Patologia ja hoito

Klinikkalääkärillä tulisi olla asianmukainen ymmärrys patogeneesistä, immunologiasta, laboratorioarvioinnista ja päivitetyistä hoitovaihtoehdoista SLE:n diagnosoinnissa ja hoidossa . SLE:lle on ominaista remissio- ja pahenemisvaiheet (taudinpurkaukset), joihin liittyy pitkiä subkliinisen aktiivisuuden jaksoja, mikä tekee siitä hyvin arvaamattoman taudin. SLE voi vaikuttaa lähes kaikkiin elimistön elimiin, ja pahenemisvaiheessa se on erityisen voimakas. Taudin lievemmissä versioissa nivelet ja iho ovat tärkeimmät elimet, joihin tauti vaikuttaa. Keskivaikeissa muodoissa useammat elimet ovat osallisina, mutta juuri vakava muoto, jossa sydän ja munuaiset kärsivät, tekee taudista niin tappavan. Noin 30-50 prosentilla näistä potilaista on munuaisvaurio, ja siitä ilmoitetaan yleensä taudin alkuvaiheessa, joten on ryhdyttävä toimenpiteisiin elinvaurioiden estämiseksi, koska tämä tila on kliinisesti hiljainen. Smithin vasta-aineet, anti-C1q-vasta-aineet, matala komplementti ja anti-dsDNA liittyvät munuaisten osallistumiseen .

Ruokatorven (GI) oireita ja maksan piirteitä esiintyy 39-67 %:lla potilaista. Nämä yhdessä kardiovaskulaaristen ilmenemismuotojen kanssa on erotettava infektioiden, liitännäissairauksien ja lääkkeiden haittavaikutusten aiheuttamista ilmenemismuodoista.

Neuropsykiatrinen SLE voi esiintyä monissa eri muodoissa, kun otetaan huomioon, että se voi koskettaa keskushermostoa ja ääreishermostoa joko fokaalisena tai diffuusina oireyhtymänä. Päänsäryt, vaikka ne ovatkin yleinen ilmentymä, eivät liity taudin aktiivisuuteen; kliinikon on kuitenkin oltava valppaana subaraknoidaalivuodon tai kortikaalisen laskimotromboosin mahdollisuuden varalta. ”Aivosumu”, kognitiivinen heikkeneminen ja masennus ovat myös yleisiä .

SLE-potilailla todettiin olevan lisääntynyt riski sairastua erilaisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Bernatsky ym. osoittivat laajassa monikeskuksisessa kansainvälisessä tutkimuksessa, että SLE-potilailla oli kolminkertainen todennäköisyys sairastua hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, erityisesti non-Hodgkinin lymfoomaan ja leukemiaan, ja että keuhko-, kilpirauhas- ja vulvarsyöpien sekä kohdunkaulan dysplasian riski oli hieman suurentunut . Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö, tiettyjen SLE:hen liittyvien autovasta-aineiden esiintyminen, krooninen immuunijärjestelmän säätelyhäiriö, ympäristötekijät ja jaettu geneettinen alttius ovat tekijöitä, jotka mahdollisesti välittävät SLE:tä sairastavien potilaiden pahanlaatuisen kasvaimen riskiä.

Viisitoista keskenmenoa, kohdunsisäistä kasvunvajausta (IUGR) ja ennenaikaista syntymää ovat muutamia komplikaatioita, jotka suurentavat raskausriskiä, kun potilaat sairastavat SLE:tä . Riski on suurempi potilailla, joilla on LN ja fosfolipidivasta-aineoireyhtymä (APLA). Vastasyntyneen sydänkatkoksen riski on myös äideillä, joilla on anti-Sjögren-syndroomaan liittyvä anti-Sjögren-antigeeni A, jota kutsutaan myös anti-Ro-vasta-ainepositiivisiksi äideiksi (esiintyvyys 2 %). Riski kasvaa seuraavassa raskaudessa 15 %, jos edellisessä raskaudessa on ollut vastasyntyneen sydänkatkos. SLE:n optimaalinen hallinta neljä kuukautta ennen raskautta parantaa tuloksia .

Indeksit

British Isles Lupus Assessment Groupin (BILAG) indeksi ja systeemisen lupus erythematosuksen taudin aktiivisuusindeksi (SLEDAI) ovat yleisimmin käytettyjä indeksejä taudin aktiivisuuden määrittelyyn , joiden tarkoituksena on käsitellä erilaisten lääkkeiden terapeuttista vaikutusta. Näitä indeksejä on kuitenkin pidettävä toisiaan täydentävinä, kun otetaan huomioon niiden mittaamien eri näkökohtien välinen heikko korrelaatio.

Biomarkkerilla tarkoitetaan mitä tahansa geneettistä, molekulaarista, biokemiallista tai solutason muutosta tai mitä tahansa fysikaalista merkkiä, joka mahdollistaa normaalien tai muuttuneiden biologisten prosessien tunnistamisen ja objektiivisen mittaamisen sairauden diagnosoimiseksi tai sen ennusteen seuraamiseksi. Postgenomisen aikakauden kynnyksellä näiden pitkälle kehitettyjen molekulaaristen välineiden käyttö on laajentanut sairauksien, kuten SLE:n, diagnostiikkaa ja ennustetta. Näiden menetelmien kliinisen sovellettavuuden validointia ja määrittelyä on kuitenkin vielä jatkettava.

Genomiikka on molekyylibiologian haara, joka vastaa solujen DNA:n rakenteen ja toiminnan tutkimisesta. Sen tehtävänä SLE:n tutkimuksessa on tunnistaa tautialttiudesta vastaavat geneettiset riskilokit. Itse asiassa on tunnistettu ainakin 50 SLE:hen liittyvää geeniä, mutta taudin riski johtuu useista viallisista alleeleista eri lokuksissa. Tässä mielessä SLE:n perinnöllisyysriski on 15-20 % riippuen tunnistettujen lokusten kumulatiivisen vaikutuksen suuruudesta.

Mikro-RNA:t (miRNA:t) ovat pieniä, yksijuosteisia, ei-koodaavia RNA-molekyylejä, jotka säätelevät negatiivisesti transkription jälkeistä geneettistä ekspressiota, joka sitoo kohdemRNA:ta, jonka myöhempi hajoaminen tai estäminen tapahtuu. Sen roolista adaptiivisten ja synnynnäisten immuunivasteiden säätelyssä on runsaasti näyttöä. Siksi useissa tutkimuksissa on pyritty määrittämään sen arvoa SLE:n mahdollisena biomarkkerina.

Urnaaristen miRNA:iden mittaaminen tarjoaa vähemmän invasiivisen lähestymistavan SLE:n tutkimiseen. Virtsa sisältää RNA:ta solunulkoisissa vesikkeleissä, jotka voidaan luokitella niiden morfologian, koon ja biokemiallisen koostumuksen perusteella eksosomeihin, ektosomeihin ja apoptoottisiin kappaleisiin. Eksosomeilla on arvoa SLE:n tutkimuksessa, koska niissä on runsaasti miRNA:ta.

Transkriptomiikka on transkriptin mRNA:n geneettisen ilmentymisen tyhjentävä tutkimus, joka mahdollistaa patofysiologisten polkujen löytämisen monimutkaisissa sairauksissa, kuten SLE:ssä. Tämä biologinen väline mahdollistaa interferonisignatuurin tunnistamisen, ja sen avulla havaittiin, että SLE-potilaiden seerumin korkea interferoni-alfan (IFN-ɑ) taso korreloi positiivisesti taudin kliinisen aktiivisuuden kanssa.

Proteomiikka on kokonaisvaltaista tutkimusta kaikista niistä proteiineista, joita genomi ilmentää tietyssä solussa tiettynä ajankohtana. Satoja proteiineja on määritelty biomarkkereiksi tämän tärkeän tutkimuksen avulla, mutta ne odottavat edelleen uusia tutkimuksia ja kliinistä validointia.

Hoito

Tämän sairauden hoito riippuu mukana olevista elimistä ja järjestelmistä sekä vaikeusasteesta. Siihen voi kuulua paikallisia sovelluksia iho-ongelmiin, ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeitä) tuki- ja liikuntaelinten sairauksiin ja immunosuppressiota.

Kortikosteroideilla on immunosuppressiivinen ja anti-inflammatorinen vaikutus genomisten ja ei-genomisten reittien muuntamisen kautta. Vaikuttava elinjärjestelmä ja sairauden vaikeusaste ohjaavat lääkkeen annostusta ja antoreittiä. Hengenvaarallisessa tai elintä uhkaavassa taudissa käytetään laskimonsisäistä metyyliprednisolonia pulssimuotoisena hoitona, kun taas lievässä taudissa käytetään malarialääkettä yhdessä prednisolonin 5-15 mg/vrk kanssa tai steroidia säästävää lääkettä. Huonosti steroideihin reagoivat potilaat ja potilaat, joilla on erityisiä SLE:n ilmenemismuotoja, hyötyvät steroidien ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden yhdistelmästä. Prednisoloni voi olla aiheellinen naisille, jotka haluavat tulla raskaaksi, raskauden tai imetyksen aikana.

Hydroksiklorokiinilla (HCQ) on havaittu olevan immunomoduloivia ominaisuuksia, joita käytetään niveltulehduksen ja ihopullistumien hoitoon, suojaamaan ultraviolettisäteilyltä (UV-säteilyltä), parantamaan sicca-oireita, hoitamaan lievempiä tauteja ja parantamaan potilaan kardiovaskulaarista profiilia pienentämällä kolesterolipitoisuutta, vähentämällä diabeteksen riskiä ja vähentämällä kaulavaltimotason plakkien kehittymistä; sillä on myös trombosykoosilääkkeen ominaisuuksia. Lisäksi sitä voidaan käyttää myös raskauden tai imetyksen aikana. On tapausselostuksia kardiotoksisuudesta, joka on vakava mutta hyvin harvinainen haittavaikutus. Myös verkkokalvotoksisuuden riski on harvinainen.

Immunosuppressiiviset aineet ovat usein indikoituja pitkäaikaisvaurioiden kertymisen riskin vähentämiseksi, aktiivisen taudin hallitsemiseksi ja steroideja säästävinä aineina . Atsatiopriini on yleisimmin käytetty sytotoksinen aine lupuksessa, ja se aloitetaan yleensä lupuksen maltillisen aktiivisuuden hallitsemiseksi, taudinpurkausten ehkäisemiseksi, ylläpitohoitona remissiohoidon jälkeen ja steroidiannoksen pienentämiseksi. Se on myös ensisijainen lääke hedelmällisyyden säilyttämisessä ja raskauden aikana.

Syklofosfamidia käytetään ensisijaisesti GI-, lihas- ja keuhko-oireiden hoitoon. Vaikka mykofenolaattimofetiilin (MMF) on osoitettu olevan hyvä induktiolääke (yhtä tehokas kuin syklofosfamidi), yhdistettynä steroideihin se voi vähentää keskivaikean ja vaikean lupuksen tautiaktiivisuutta, vähentää munuais- ja ei-munuaisperäisiä taudinpurkauksia; se auttaa myös steroidien annoksen pienentämisessä ja on hyvin siedetty. Se on tehokkaampi kuin atsatiopriini ja vähemmän toksinen kuin syklofosfamidi. Syklofosfamidi ja MMF ovat molemmat vasta-aiheisia raskauden ja imetyksen aikana.

Refrektiotapauksissa voidaan käyttää muita lääkkeitä. Syklosporiini ja takrolimuusi estävät kalsineuriinia, joka puolestaan estää sytokiinien tuotantoa ja lymfosyyttien proliferaatiota – erityisesti T-helper-soluja . Siklosporiini on hyödyllinen steroidia säästävänä aineena potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali. On jonkin verran näyttöä siitä, että takrolimuusia voidaan käyttää LN:n induktiossa.

Suora B-solujen eliminointi tai B-solujen eloonjäämisaineiden esto, joka johtaa B-solujen köyhtymiseen, on ollut laajimmin käytetty ja loogisin biologinen vaihtoehto SLE:ssä .

Atacicept on täysin ihmisen rekombinantti fuusioproteiini, joka estää sekä A proliferaatiota indusoivan ligandin (APRIL) että B-lymfosyyttien stimulaattorin (BLyS) – B-soluja aktivoivien tekijöiden – aktiivisuutta, joilla joiden ominaisuutena on joidenkin tutkimusten mukaan ehkäistä taudinpurkauksia ja vähentää taudin aktiivisuutta. Laajemmat tutkimukset ovat kuitenkin tarpeen sen tehokkuuden ja turvallisuusprofiilin osoittamiseksi. Belimumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1, joka sitoutuu BLyS:ään, tärkeään B-soluja stimuloivaan proteiiniin (tunnetaan myös nimellä BAFF, B-soluja aktivoiva tekijä). Belimumabin teho taudin aktiivisuuden vähentämisessä ja taudinpurkausten ehkäisyssä osoitettiin riittävästi kliinisissä tutkimuksissa A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 JA BLISS-52). Se oli vielä hyödyllisempi keskivaikeassa ja vaikeassa seropositiivisessa lupuksessa (enimmäkseen tuki- ja liikuntaelimistön ja ihon sairaus).

Täysin humanisoitu IgG2/IgG4-monoklonaalinen C5:tä vastaan suunnattu monoklonaalinen vasta-aine, joka on läpikäynyt vaiheen 1 tutkimukset, on ekulitsumabi. Yhdistyneessä kuningaskunnassa ainoa SLE:n hoitoon hyväksytty biologinen aine on belimumabi, ja lisätutkimuksia tarvitaan. Muutamia lähestymistapoja, kuten Fc Gamma II -reseptorin ja CD40-ligandin estäminen, on kehitteillä eri vaiheissa, mutta niitä ei ole vielä hyväksytty SLE:n hoitoon.
Rituksimabi vaikuttaa muistin B-soluiksi kypsyvien pre-B-solujen pinnalla olevaan CD20:een. Se on ihmisen ja hiiren välinen kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine. Tämä sitoutuminen johtaa B-solujen apoptoosiin eikä estä kantasolujen uusiutumista. Sen ominaisuudet on osoitettu laajasti taudin aktiivisuuden vähentämisessä keskivaikeassa tai vaikeassa lupuksessa refraktorisissa, ei-renaalisissa tapauksissa sen lisäksi, että sillä on merkitystä steroidiannosten pienentämisessä. Monissa avoimissa tutkimuksissa rituksimabi on osoittanut tehoa niveltulehdukseen, väsymykseen, munuaistautiin sekä serosiittiin ja ihon osallistumiseen SLE:ssä. Se on turvallinen ja hyvin siedetty joko yksinään tai yhdessä syklofosfamidin kanssa.

Toinen CD20-antigeenin monoklonaalinen vasta-aine, ofatumumabi (toisin kuin rituksimabi, se on täysin humanisoitu), on osoittautunut tapaustutkimuksissa tehokkaaksi SLE:n hoidossa. Se lupaa olla hyödyllinen hoito SLE-potilaille, jotka eivät siedä rituksimabia. IFN-ɑ-salpaajia, kuten anifrolumabia, rontalitsumabia ja sifalitsumabia, arvioidaan parhaillaan SLE:n hoidossa. Alustavat tutkimukset ovat osoittaneet, että sifalitsumabi ja anifrolumabi ovat lupaavia potilailla, joilla on korkea IFN-ɑ-signifikaatio. Rontalitsumabia arvioitiin vaiheen II satunnaistetussa tutkimuksessa, eikä se ollut riittävän tehokas sen ensisijaisessa lopputuloksessa.

Interleukiini-6 (IL-6) -reseptorin salpaaja tocilitsumabi, TNF-ɑ-salpaajat ja abatasepti (se salpaa T-solujen ja antigeeniä esittelevien solujen välisen yhteyden) ovat muita monoklonaalisia vasta-aineita, joista on todettu olevan jonkin verran hyötyä pienissä väestöissä.

Remission

Treat to Target for SLE on kansainvälinen aloite, joka on perustettu antamaan suosituksia kunkin potilaan hoitamiseksi yksilöllisen kohteen perusteella. Tämä uudenlainen lähestymistapa parantaa osaltaan taudin kliinistä hoitoa, jota varten tulosten mittaaminen ja hoitovaihtoehdot on saatava käyttöön. Yksi tavoitteista oli ”systeemisten oireiden ja elinmanifestaatioiden poistuminen”. SLE:n hoidossa pyritään hoitamaan aktiivista tautia, jotta se saataisiin hoidon avulla matala-aktiiviseen tilaan ja lopulta remissioon, ja perimmäisenä tavoitteena on saada potilas pysymään remissiossa myös ilman hoitoa. SLE:ssä remissiota koskevissa tutkimuksissa on käytetty erilaisia termejä remissiota määriteltäessä, mukaan lukien serologisen ja kliinisen aktiivisuuden puuttuminen, kliinisesti rauhallinen, mutta serologisesti aktiivinen tila ja se, onko tila saavutettu hoidon aikana vai ilman hoitoa.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), laaja kansainvälinen työryhmä, on julkaissut kahdeksan keskeistä kannanottoa ja kolme periaatetta remissiotilan määrittelyä varten johtuen yksimielisyyden puuttumisesta määritelmästä. Tavoitteena on yhdenmukaistaa tutkimustoimintaa. Tämän vuoden 2017 konsensuksen mukaan remissio määritellään taudin kliiniseksi poissaoloksi, joka ilmenee taudin aktiivisuuden puuttumisena kliinisessä ja elinperäisessä laboratoriokokeessa, jolloin seerumin komplementti- ja anti-dsDNA-vasta-aineita ei oteta huomioon. Hoidon puuttuminen tai läsnäolo on mainittava remissiota määriteltäessä.