EgFR-mutaatiotilanteen ja aivometastaasin vaikutus ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, jota hoidetaan ramusirumabilla ja dosetakselilla

Abstract

Tavoitteet: Tällä hetkellä ramukirumabin (RAM) + doketakselin (DOC) yhdistelmähoidolla on oltava tärkeämpi rooli toisen linjan hoitona. Epiteelin kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatio muodostaa noin 50 % onkogeenisistä ajomutaatioista potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) Aasian alaryhmissä. Aivometastaasien määrä on suhteellisesti suurempi EGFR-mutaatiopositiivisilla potilailla kuin villityyppisillä EGFR-potilailla. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida RAM + DOC:n tehoa keskittyen EGFR-mutaatioon ja BM:ään. Menetelmät: Tarkastelimme takautuvasti peräkkäisiä pitkälle edennyttä NSCLC-potilaita, jotka saivat RAM + DOC -yhdistelmähoitoa kolmessa laitoksessa. Tehokkuusanalyysejä varten otettiin mukaan yhteensä 112 NSCLC-potilasta. Arvioimme RAM + DOC -hoidon tehoa EGFR-mutaation omaavan NSCLC:n hoidossa päätepisteillä, joihin kuuluivat etenemisvapaa elossaoloaika (PFS), aika hoidon epäonnistumiseen (TTF) ja kokonaiselossaoloaika. Tulokset: PFS:n mediaani oli 5,7 kuukautta EGFR-mutaatioryhmässä verrattuna 3,6 kuukauteen EGFR-villiintyypin ryhmässä (HR 0,53, 95 % CI 0,32-0,87; p = 0,01). TTF:n mediaani oli 5,1 kuukautta EGFR-mutaatioryhmässä verrattuna 2,8 kuukauteen EGFR-villiintyypin ryhmässä (HR 0,53, 95 % CI 0,33-0,85; p = 0,007). EGFR-mutaatioryhmän PFS:n ja TTF:n mediaani oli merkittävästi pidempi kuin EGFR-villityyppiryhmän PFS:n ja TTF:n mediaani. Monimuuttuja-analyysissä EGFR-mutaatiostatus todettiin riippumattomaksi PFS:n suotuisaksi tekijäksi. BM:n alaryhmäanalyyseissä EGFR-mutaatioryhmän PFS:n mediaani (2,8 kuukautta) oli merkitsevästi lyhyempi kuin EGFR-villityyppiryhmän (5,1 kuukautta) (HR 7,27, 95 % CI 1,78-29,68; p = 0,002). Päätelmät: Tämä tutkimus osoitti, että EGFR-mutaatiostatus ja BM saattavat olla PFS:ää ennustavia tai ennustavia tekijöitä.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduction

Tänään pitkälle edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavilla potilailla immuuni-tarkistuspisteiden estäjän (ICI) monoterapia tai ICI:n ja platinadublettien yhdistelmähoito on vakiohoito ensilinjan hoidossa . Vaikka potilaita hoidettaisiinkin ICI:n ja platinan yhdistelmähoidolla, vaste on noin 50 prosenttia. Toisin sanoen kliinisessä käytännössä on paljon tapauksia, joissa ICI plus platina-dublettihoito on aluksi resistentti. Näillä potilailla, jotka ovat resistenttejä ensilinjan hoidolle, mukaan lukien ICI, tarvitaan tehokkaampaa hoitoa toisen linjan hoitona.

Docetaxel (DOC) osoitti paremman kokonaiselossaolotuloksen (OS), kun sitä verrattiin parhaaseen tukihoitoon toisen linjan hoitona NSCLC-potilailla . Siksi DOC-monoterapia oli ollut vakiohoitona noin 15 vuoden ajan toisen linjan hoidossa.

Ramukirumabi (RAM) on IgG1-monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptori-2:een estäen VEGF:n sitoutumisen ja aktivoitumisen . Vuonna 2016 julkaistu satunnaistettu vaiheen III tutkimus REVEL osoitti, että RAM + DOC -yhdistelmähoito oli parempi OS:n suhteen verrattuna DOC-monoterapiaan . REVEL-tutkimuksessa alaryhmäanalyysit osoittivat yleensä johdonmukaisia hyötyjä riippumatta histologiasta, iästä tai lähtötilanteen oireista . Siksi RAM + DOC -yhdistelmähoidolla on oltava tärkeämpi rooli toisen linjan hoitona.

Toisaalta epiteliaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatio muodostaa noin 10 % pitkälle edennyttä NSCLC:tä sairastavilla potilailla esiintyvistä onkogeenisistä ajurimutaatioista, erityisesti aasialaisissa alaryhmissä, joissa EGFR-positiivisten mutaatioiden esiintymistiheys on suurempi (noin 50 %). Potilaille, joilla on EGFR-mutaatioita sisältävä pitkälle edennyt NSCLC, EGFR-tyrosiinikinaasin estäjä (TKI) on standardihoito. Äskettäin tehdyt vaiheen III tutkimukset osoittivat, että EGFR-TKI:n (erlotinibi) ja antiangiogeenisen aineen (bevasitsumabi tai RAM) yhdistelmä pidensi merkittävästi etenemisvapaata elossaoloaikaa pitkälle edenneessä EGFR-mutaation omaavassa NSCLC:ssä . Nämä havainnot saattavat viitata VEGF-reitin estämisen tärkeään rooliin EGFR-mutaation omaavassa NSCLC:ssä. Lisäksi on raportoitu, että aivometastaasien (BM) määrä on suhteellisesti suurempi EGFR-mutaatiopotilailla verrattuna EGFR-villityyppisiin potilaisiin . Ei kuitenkaan ole raportteja, joissa tutkittaisiin RAM + DOC:n tehoa EGFR-mutaation ja BM:n osalta. Siksi tämän arvioimiseksi teimme tämän retrospektiivisen tutkimuksen.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Katsoimme retrospektiivisesti läpi peräkkäiset pitkälle edenneet NSCLC-potilaat, jotka saivat RAM + DOC -yhdistelmähoitoa kesäkuun 2016 ja joulukuun 2018 välillä kolmessa laitoksessa. Tähän tutkimukseen osallistui yhteensä 114 NSCLC-potilasta. Kliiniset tiedot saatiin sähköisistä potilastiedoista tutkimusprotokollan mukaisesti. Kliinisiin ominaisuuksiin kuuluivat EGFR-mutaatiotilanne, ikä, sukupuoli, histologia, kliininen vaihe (UICC:n kahdeksas painos), tupakointihistoria, Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytilanne, aiempien hoitojen määrä, aiempi bevasitsumabi tai aiempi ICI-hoito ja BM ennen RAM + DOC. Tämän tutkimuksen oli hyväksynyt kunkin laitoksen laitosarviointilautakunta.

EGFR-mutaatioanalyysi

Kahdelta potilaalta ei analysoitu EGFR-mutaatioita kliinisessä käytännössä. Genomista DNA:ta eristettiin parafiiniin sulautetuista kudoksista tai sytologisista materiaaleista, kuten keuhkoputkien huuhtelunesteestä ja pleuraeffuusiosta. Kliiniset näytteet testattiin cobas EGFR -mutaatiotestin versiolla 2.0 (Roche Diagnostics, Tokio, Japani) tai peptidinukleiinihappo-suljetun nukleiinihapon (PNA-LNA) PCR-kiinnitysmenetelmällä (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokio, Japani).

Hoito

Yhteensä 112:lla potilaalla, joilla oli ei-positiivinen ei-positiivinen karsinoidun karsinoidun rasvakudoksen (NSCLC) syöpä, tehtiin tehoanalyysit. RAM 10 mg/kg ja DOC 60 mg/m2 annettiin suonensisäisesti 3 viikon välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä. Ensisijainen tai toissijainen profylaktinen pegyloidun granulosyyttikolonioita stimuloiva tekijä ja annoksen muuttaminen sallittiin hoitavien lääkäreiden harkinnan mukaan.

Tulokset ja tehon arviointi

Tämän tutkimuksen tavoitteina oli arvioida RAM:n + DOC:n tehoa EGFR-mutaation omaavan NSCLC:n hoidossa päätetapahtumilla, joihin kuuluivat muun muassa PFS:n kesto (PFS), hoidon keskeytymiseen kulunut aika (TTF, time to treation failure) ja käyttöikä (OS) siten, että datan rajaus tapahtuu huhtikuun loppuun mennessä 2019. PFS määriteltiin aikaväliksi ensimmäisestä RAM + DOC -hoitopäivästä ensimmäiseen taudin etenemisen merkkiin tai kuolemaan. TTF määriteltiin ajanjaksoksi, joka alkaa RAM + DOC -hoidon ensimmäisestä päivästä ja päättyy hoidon keskeyttämiseen mistä tahansa syystä. Elinikäinen käyttöikä määriteltiin RAM + DOC -hoidon ensimmäisen päivän ja minkä tahansa kuolinsyyn välisenä aikana. Tutkijat arvioivat kasvaimen vasteen RECIST-menetelmän (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 mukaisesti. Objektiivinen vaste (ORR) määriteltiin niiden potilaiden osuudeksi, joilla oli paras kokonaisvaste täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) osalta. Tautikontrolliaste (DCR) määriteltiin niiden potilaiden osuudeksi, joilla oli paras kokonaisvaste CR, PR tai stabiili tauti (SD).

Statistinen analyysi

Eloonjäämiskäyrät laskettiin Kaplan-Meierin menetelmällä ja niitä verrattiin log-rank-testillä (EGFR-mutantti vs. EGFR-villivaste). Lisäksi tehtiin eksploratiivinen analyysi, alaryhmäanalyysit ja monimuuttuja-analyysit. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttämällä Studentin t- ja χ2-testiä sekä Fisherin tarkkaa testiä jatkuville ja kategorisille muuttujille. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmiston versiolla 23.0 (SPSS Inc., Chicago, Yhdysvallat). Tilastollinen merkitsevyys osoitettiin p-arvoilla, jotka olivat alle 0,05.

Tulokset

Potilaan ominaisuudet

Tutkimukseen otettiin yhteensä 112 potilasta tehoanalyysejä varten. EGFR-mutaatioita havaittiin 24:llä (21,4 %) mukana olleella potilaalla. Näistä potilaista 17:llä oli eksoni 19:n deleetio ja 7:llä eksoni 21:n L858R-pistemutaatio. Tulosten perusteella kaikki potilaat jaettiin kahteen ryhmään: EGFR-mutaatioryhmä (n = 24) ja villityyppiryhmä (n = 88). Kaikkien potilaiden ja kunkin EGFR-statusryhmän ominaisuudet on lueteltu taulukossa 1. Molemmat ryhmät olivat hyvin tasapainossa EGFR-mutaatiotilanteen mukaan. EGFR-mutaatioryhmässä naisilla ja tupakoimattomilla oli hallitseva asema. Kummassakin ryhmässä suurin osa potilaista oli saanut ICI-hoitoa ennen RAM + DOC -hoitoa. Tutkimukseen osallistuneista 112 potilaasta 11 arvioitiin kuitenkin NE-potilaiksi (ei arvioitu), koska näitä potilaita ei tutkittu tietokonetomografialla (CT) kliinisessä käytännössä. ORR oli kaikilla potilailla 34,8 % (95 %:n luottamusväli 25,9-43,8 %). EGFR-mutaatioryhmässä 10 saavutti PR:n (ORR 41,7 %, 95 %:n CI 20,4-62,9 %) ja 7 saavutti SD:n (DCR 70,8 %, 95 %:n CI 51,2-90,4 %).

PFS- ja OS-analyysit

Aineiston katkaisuhetkellä (huhtikuu 2019) EGFR-mutaatioryhmän potilaista oli kuollut 15 (62,5 %). Seuranta-ajan mediaani oli 9,1 kuukautta. Kaikkien potilaiden PFS:n, TTF:n ja OS:n mediaani oli 3,9, 3,2 ja 11,3 kuukautta.

Median PFS oli 5,7 kuukautta EGFR-mutaatioryhmässä verrattuna 3,6 kuukauteen EGFR-villiintyypin ryhmässä (HR 0,53, 95 %:n CI 0,32-0,87; p = 0,01) (kuva 1a). TTF:n mediaani oli 5,1 kuukautta EGFR-mutaatioryhmässä verrattuna 2,8 kuukauteen EGFR-villiintyypin ryhmässä (HR 0,53, 95 % CI 0,33-0,85; p = 0,007). Muiden kuin levyepiteelisolujen alaryhmässä PFS:n mediaani oli 5,7 kuukautta EGFR-mutaatioryhmässä verrattuna 3,4 kuukauteen EGFR-villiintyypin ryhmässä (p = 0,007).

Median OS oli EGFR-mutantti-ryhmässä 12,4 kuukautta verrattuna 10,9 kuukauteen EGFR-villi-tyypin ryhmässä (HR 0,72, 95 %:n CI 0,40-1,30; p = 0,272) (kuva 1b). EGFR-mutaatioryhmän OS ei osoittanut tilastollista eroa verrattuna EGFR-villiintyypin ryhmään.

PFS:n yksimuuttuja-analyysissä EGFR-mutaatiostatus todettiin merkitsevästi suotuisaksi. Valitut ennustetekijät, joiden p-arvot olivat <0,2 yksimuuttuja-analyysissä, otettiin mukaan monimuuttuja-analyysiin. 8 kuukautta) oli merkitsevästi lyhyempi kuin EGFR-villiä tyyppiä edustavan ryhmän (5,1 kuukautta) (HR 7,27, 95 % CI 1,78-29,68; p = 0,002) (kuva 1c). Toisaalta alaryhmässä, jossa ei ollut BM:ää, EGFR-mutaatioryhmän PFS:n mediaani (7,0 kk) oli merkitsevästi pidempi kuin EGFR-villiintyypin ryhmän (3,3 kk) (HR 0,35, 95 % CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (Kuva 1c).

Swimmersin kuvaajasta käy ilmi RAM + DOC -hoidon kesto. EGFR-mutaatioryhmässä PFS oli suhteellisesti lyhyempi potilailla, joilla oli BM (kuva 2) (kuva 2).

Potilailla, joilla oli BM, PFS:n univariaattisessa analyysissä kliininen vaihe ja EGFR-mutaatiostatus tunnistettiin merkitsevästi huonoksi ennustetekijäksi. Valitut ennustetekijät, joiden p-arvot olivat <0,2 yksimuuttuja-analyysissä, otettiin mukaan monimuuttuja-analyysiin. Monimuuttuja-analyysissä EGFR-mutaatiostatus todettiin riippumattomaksi huonoksi PFS-tekijäksi (taulukko 4).

Keskustelu

Tietämyksemme mukaan tämä on ensimmäinen raportti, jossa on tutkittu RAM + DOC:n tehoa potilailla, joilla on EGFR:n mutaatioita omaava NSCLC, verrattuna potilaisiin, joilla on EGFR:n villiintynyt tyyppi. Tutkimuksessamme EGFR-mutaatiostatus tunnistettiin itsenäisesti suotuisaksi tekijäksi PFS:n kannalta. BM:n alaryhmäanalyyseissä EGFR-mutaatiostatuksen todettiin kuitenkin olevan itsenäisesti huono PFS:n ennustetekijä. Toisin sanoen EGFR-mutaatiostatuksen ja BM:n välillä oli merkittävä vuorovaikutus. Vaikka meillä ei ole varmaa biologista tietoa, joka selittäisi nämä tulokset, pidämme seuraavia mekanismeja mahdollisena.

VEGF on kriittinen angiogeeninen tekijä, joka osallistuu endoteelisolujen kasvun edistämiseen ja verisuonten läpäisevyyden muuttamiseen, mikä helpottaa metastaattista leviämistä ja kasvaimen etenemistä . EGFR- ja VEGF-reitit liittyvät läheisesti toisiinsa ja niillä on yhteisiä down-stream-signalointireittejä . Erityisesti EGFR-mutaation saaneissa keuhkosyöpäsoluissa VEGF:n tuotantoa stimuloidaan aktivoimalla pääasiassa MET/Gab1-akselia . EGFR-mutaation omaavissa kasvaimissa VEGF:n ilmentyminen oli huomattavasti suurempaa kuin EGFR:n villityyppisissä kasvaimissa . Siksi VEGF:n estäminen on tehokas strategia EGFR-mutaatiota sairastaville NSCLC-potilaille. Olemme aiemmin raportoineet, että VEGF-reseptorin ja EGFR:n kaksoisinhibitio (bevasitsumabi ja erlotinibi) pidensi PFS:ää potilailla, joilla oli hoitamaton EGFR-mutaatioinen NSCLC . Äskettäin retrospektiivinen analyysi osoitti, että nintedanibi (antiangiogeeninen aine) plus DOC-yhdistelmähoito oli tehokasta EGFR-TKI-resistentissä EGFR-mutaation omaavassa NSCLC:ssä .

Mielenkiintoista oli, että EGFR-mutaatiopotilaiden alaryhmässä, jolla oli BM, PFS oli merkittävästi lyhyempi kuin muissa ryhmissä. Aiemman raportin mukaan potilailla, joilla oli BM, oli huonompi ennuste EGFR-mutaation omaavassa NSCLC:ssä . Aiemmasta raportistamme kävi ilmi, että ensilinjan hoidossa bevasitsumabin lisäämisestä ei ollut PFS-hyötyä potilailla, joilla oli BM . Ennen BM:n sädehoitoa EGFR-mutaatiota sairastavilla NSCLC-potilailla nähtiin kuitenkin parempi elossaoloaika . Tässä tutkimuksessa ennen RAM + DOC -hoitoa useimpia potilaita oli hoidettu useilla aiemmilla hoidoilla, erityisesti EGFR-mutaatioryhmässä. Tämä on saattanut vaikuttaa siihen, että EGFR-mutantti ja BM -alaryhmässä esiintyi harhaa etenemisajan suhteen. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella EGFR-mutaatiota ja BM:ää sisältävän NSCLC:n alaryhmässä BM:n esihoito, kuten stereotaktinen radiokirurgia, saattaa olla parempi strategia ennen RAM + DOC-hoitoa.

Tässä tutkimuksessa oli useita rajoituksia. Ensinnäkin tämä tutkimus oli retrospektiivinen. Toiseksi EGFR-mutaatioryhmän otoskoko oli suhteellisen pieni verrattuna villiä EGFR-tyyppiä edustavaan ryhmään. Lisäksi BM-alaryhmän näytekoko oli melko pieni, joten tätä voidaan pitää eksploratiivisena analyysinä. Tuleviin prospektiivisiin tutkimuksiin tulisi sisällyttää suurempia kohortteja. Kolmanneksi aivojen kuvantamistutkimusta ei ehdottomasti tehty kaikille potilaille ennen RAM + DOC-hoitoa, koska tämä tutkimus oli luonteeltaan retrospektiivinen. Lopuksi, emme pystyneet selittämään varmoja biologisia mekanismeja, joiden vuoksi RAM + DOC ei ole yhtä tehokas EGFR-mutaation omaavassa NSCLC:ssä, jossa on BM. Tulostemme vahvistamiseksi on meneillään prospektiivinen tutkimus, jossa arvioidaan RAM + DOC:n tehoa NSCLC:ssä, jossa on BM.

Johtopäätökset

RAM + DOC:lla hoidetuilla potilailla EGFR-mutaatioryhmän PFS:n ja TTF:n mediaani oli merkitsevästi pidempi kuin EGFR:n villityyppiryhmän potilaiden. BM:n alaryhmäanalyyseissä EGFR-mutantti-ryhmän PFS:n mediaani oli merkitsevästi lyhyempi kuin EGFR-villityyppiryhmän. Tämä tutkimus osoitti, että EGFR-mutaatiostatus ja BM saattavat olla PFS:ää ennustavia tai ennakoivia tekijöitä.

Kiitokset

Tekijät kiittävät Pyhän Marianna-yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan hengityslääketieteen osastoa ja Matsusakan kunnallista sairaalaa neuvoista ja avusta. Kirjoittajat kiittävät myös Jason Tongea St. Marianna University School of Medicineistä tämän artikkelin kielen tarkistamisesta.

Eettinen lausunto

Tämä tutkimus hyväksyttiin St. Marianna University School of Medicinein institutionaalisessa arviointilautakunnassa (hyväksyntänumero: 4331), ja se tehtiin Helsingin julistuksen mukaisesti. Laitoksen arviointilautakunta hyväksyi, että tässä tutkimuksessa ei tarvittu tietoon perustuvaa suostumusta, koska kyseessä oli retrospektiivinen kohorttitutkimus. Opt-out tehtiin St. Marianna University School of Medicine Hospitalin verkkosivuilla.

Paljastuspöytäkirja

Tohtori Furuya on saanut puhujapalkkioita kunniapalkkioina Eli Lilly Japanilta, Chugailta, AstraZenecalta, AstraZenecalta, Bristol Myers Squibbiltä, Taiholta, Boehringer Ingelheim Japanilta, Ono Pharmalta ja Pfizer Japanilta. Tohtori Ito on saanut tutkimusapurahoja ja puhujapalkkioita Eli Lilly Japanilta, Chugailta, AstraZenecalta, MSD:ltä, Boehringer Ingelheim Japanilta, Ono Pharmalta ja Pfizer Japanilta. Tohtori Mineshita on saanut tutkimusapurahoja ja puhujapalkkioita Chugailta, AstraZenecalta, Novartis pharma:lta, Taiholta, Boehringer Ingelheim Japanilta, Daiichi Sankyolta, Astellas pharma:lta ja Pfizer Japanilta. Muut kirjoittajat ovat ilmoittaneet, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Rahoituslähteet

Tälle tutkimukselle ei ole myönnetty erityisiä avustuksia julkisilta, kaupallisilta tai voittoa tavoittelemattomilta rahoituslaitoksilta. Kirjoittajat eivät ilmoita kilpailevia taloudellisia tai muita kuin taloudellisia etuja.

Tekijöiden panos

N.F. ja K.I. suunnittelivat tutkimuksen ja tarkistivat käsikirjoituksen. K.I. suoritti tilastolliset analyysit. T.S., N.H., K.K. ja T.I. suorittivat tietojen poiminnan ja laativat käsikirjoituksen. Y.K., O.H. ja M.M. tarkastivat ja tarkistivat käsikirjoituksen kriittisesti. Kaikki kirjoittajat hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Tekijän yhteystiedot

Open Access -lisenssi / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND) -lisenssillä. Käyttö ja jakelu kaupallisiin tarkoituksiin sekä muutetun aineiston jakelu edellyttää kirjallista lupaa. Lääkkeen annostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke. Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja tekijöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa mainituista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.