THE BUCCAL REGION – AN ADVANTAGEOUS ROUTE FOR DRUG DELIVERY

Innovaatiot lääkkeen annostelussa lupaavat minimoida annoksesta riippuvaiset haittavaikutukset ja maksimoida biologisen aktiivisuuden samalla kun parannetaan potilaiden sitoutumista.

Lääkkeiden peroraalisella annostelulla, joka on potilaiden kokemusten perusteella suositeltavin lääkkeenantoreitti, on useita haittoja, kuten maksan ensikierron metabolia, pidempi vaikutusaika ja lääkkeiden entsymaattinen hajoaminen ruoansulatuskanavassa (GI). Kun GI- ja maksan kautta tapahtuva hajoaminen rajoittavat lääkkeen turvallisuutta tai tehoa, invasiiviset injektiot ovat usein ainoa käyttökelpoinen antotapa – minkä seurauksena potilaiden adheesio saattaa heikentyä.

Buccaalisella annostelulla voidaan saavuttaa paikallisia ja systeemisiä vaikutuksia, ja se on houkutteleva siinä mielessä, että sillä voidaan poistaa peroraalisen annostelun puutteet. Bukkaalisen limakalvon kautta imeytyvät aineet nimittäin ohittavat ruoansulatuskanavan entsymaattisen hajoamisen ja maksan ensikierron. Lisäksi bukkaalinen anto on parempi vaihtoehto injektioille tai tableteille niille potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia.

Mikä on bukkaalinen alue?
Bukkaalinen alue on posken ja huulen sisäpuolista limakalvoa, joka edustaa noin kolmasosaa suuontelon pinta-alasta (kuva 1).1 Bukkaalinen limakalvo koostuu kerrostuneesta okasolukalvoepiteelistä muodostuvasta pintakerroksesta, joka on liitetty alla olevaan sidekudokseen tyvi- ja tyvilaminaatilla. Sidekudoksessa on verikapillaarien verkosto, jonka kautta epiteelin läpi läpäisseet lääkeaineet pääsevät systeemiseen verenkiertoon sisäisen kaulalaskimon kautta.2

Suulakihon epiteeli toimii esteenä hydrofiilisten lääkeaineiden läpäisylle, kun taas sidekudos, joka on luonnostaan hydrofiilisempi, näyttää vaikuttavan lipofiilisten yhdisteiden diffuusioviiveaikaan.3 Lääkeaineiden kulkeutuminen limakalvon läpi voi olla trans- tai parasellulaarista (kuva 2), jolloin useimmat hydrofiiliset lääkeaineet ja makromolekyylit läpäisevät limakalvon passiivisen parasellulaarisen diffuusion kautta ja lipofiiliset yhdisteet ja pienet hydrofobiset molekyylit kulkeutuvat pääasiassa parasellulaarisen kulkeutumisen kautta.4 Solukalvo toimii näin ollen hydrofiilisten yhdisteiden pääasiallisena kuljetusesteenä, ja solujen väliset tilat muodostavat lipofiilisten yhdisteiden pääasiallisen permeaatioesteen.

Muukoadheesion merkitys
Muukoadheesiosta puhutaan, kun kaksi pintaa, joista toinen on limakalvo, tarttuvat toisiinsa. Se on kriittinen parametri bukkaalisen annostelun kannalta, ja formulaatiomateriaalit, joilla on optimaaliset adheesio-ominaisuudet, on valittava. Mucoadheesio tapahtuu kahdessa vaiheessa – kosketusvaiheessa, jota seuraa konsolidointivaihe, jolloin adheesiovuorovaikutukset syntyvät. Adheesiota aiheuttavat todennäköisesti useat eri mekanismit. Tärkeää on, että adhesiivisen liitoksen pettäminen tapahtuu annosmuodon liiallisen nesteytyksen seurauksena tai epiteelin tai liman vaihtumisen seurauksena. Suuepiteelin vaihtumisaika on arvioitu olevan 3-8 päivää verrattuna ihon noin 30 päivään.4

Suuhun kohdistuvat edut
Systeemisen annostelun suuren hyödyn lisäksi, joka ohittaa maksan ja suoliston hajoamisen paremman biologisen hyötyosuuden ja vähäisemmät haittavaikutukset, suussa on suhteellisen suuri alue lääkeaineen annostelua varten ja sen saavutettavuus on hyvä nenään, peräsuoleen ja emättimeen verrattuna.5 Myös solujen nopea vaihtuvuus suun limakalvolla vähentää kudosvaurioiden tai -ärsytyksen riskiä.6 Sublingvaalinen limakalvo on läpäisevämpi, verisuonittuneempi ja ohuempi kuin bukkaalinen limakalvo, mutta sen pinta on pienempi, sylki pesee sitä jatkuvasti ja kielen aiheuttama leikkaus vaikeuttaa annosmuodon pitämistä kosketuksessa sublingvaaliseen limakalvoon.7 Kaikista näistä syistä posken limakalvo on suuontelon sisällä suositeltavin paikka sellaisten kontrolloidusti vapautuvien järjestelmien annostelussa, joiden on pysyttävä paikoillaan pidemmän aikaa.8

Osa-alueen rajoitukset
Osa-alueen rajoituksia
Osa-alueen pinta-alan rajallisuuden kompensoimiseksi on usein tarpeen tehostaa imeytymisnopeutta (μg/mm2/s) tai bukkaalisen kudoksen läpäisevyyttä. Permeaatiota parantavien aineiden (eli aineiden, jotka järjestävät epidermistä tai epiteelirakenteita uudelleen tai avaavat solujen välisiä tiukkoja yhteyksiä) käyttö on erittäin tärkeää tällä alueella. Makromolekyylejä on monimutkaisempi kuljettaa limakalvon läpi syljen entsymaattisen hajoamisen ja huonon läpäisevyyden vuoksi syljen epiteelin läpi ilman kemiallista ja sähköistä läpäisevyyttä parantavaa ainetta9 . Permeaation tehostajien epäasianmukainen käyttö voi aiheuttaa turvallisuusongelmia paikallisen kudosärsytyksen osalta, mutta myös ei-toivotun bolusvaikutuksen seurauksena, joka nostaa lääkeaineen pitoisuuden veressä tasolle, joka ei ole turvallinen.

Vaihtoehtoinen strategia huonosti liukenevien tai läpäisevien lääkeaineiden suuremman imeytymisen varmistamiseksi kudokseen on viipymäajan pidentäminen suussa. Kuten läpäisevyyttä parantavien aineiden kohdalla, viipymäajan pidentäminen voi aiheuttaa kudosärsytystä sekä potilaalle epämukavuutta ja edellyttää huolellista arviointia sekä välittömistä että pitkäaikaisista vaikutuksista kudoksen eheyteen ja toiminnallisuuteen. Suuontelossa viipymisajan pidentäminen voi olla haastavaa myös siksi, että lääkeaine voi poistua nopeasti syljen huuhteluvaikutuksen vuoksi. Tämän seurauksena voidaan tarvita toistuvia ja usein toistuvia annoksia, ellei annostelumuoto muodosta vahvaa sidosta imeytyvän limakalvon kanssa. Tarvitaan tutkimusta, jotta voidaan kvantifioida, kuinka paljon syljen huuhtelu vaikuttaa eri lääkeannostelujärjestelmien suun kautta tapahtuvan transmucosaalisen annostelun tehokkuuteen.

Inhimilliset tekijät on tärkeää ottaa huomioon bukkaalista valmistetta kehitettäessä. Koska bukkaalinen limakalvo ulottuu poskien, huulten ja ikenien välisistä ylä- ja alapuolisista väleistä, tarkka paikka, johon potilas asettaa annosmuodon, voi vaikuttaa lääkkeen tarttumiseen ja imeytymiseen, ja nämä inhimillisten tekijöiden vaikutukset voivat vaikuttaa potilaiden väliseen vaihteluun. Annostelulomakkeen asettamistapa voi aiheuttaa lisäkomplikaatioita, kun annostelulomake on suunniteltu yksisuuntaisesti vapautuvaksi ja siinä on erityinen liimapuoli, joka on asetettava posken sisäpuolta vasten. Lopuksi se, milloin ja mitä potilas syö, juo tai polttaa, voi vaikuttaa edelleen lääkkeen imeytymiseen limakalvon läpi.

Syljen stimulaatiosta johtuva irtoamisriski ja potilaan vaihtelu voidaan minimoida, jos lääke annostellaan esimerkiksi yöllä, kun potilas ei syö tai puhu.

Bukkaaliset annostelumuodot
Vaikka bukkaalista limakalvoa tutkitaan vasta nyt laajasti uutena lääkkeenantoreittinä, sen mahdollisuudet lääkkeenantoon ovat olleet ihmiskunnan tiedossa jo vuosisatojen ajan. Amerikan alkuperäisasukkaat esittivät purutupakan eurooppalaisille uudisasukkaille 1500-luvulla, ja perulaiset metsästäjät pureskelivat kokan lehtiä 8000 vuotta sitten. Suun limakalvoon on kohdistettu tavanomaisia annostelumuotoja, kuten tabletteja, trokseja ja pastilleja sekä suuhuuhteluja ja -suihkeita, ja tällä hetkellä markkinoilla on useita tällaisia tuotteita. Haasteena on näiden lääkemuotojen pitäminen imeytymiskohdassa, annostelutarkkuus (nesteet) ja epämukavuus (tabletit). Tabletit voivat irrota limakalvolta, joutua nieltäviksi ja kiinnittyä ruokatorven seinämään aiheuttaen tukehtumisvaaran erityisesti lapsille ja vanhuksille.

Kehittyneempiä lääkeaineiden annostelujärjestelmiä, kuten kalvoja, laastareita, kaksoiskerrostabletteja, hydrogeelejä ja teippejä sekä mikro- ja nanohiukkasten käyttöä kehitetään tavanomaisten annostelumuotojen rajoitusten poistamiseksi.

KALVOT BUKKAALISEEN ANNOSTELUUN – CUREFILM

Muokoadhesiiviset kalvot ovat suositeltavin annostelumuoto bukkaalisen limakalvon annosteluun niiden joustavuuden, mukavuuden, maittavuuden ja säädettävän koon vuoksi. Ne ovat osoittaneet, että potilaat noudattavat suosituksia paremmin kuin liimattavat tabletit.10,11 Toisin kuin nestemäiset, geelimäiset ja voidemaiset formulaatiot, mukoadhesiiviset kalvot pysyvät pidempään kosketuksissa limakalvojen kanssa, kattavat suuremman pinta-alan ja mahdollistavat siten tarkemman lääkkeen annostelun.12 Huolellisella materiaalin valinnalla mukoadhesiiviset kalvot voidaan suunnitella niin, että ne säilyttävät laajamittaisen adhesiivisen kontaktihitsauksen limakalvoon, mikä pidentää annostelujärjestelmän viipymisaikaa, jolloin lääkkeen kokonaisimeytyminen kasvaa. Lisäksi mukoadhesiiviset kalvot soveltuvat hyvin paikallishoitoon ja suojaavat esimerkiksi suun haavapintoja infektiolta.13

Kalvokoostumukset suunnitellaan siten, että niillä saavutetaan seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: bioadhesiivinen lujuus, vetolujuus, taipuisuus, joustavuus ja pitkittynyt hajoaminen. Nämä ominaisuudet ovat kriittisiä, jotta saavutetaan tavoiteltu lääkkeen vapautumisprofiili, potilaan hyväksyttävyys ja yhteensopivuus kaupallisten valmistusprosessien kanssa. Bukkaalisten polymeerikalvojen tavoitespesifikaatioiden saavuttaminen riippuu suuresti valittujen polymeerien tyypistä ja konsentraatiosta sekä annosteltavista vaikuttavista aineista.

Kuten tässä on käsitelty, jopa vahvasti adheesiokykyisellä kalvolla syljenhuuhtelu aiheuttaa sen, että osa kalvosta liukenee suuontelossa ja niellään. Kaksikerroksiset kalvot, joissa on okklusiivinen taustakerros, on suunniteltu ohjaamaan yksisuuntaista lääkeaineen vapautumista ja imeytymistä poskiontelon limakalvoon, ja ne voivat antaa suuria annoksia vaikuttavaa ainetta. Vaikka tällaiset rakenteet voivat parantaa bukkaalista imeytymistä, niihin liittyy useita haittoja. Ne voivat johtaa käyttäjävirheisiin niiden käytössä, okklusiivinen kerros voi irrota ja aiheuttaa tukehtumisvaaran, ja lisäksi kaksikerroksisen kalvon kasvattamisen monimutkaisuus nostaa valmistuskustannuksia.

Kun nämä rajoitukset otetaan huomioon, CURE Pharmaceuticalin lähestymistapa bukkaalikalvojen kehitykseen CUREfilmin avulla hyödyntää yksikerroksisen kalvon väistämätöntä syljenhuuhtelua parempien lääkeaineen vapautumisprofiilien luomiseksi. Suunnittelemme tuotteemme niin, että niissä yhdistyvät bukkaalisen annostelun nopeasti alkava bolusvaikutus ja GI-annostelun pitkäaikainen vapautuminen, jolloin saavutetaan kokonaisuutena sykkivä tai pitkäaikainen vapautumisprofiili. Bukkaalisessa annostelussa veripitoisuus voi saavuttaa huippunsa nopeasti, ja lyhyempi puoliintumisaika voi tarkoittaa, että vaikutus lakkaa nopeasti. Jos lääkettä annetaan suuria annoksia pelkästään suun kautta (esim. yli 100 mg), paikallinen kudospitoisuus voi olla liian korkea ja vahingoittaa kudosta. Yksikerroksinen lähestymistapa on suositeltavampi, koska se minimoi kustannukset ja käyttäjävirheet.

Bukkaalisen CUREfilmin luomiseksi yhdistetään huolellisesti valittu polymeerien, läpäisevyyden parantajien ja lipidien seos, joka optimoi tarttuvuuden, lääkkeen diffuusion ja läpäisevyyden limakalvon läpi. Lipideillä on ratkaiseva rooli vaikuttavien aineiden liukenemisen ja vakauden kannalta. Ne auttavat kuljettamaan hydrofiilisiä yhdisteitä limakalvon epiteelin läpi ja edistävät lipofiilisten yhdisteiden solunulkoista kuljetusta epiteelin läpi verisuoniin. Vaikuttavan aineen nanopartikkelointi voi tarjota lisänuolen formuloijan viisariin imeytymisnopeuden lisäämiseksi.

Voidakseen saavuttaa riittävän mahasuojan ja tehokkaan suoliston kautta tapahtuvan vapautumisen niellystä lääkeainemäärästä, lääkeainepartikkelit voidaan kapseloida kokonaan tai osittain, päällystää suolistopäällysteellä tai silloittaa polymeereihin, kuten kitosaaniin, ennen niiden sisällyttämistä kalvomatriisiin. Muita strategioita ovat mm. liposomaalinen tai mikulaarinen muodostuminen, yhteiskiteytys ja hyytelöivien tai paisuvien polymeerien käyttö.

Tämä kaksoisstrategia voi olla erittäin hyödyllinen yhdistelmälääkkeille, joilla on erilaiset metaboliset profiilit ja joissa toinen lääkeaine valmistetaan bukkaalista imeytymistä varten (ts. jos sillä on korkea ensikierron vaikutus) ja toinen valmistetaan vapautumaan GI:ssä.

YHTEENVETO

Tehokkaaseen terapeuttiseen annosteluun kykenevän oraalikalvon varsinainen suunnittelu ja rakentaminen voi olla haastavaa, ja se edellyttää uusien teknologioiden luomista. Näiden innovaatioiden tuloksena bukkaalikalvot ovat nyt kaupallisesti käyttökelpoinen annostelumuoto, jolla voidaan ratkaista monia lääketeollisuuden, potilaiden ja heidän hoitajiensa kohtaamia ongelmia. Ne voivat korvata päivittäiset injektiot, kuten Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden käyttämät apomorfiinipistokset. Ne voivat parantaa lääkkeiden, kuten kannabinoidien, biologista hyötyosuutta, jolloin niiden annos ja psykoaktiiviset sivuvaikutukset voivat pienentyä. Kun tarvitaan nopeaa oireiden lievitystä, ne voivat antaa bolusvaikutuksen. Ne ovat kätevä vaihtoehto lapsille epämiellyttäville nesteille ja ikääntyneille vaikeasti nieltäville pillereille.

Oraalisten kalvojen käyttöönotto on ollut nopeaa, koska ne vastaavat tärkeisiin tyydyttämättömiin markkinoiden tarpeisiin. Maailmanlaajuisten markkinoiden arvo oli 2,1 miljardia dollaria vuonna 2017, ja niiden odotetaan kasvavan 13 prosentin CAGR:llä ennustekaudella 2018-2026.14 Tämä suun kautta otettavien kalvojen, mukaan lukien bukkaalikalvojen, kaupallinen kasvu heijastaa lääketeollisuuden lisääntynyttä keskittymistä potilaslähtöiseen innovointiin uusien lääkkeiden kehittämisessä ja vanhojen lääkkeiden parantamisessa – jolloin potilaan kokemukset ohjaavat lääkkeiden annostelusuunnittelua, mikä puolestaan parantaa potilaiden hoitotuloksia.

  1. Curatolo W. The lipoidal permeability barriers of the skin and alimentary tract. Pharm Res. 1987;4(4):271-277.
  2. Colombo P, Cagnani S, Buttini F, Santi P, et al. Biological In Vitro Models for Absorption by Non-Oral Routes, Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier. 2013.
  3. Kulkarni U, Mahalingam R, Pather SI, Li X, Jasti B. Porcine buccal mucosa as an in vitro model: relative contribution of epithelium and connective tissue as permeability barriers. J Pharm Sci. 2009;98(2):471-483. doi: 10.1002/jps.21436.
  4. Gandhi RB, Robinson JR. Oral cavity as a site for bioadhesive drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:43-74.
  5. Rathbone MJ, Drummond BK, Tucker IG. The oral cavity as a site for systemic drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:1-22.
  6. Squier CA, Wertz PW. Structure and Function of the Oral Mucosa and Implications for Drug Delivery M.J. Rathbone (Ed.), Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker, New York. 1996:1-26.
  7. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review. J Control Release. 2009;140:2-11.
  8. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review J Control Release. 2009;140:2-11.
  9. Morales JO, Brayden DJ. Pienten molekyylien ja biologisten aineiden bukkaalinen annostelu: mukoadhesiivisista polymeereistä, kalvoista ja nanohiukkasista. Current Opinion Pharmacol. 2017;36:22-28.
  10. Kraisit P, Limmatvapirat S, Nunthanid J, et al. Hydroksipropyylimetyyliselluloosan/polykarbofiilin mukoadhesiivisten seoskalvojen valmistus ja karakterisointi seossuunnittelun avulla Chem Pharm Bull. 2017;65(3):284-294.
  11. Giovino C, Ayensu I, Tetteh J, et al. Development and characterisation of chitosan films impregnated with insulin loaded PEGb-PLA nanoparticles (NPs): a potential approach for buccal delivery of macromolecules. Int J Pharm. 2012;428(1-2):143-151.
  12. Abruzzo A, Bigucci F, Cerchiara T, et al. Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride. Carbohydr Polym. 2012;87(1):581-588.
  13. Tejada G, Lamas MC, Svetaz L, Salomón CJ, Alvarez VA, et al. Effect of drug incorporation technique and polymer combination on the performance of biopolymeric antifungal buccal films. Int J Pharmaceut. 2018;548(1):431-442.
  14. Transparency Market Research (TMR) raportti. Oral Thin Films Market – Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends, and Forecast, 2018-2026.

Robert Davidson on CURE:n toimitusjohtaja ja hallituksen Chariman. Ennen tehtäväänsä CURE Pharmaceuticalissa hän toimi InnoZen Inc:n toimitusjohtajana, Gel Tech LLC:n toimitusjohtajana, Bio Delivery Technologies Inc:n toimitusjohtajana ja on toiminut useiden yritysten hallituksissa. Davidson oli vastuussa useiden lääkeannosteluteknologioiden ja kaupallisten tuotemerkkien laajennusten kehittämisestä. Hänellä on Master Certificate in Applied Project Management Villanovan yliopistosta, Master of Public Health American Military Universitystä, Virginiasta ja Master in Health and Wellness Liberty Universitystä, Virginiasta. Davidson suoritti myös jatko-opinnot Cambridgen yliopistossa kiitoksella.

Jessica Rousset on CUREn operatiivinen johtaja. Rouva Rousset valvoo toimintoja ja edistää yrityksen strategiaa ja kasvua. Rousset toimi aiemmin Los Angelesin lastensairaalan innovaatiopäällikkönä, jossa hän auttoi kymmenen vuoden aikana käynnistämään sekä terapeuttisia että lääkinnällisiä laitteita valmistavia yrityksiä ja perusti kansallisen pediatrisen teknologiakiihdyttämön ja johti sitä. Sitä ennen Rousset työskenteli The Scripps Research Institutessa ja GlaxoSmithkline Biologicalsissa laboratorio-, kliinisen tutkimuksen ja liiketoiminnan kehittämisen tehtävissä. Hän kouluttautui biokemian insinööriksi Institut National des Sciences Appliquées -laitoksessa Lyonissa, Ranskassa.