Matkasi alkaa, kun Marcus, pandoralainen asekauppias, kertoo sinulle pelin tähänastisen tarinan. Edelliset sankarit avasivat Holvin (Borderlands 1:stä) ja se näytti olevan täynnä vain lonkeroita ja pettymystä. Mutta Holvin avaamisen jälkeen Eridium alkoi ilmetä Pandoralla. Uusi ja voimakas mineraali alkoi houkutella sotureita, hölmöjä, yhtiöitä ja lisää Holvimetsästäjiä. Komean Jackin johtama Hyperion-yhtiö alkoi louhia Eridiumia, ja he löysivät matkan varrella todisteita vielä yhdestä Holvista. Jack päätti sitten ottaa Pandoran haltuunsa ja sivistää nämä rajamaat väkisin.

Elokuvallinen intro esittelee neljä pelattavaa päähahmoa (DLC-hahmoja lukuun ottamatta) matkalla junalla etsimään Holvia. Axton: Axton: The Commando, Maya: Salvatore: Maya: Seireeni, Salvatore: The Gunzerker, ja Zer0: A Number.

Heidän kimppuunsa hyökkäävät Jackin lähettämät robotit ja rosvot, ja he työskentelevät yhdessä muuttaakseen heidät romumetalliksi ja kasoiksi limaa. Tämän jälkeen he yrittävät löytää Jackin, mutta löytävät lopulta vain Jack-nuken, jolla on takanaan joukko pommeja. Pommit räjähtävät ja suistavat junan raiteiltaan tappaen kaikki muut Vault Huntersit paitsi valitsemasi pelaajahahmon. Tästä seikkailusi alkaa…