Kroonisten sairauksien hoidossa tavanomaisena lähestymistapana on lääkeannoksen suurentaminen tai uusien lääkkeiden lisääminen hoitoon sitä mukaa kuin oireet vaikeutuvat. Keuhkoahtaumatauti ei ole poikkeus, ja ohjeissa suositellaan inhaloitavien kortikosteroidien (ICS) käyttöönottoa, kun FEV1 laskee alle 50 %:iin ennustetusta arvosta.1,2 Ohjeet perustuvat luonnollisesti parhaaseen saatavilla olevaan näyttöön, ja ISOLDE-tutkimuksen kaltaiset tutkimukset osoittivat, että flutikasoni (FLU) 500mg/12h kykeni vähentämään merkittävästi pahenemisvaiheita potilailla, joilla oli FEV13 Näiden tulosten osalta on tehtävä kaksi huomautusta: (a) pahenemisvaiheet vähenivät myös potilailla, joiden FEV1>50 %; itse asiassa väheneminen oli vielä suurempaa, 0,92 episodista/vuosi plaseboryhmässä 0,67 episodiin FLU:lla, mikä merkitsee 27 %:n vähenemistä, joka ei ole merkitsevä episodien vähäisen lukumäärän ja riittävän tilastollisen tehon puuttumisen vuoksi, verrattuna 16 %:n vähenemiseen potilailla, joiden FEV1p

=.022, mikä johtui suuremmasta episodien määrästä)3; b) nämä luvut ovat keskimääräisiä tuloksia koko populaatiosta, emmekä tiedä, onko potilaita, joilla vähennys on hyvin merkittävä, ja potilaita, joilla sitä ei ole, mikä on ratkaisevan tärkeää tehtäessä terapeuttisia päätöksiä kunkin yksittäisen potilaan kohdalla jokapäiväisessä käytännössämme.

Vasteiden havaitseminen on avainasemassa käytettäessä keuhkoahtaumatautiin ICS-valmisteita. COPD:lle tyypillisen neutrofiilisen tulehduksen resistenssi kortikosteroidien vaikutukselle on kuvattu erinomaisesti.4 Lisäksi histonideasetylaasin inaktivaatio COPD:ssä on ICS-resistenssin lisämekanismi.5 Keuhkoahtaumatauti on kuitenkin eräänlainen räsypussi, jossa kaikki on mahdollista,6 ja FEV1/FVC7:n epämääräinen määritelmä 1990-luvun alusta lähtien tiedämme, että keuhkoahtaumatautia sairastavat potilaat, joilla on positiivinen keuhkoputkia laajentava testi (BT), reagoivat useammin ja voimakkaammin ICS:iin.8,9,9 Myöhemmät tutkimukset ovat vahvistaneet tämän havainnon10,11 ja laajentaneet sen koskemaan ICS:ää, jota käytetään yhdessä pitkävaikutteisen beeta-adrenergisen lääkkeen (LABA) kanssa.12 Yhteys, joka yhdistää BT:n ja vasteen ICS:lle, nähdään keuhkoputkia laajentavaan vasteeseen liittyvissä tulehdusmalleissa. Positiivista BT:tä sairastavilla potilailla on suurempi keuhkoputkien eosinofiilinen tulehdus verrattuna ei-reversiivisiin13 , ja eosinofiilit ovat poikkeuksellisen herkkiä kortikosteroidien vaikutukselle. Samansuuntaisesti Leuppi ym.14 osoittivat, että heidän COPD-potilaistaan vain ne, joilla oli positiivisen mannitoliprovokaatiotestin perusteella todettu keuhkoputkien hyperreaktio, vastasivat kolmen kuukauden ICS-hoitoon. Toisen keuhkoahtaumataudin eosinofiilisen tulehduksen merkkiaineen, kuten uloshengitetyn typpioksidin osuuden (FeNO), on osoitettu olevan yhteydessä vasteeseen ICS:lle, keuhkojen toimintaan sekä ponnistuskapasiteettiin ja hengitystieoireisiin15 .-17 On jopa osoitettu, että keuhkoahtaumataudissa normaalilla FeNO-pitoisuudella on 87 prosentin negatiivinen ennustearvo kliinisen vasteen suhteen ICS-hoitoon.16 Kun otetaan huomioon nämä tulokset, on väistämätöntä kysyä: miten on mahdollista määrätä ICS-hoitoa suurina annoksina määräämättömäksi ajaksi keuhkoahtaumatautipotilaille, joista suurin osa on iäkkäitä, joista monet ovat monilääkittyjä ja jotkut jopa hauraita, ilman että on etukäteen varmistettu tai todennettu, reagoivatko he hoitoon? Eikö meidän pitäisi pyrkiä kaikin mahdollisin tavoin varmistamaan, että potilas hyötyy ICS-valmisteista, ennen kuin määräämme niitä vain siksi, että hänen FEV118-arvonsa on korkea ja että ne vaikuttavat COPD:n korkeisiin hoitokustannuksiin.19 Käytössämme on yhä yksinkertaisempia strategioita, joiden avulla voimme tunnistaa ICS-valmisteisiin reagoivat potilaat: aiempi astma, atopia, positiivinen BT, keuhkoputkien hyperreaktio, korkea FeNO-arvo, eosinofilia ysköksessä. Todennäköisesti mikään niistä ei ole 100-prosenttisen herkkä tai spesifinen, mutta joko kaikkien tai useiden niistä sisällyttäminen kliiniseen arviointiin mahdollistaisi näiden lääkkeiden paljon paremman määräämisen, sillä ne ovat korvaamaton apu niiden hoidossa, jotka reagoivat, tai voivat olla vihollinen niille, jotka eivät reagoi.

Tässä vaiheessa on muistutettava siitä, miksi BT:tä on parjattu testinä, jolla on ennustearvoa keuhkoahtaumataudissa. Suurin osa syytöksistä kohdistuu Calverleyn ym.20 julkaisemaan tutkimukseen, jossa käytettiin ISOLDE-tutkimuksen seulontatietoja. Lopullinen johtopäätös sen jälkeen, kun potilaille oli tehty 3 BT-tutkimusta 2 kuukauden aikana, oli, että potilaiden luokittelu BT:n perusteella positiiviseksi tai negatiiviseksi ei ollut luotettavaa. Mutta jos tarkastelemme suunnittelua, näemme kolme kriittistä kohtaa: (a) potilaat, joiden palautuvuus oli yli 10 % ensimmäisessä BT:ssä, jätettiin pois, mikä tarkoittaa, että kaikkein palautuvimmat potilaat jätettiin pois, ja siksi tuloksia ei voida ekstrapoloida kaikkiin COPD-tapauksiin; (b) kolme BT:tä tehtiin erilaisilla protokollilla, joten erilaisten tulosten löytämisen ei pitäisi olla niin outoa; ja (c) suurimmalla osalla potilaista palautuvuus oli lähellä raja-arvoa (+12 %), joten mittauksen vaihtelevuus itsessään voi merkitä sitä, että eräänä päivänä testin tulos on positiivinen (esim.esim. +12,2 %) ja seuraavana päivänä negatiivinen (esim. +11,8 %), mikä ei missään tapauksessa tarkoita, että palautuvuus olisi muuttunut kliinisesti. Tämä tutkimus osoittaa, että jatkuvaa muuttujaa (palautuvuus) ei pidä käyttää kategorisena muuttujana (positiivinen tai negatiivinen). Sen sijaan tärkeää on sen suuruus. Itse asiassa tuore tutkimus osoittaa, että BT-vasteen ja FEV1:n kasvun välillä on erinomainen korrelaatio kolmen kuukauden ICS- ja LABA-hoidon jälkeen.21

Miten tähän tilanteeseen on päädytty? Väärällä liiallisella yksinkertaistamisella. Olemme kulkeneet ”sinisestä paisuttelijasta”, ”vaaleanpunaisesta paisuttelijasta”, tupakoitsijan bronkioliitista, astmaattisesta keuhkoputkentulehduksesta, tupakoitsijoiden bronkiektasista jne. unitaristiseen käsitykseen keuhkoahtaumataudista bronkodilataattorin jälkeisenä FEV1/FVC:nä22 havainnoimalla, miten joidenkin nuorten astmaatikkojen kehittämä keuhkoahtaumatauti erosi hyvin paljon ei-astmaattisten kehittämästä keuhkoahtaumataudista. Ensin mainituilla oli suurempi keuhkoputkien hyperreaktio, suuremmat immunoglobuliini E:n pitoisuudet, suurempi positiivisen BT:n esiintymistiheys, ja niihin liittyi enemmän allergista nuhaa ja hengityksen vinkumista. Myöhemmin se määriteltiin astman ja keuhkoahtaumataudin päällekkäisyysoireyhtymäksi7,23 potilailla, joilla on bronkodilataation jälkeinen FEV1/FVCI Jos astmakomponentti on merkittävä, ICS:n aikaisempi käyttöönotto voi olla perusteltua”.24 Käsitys keuhkoahtaumataudista ICS:lle vastustuskykyisenä tautina on johtanut virheelliseen käsitykseen suurimman mahdollisen annoksen käytöstä. Kortikosteroidiresistenssi ei johdu annoksesta vaan tulehduksen tyypistä, eikä itse asiassa ole olemassa tutkimuksia, jotka osoittaisivat parempia kliinisiä tuloksia suuremmilla ICS-annoksilla. Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa, joissa FLU:ta annosteltiin 250 mg/12h (joka on Food and Drug Administrationin hyväksymä annos COPD:n hoitoon Yhdysvalloissa)25 , saadut tulokset vastaavat täysin eurooppalaisten tutkimusten tuloksia, joissa FLU:ta annosteltiin 500 mg/12h26 . Lisäksi hiljattain julkaistussa järjestelmällisessä katsauksessa ei havaittu yhteyttä ICS:n vaatimattomien kliinisten hyötyjen COPD:n hoidossa (kirjoittajien määrittelemänä) ja obstruktion vaikeusasteen välillä.27

On siis aika muuttaa paradigmaa nykyisestä ”ICS:ää suurina annoksina kaikille COPD-potilaille, joilla on FEV1-ylitys), riippumatta siitä, mikä on heidän FEV1:nsä”. Tämä tarkoittaa siirtymistä vaikeusasteen mukaan määräytyvästä indikaatiosta fenotyypin mukaan määräytyvään indikaatioon28.-31 On selvää, että tämä vaatii asiantuntijoilta lisäponnistuksia, mutta se on epäilemättä sen arvoista potilaidemme kannalta.

Viimeiseksi, niille, jotka kannattavat näyttöön perustuvaa lääketiedettä, muistutan teitä satunnaistetun kliinisen kokeen tuloksista, jossa verrattiin ICS-hoidon tuloksia keuhkoahtaumatautipotilailla sen mukaan, vaadittiinko ICS-hoitoa ohjeiden mukaisesti (British Thoracic Societyn ohjeiden mukaisesti, jotka ovat pohjimmiltaan samat kuin GOLD-ohjeet) vai indusoidun ysköksen eosinofiilisen tulehdusprofiilin mukaisesti (ICS:ää annetaan vain niille potilaille, joilla on korkea eosinofiilipitoisuus). Vuoden seurannan lopussa potilailla, joita hoidettiin ICS:llä eosinofiilipitoisuuden mukaan, oli huomattavasti vähemmän pahenemisvaiheita ja sairaalahoitojaksoja kuin potilailla, joita hoidettiin tiukasti ohjeiden mukaan.32 Tieto on ilmeinen: fenotyypin mukainen hoito voittaa selvästi vakavuuden mukaisen hoidon. Ainoa jäljellä oleva vaihtoehto on muuttaa ohjeita. Toivokaamme, että järjen ja tieteellisen näytön valo ohjaa johtajiamme, kun he laativat uusia keuhkoahtaumataudin hoito-ohjeita.