain). Pegyloidun IFN-α:n hoito ET:ssä on osoittautunut suhteellisen turvalliseksi ja tehokkaaksi, ja siihen on yhdistetty sekä kliininen (70-80 %) että molekulaarinen (10-20 %) remissio joillakin potilailla, erityisesti CALR-mutaatioiden esiintyessä37,38; jälkimmäisen havainnon merkityksellisyys merkityksellisen terveydellisen lopputuloksen kannalta on kuitenkin edelleen epävarmaa. Busulfaani (aloitusannos 2-4 mg/vrk) on kohtuullinen vaihtoehtoinen lääke ET:n toisen linjan hoidoksi, ja myös sen on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas sekä aiheuttavan molekulaarisia remissioita sekä ET:ssä että PV:ssä39,40; hydroksiureaa sietämättömillä tai refraktorisilla ET:tä tai PV:tä sairastavilla potilailla kyseisen lääkkeen on osoitettu aiheuttavan pysyvän hematologisen vasteen suurimmalla osalla potilaista ja molekulaarisen vasteen vähemmistöllä41,42,43. Lääkkeiden leukemogeenisyyteen liittyvää jatkuvaa huolta käsiteltäessä laajassa kansainvälisessä tutkimuksessa, johon osallistui yli 1500 PV-potilasta, ei löytynyt näyttöä busulfaanin, IFN-α:n tai hydroksiurean osallisuudesta, mutta pipobromaanin erityinen yhteys vahvistui44. Eräs merkittävä hematologi korosti busulfaanin käyttöä MPN:n hoidossa koskevassa huomattavassa luottamuslausunnossaan, että busulfaanin DNA/RNA-sitoutuminen on vähäisempää kuin muiden alkyloivien aineiden, että se ei sido DNA:ta säikeiden välillä eikä säikeiden sisällä eikä aiheuta immunosuppressiota45.

Anagrelidin tehoa ja turvallisuutta ET:n ensilinjan hoitona on arvioitu kontrolloiduissa tutkimuksissa32,33; näiden tutkimusten tulokset viittasivat siihen, että anagrelidi ei toisessa tutkimuksessa33 ollut huonompi kuin hydroksiurea, mutta toisessa tutkimuksessa se saattoi olla potilaille haitallinen32. Jälkimmäisessä tutkimuksessa anagrelidia saaneilla potilailla esiintyi enemmän valtimotromboosia, verenvuotokomplikaatioita ja fibroosin etenemistä. Vastaavasti ei-kontrolloiduissa tutkimuksissa on saatu viitteitä siitä, että yli neljännekselle anagrelidihoitoa saavista potilaista kehittyy anemia, ja pienemmälle osalle potilaista ilmaantuu munuaisten vajaatoimintaa ja sydänkomplikaatioita, kuten rytmihäiriöitä ja kardiomyopatiaa46,47,48,49,50. Siksi anagrelidihoitoa harkitaan tällä hetkellä vasta, kun kaikki muut lääkevaihtoehdot, kuten hydroksiurea, IFN-α ja busulfaani, ovat epäonnistuneet. Lopuksi, huolimatta joistakin kontrolloimattomista turvallisuus- ja tehoraporteista51,52,53, emme tällä hetkellä suosittele pipobromaanihoitoa ET:ssä, koska on saatu kontrolloitua näyttöä leukemogeenisuudesta, jota on havaittu PV:tä sairastavilla potilailla54.

Hoito raskauden aikana

Tämänhetkiset hoitosuositukset nuorille naisille, jotka haluavat tulla raskaaksi tai jotka ovat jo raskaana, sisältävät kerran päivässä annettavan aspiriinin ”hyvin pienen riskin” tai ”pienen riskin” taudissa ja pegyloidun IFN-α:n suuririskisessä taudissa55. Sekä aspiriini- että IFN-α-hoidon on osoitettu olevan turvallisia raskauden aikana, ja ne saattavat vähentää keskenmenojen määrää ET:tä sairastavilla naisilla55,56,57. Muiden toimenpiteiden, kuten verihiutaleafereesin tai pienimolekyylipainoisen hepariinin, lisäarvo on epäselvä, eikä niitä suositella58.