Allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi

Allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi (ABPA, Allergic bronchopulmonary aspergillosis) on erityyppinen yliherkkyysperäinen keuhkosairaus, joka aiheutuu allergisesta reaktiosta Aspergillus fumigatus -tartuntaan. Aspergillus elää kaikkialla ympäristössä lämpöä sietävinä itiöitä muodostavina sieninä, joita esiintyy kosteuspitoisissa tiloissa, kuten sisäkatoissa, kompostikasoissa sekä kotitaloustuotteissa ja leivässä.

Aspergilluksen 250 tunnetusta lajista A. fumigatus aiheuttaa yleensä jopa 90 % infektioista. Keuhkosairauksien taudinkuva riippuu altistumishistoriasta, organismin patogeenisyydestä ja ihmisen immuunivasteen tasosta, mikä aiheuttaa laajan valikoiman kliinisiä sairauksia, mukaan lukien invasiivinen keuhkoaspergilloosi, aspergilloomat ja allergiset tai yliherkkyysreaktiot.

ABPA:ta esiintyy tyypillisesti astmaatikoilla tai kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, ja se diagnosoidaan kliinisten, röntgenkuvauksellisten ja laboratoriotutkimuksiin liittyvien piirteiden perusteella. Yleisiä piirteitä ovat astma, keskeinen bronkiektasia, toistuvat keuhkoinfiltraatit, perifeerinen eosinofilia, kohonnut seerumin immunoglobuliini (Ig) E, IgM- ja IgA-vasta-aineet A. fumigatus -bakteeria vastaan ja välitön ihoreaktio Aspergillukselle.

Potilaat kuvaavat usein kroonisten astmaoireidensa pahenemista, johon liittyy uusi steroidiriippuvuus, huonovointisuutta, kuumetta ja tuottavaa ysköstä samalla kun heillä on keuhkoputkien keuhkoputkentulehdus tai toistuvia keuhkoinfiltraatteja kuvantamisessa. Hoito perustuu vasteeseen systeemisille kortikosteroideille useiden kuukausien ajan, ja sienilääkkeistä on jonkin verran hyötyä.

ABPA:n patofysiologia riippuu toistuvasta altistumisesta Aspergillukselle yhdessä muuttuneen immuunivasteen kanssa. Geneettisen alttiuden uskotaan selittävän astmaatikkojen tai kystistä fibroosia sairastavien potilaiden lisääntyneen yliherkkyysreaktioalttiuden samankaltaisesta ympäristöstä huolimatta.

Aspergillus-itiöiden hengittäminen mahdollistaa hyfojen kasvun keuhkoputken limakalvossa. Hyfojen proteolyyttiset entsyymit muuttavat limakalvopuhdistumaa ja vaurioittavat hengitysteiden epiteelisoluja, mikä saa aikaan paikallisten proinflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien antigeenisen aktivaation. Merkittävä T-auttajasolujen tyypin 2 (Th2) T-soluvaste (CD4+) indusoituu, minkä seurauksena syntyy IgE- ja IgG-vasta-aineita Aspergillusta vastaan. Eosinofiilien välittämä kudosvaurio yhdessä paikallisten sytokiinien ja kemokiinien kanssa johtaa krooniseen hengitystieinflammaatioon ja keuhkoputkien uudelleenmuodostukseen.

ABPA astmaatikoilla voidaan jakaa viiteen vaiheeseen. Kukin vaihe ei ole taudin vaihe eikä välttämättä tarkoita taudin etenemistä.

– Vaihe I on akuutti vaihe, joka todetaan infiltraateista rintakehän röntgenkuvissa, kohonneesta seerumin kokonais-IgE:stä ja eosinofiilista.

– Vaihetta II kutsutaan remissiovaiheeksi, jolloin potilailla ei ole ollut rintakehän röntgenkuvauksessa infiltraatteja eikä prednisonin tarvetta vähintään kuuteen kuukauteen.

– Vaihe III määritellään toistuvalla pahenemisvaiheella, joka todetaan kuvantamislöydöksinä ja kohonneina seerumin IgE-arvoina. Tämän vaiheen potilaat reagoivat steroidihoitoon ja heillä on korkearesoluutioisessa tietokonetomografiakuvauksessa (CT) rajallinen arpeutuminen.

– Vaihe IV on steroidiriippuvainen vaihe, jossa on rintakehän röntgenlöydöksiä tai ilman niitä.

– Vaihe V on rintakehän röntgenkuvassa tai tietokonetomografiakuvauksessa näkyvä fibroottinen tauti, jonka lisäksi keuhkofunktio heikentyy peruuttamattomasti ja vaste prednisonihoitoon on huono.

ABPA esiintyy tyypillisesti astmaatikoilla tai kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, ja se diagnosoidaan kliinisten, radiografisten ja laboratorio-ominaisuuksien perusteella. Potilaat voidaan jaotella sen perusteella, esiintyykö kuvantamisessa bronkiektasiaa. Niitä, joilla ei ole bronkiektasiaa, pidetään seropositiivisena ABPA:na. Kaikki kriteerit eivät ole edellytyksenä diagnoosille.

1. Astma (vaaditaan)

2. Sentraalinen bronkiektasia (vaaditaan)

3. Välitön ihon reaktiivisuus Aspergillus-lajeille tai A. fumigatusille (vaaditaan)

4. Seerumin IgE-kokonaispitoisuus yli 1000 kansainvälistä yksikköä/millilitra (IU/ml) (vaaditaan)

5. Kokonais-IgE-pitoisuus seerumissa (vaaditaan). Kohonnut seerumin IgE- tai IgG-arvo A. fumigatus -bakteerille (pakollinen)

6. Rintakehän röntgenkuvausinfiltraatit (vapaaehtoinen)

7. Seerumin saostavat vasta-aineet A. fumigatus -bakteerille (vapaaehtoinen)

1. Astma (pakollinen)

2. Välitön ihon reaktiivisuus Aspergillus-lajeille tai A. fumigatusille (pakollinen)

3. Seerumin IgE-kokonaispitoisuus suurempi kuin 1000IU/ml (pakollinen)

4. Kohonnut seerumin IgE- tai IgG-pitoisuus A. fumigatukselle (pakollinen)

5. Seerumin IgE- tai IgG-pitoisuus A. fumigatukselle (pakollinen). Rintakehän roentgenografiset infiltraatit (vapaaehtoinen)

1. Kliinisen tilan heikkeneminen (lisääntynyt yskä, vinkuminen, rasitusintoleranssi, lisääntynyt yskösten määrä, keuhkojen toimintakokeiden (PFT) heikkeneminen)

2. Välitön ihon reaktiivisuus Aspergillus-lajeille tai seerumin IgE:n esiintyminen – A. Fumigum. fumigatus

3. Seerumin IgE:n kokonaispitoisuus suurempi kuin 1000 IU/ml (vaaditaan)

4. Saostavat vasta-aineet A. fumigatusille tai seerumin IgE tai IgG – A. fumigatus

5. Seerumin IgE tai IgG – A. fumigatus. Rintakehän roentgenografiset infiltraatit

ABPA:ta sairastavilla potilailla voi esiintyä kroonisen astman tai kystisen fibroosin oireiden pahenemista, uutta steroidiriippuvuutta ja lisääntynyttä inhalaattorin käyttöä, huonovointisuutta, matala-asteista kuumetta ja tuottavaa ysköstä, joka voi olla sitkeää ja vastustuskykyistä imemiselle. Ruskehtavan mustia limatulppia erittyy 31-69 prosentilla potilaista. Monet potilaat sairastuvat kuvantamislöydösten perusteella keuhkokuumeen moninkertaisen hoidon jälkeen.

ABPA:ta esiintyy pääasiassa astmaa tai kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, ja se puhkeaa suurimmillaan kolmannella tai neljännellä vuosikymmenellä, mutta alkaa jo teini-iässä. ABPA:n esiintyvyys on 1-2 % astmaatikoilla ja 2-15 % kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, vaikka joissakin tutkimuksissa on todettu jopa 13 %:n esiintyvyys astmaklinikoilla ja 39 %:n esiintyvyys tehohoitoyksikköön otetuilla potilailla, joilla on akuutti vaikea astman pahenemisvaihe. Sukupuolella ja rodulla ei ole todettu olevan merkitystä.

Kilpailevat diagnoosit, jotka voivat jäljitellä allergista bronkopulmonaalista aspergilloosia

Vaikka monilla jäljempänä mainituista diagnooseista on ABPA:ta muistuttavia kuvantamismuutoksia, diagnoosin erottaminen toisistaan perustuu Aspergillus-vasta-aineiden ja IgE:n pitoisuuksien serologiseen nousuun. Jos radiologisia muutoksia ja merkittäviä oireita ei ole, mutta Aspergillus-vasta-aineet ovat positiivisia, lääkäreiden tulisi olla tietoisia Aspergillus-yliherkkyydestä.

  • Akuutti astman pahenemisvaihe

  • Atyypillinen tai yhteisöperäinen keuhkokuume

  • Ei-ABPA-yliherkkyyspneumoniitti

  • Pulmonaalinen tuberkuloosi

  • Eosinofiilinen pneumonia

  • Churg-Straussin oireyhtymä

  • Bronchocentrinen granulomatoosi

Fyysinen tutkimus voi olla normaali tai siihen voi sisältyä seuraavia keuhkolöydöksiä: Vinkuminen, karkeat säröt, fokaalinen konsolidaatio ja tuottava yskä.

Diagnostisiin testeihin tulisi kuulua useita laboratoriokokeita diagnoosin varmistamiseksi ja keuhkojen kuvantaminen rintakehän röntgenkuvauksella tai tietokonetomografialla.

Ensimmäiseen diagnoosiin tulisi kuulua A. fumigatus -antigeeniä sisältävä ihopistokoe välittömän ihoreaktion arvioimiseksi ja seerumin IgE:n kokonaispitoisuus. Tyypin I välittömien reaktioiden tulisi saavuttaa maksimaalinen hera tai turvotus 10-20 minuutin kuluttua, jotta ne olisivat diagnostisia. Viivästynyttä tai tyypin III reaktiota voi esiintyä 6-8 tunnin kuluttua, mutta se ei ole ABPA:n diagnoosi, vaan viittaa Aspergillus-yliherkkyyden mahdollisuuteen. Seerumin kokonais-IgE-pitoisuutta käytetään sekä alkudiagnoosin että taudin aktiivisuuden arvioinnissa pitkällä aikavälillä.

Seerumin kokonais-IgE-pitoisuudet, jotka ovat yli 1000 IU/ml, tukevat vahvasti ABPA:n diagnoosia. Potilailla, joiden IgE-pitoisuudet ovat tällä alueella ja joilla on positiivinen ihoreaktio, on suuri ABPA:n todennäköisyys, ja heille olisi kuvantamisen lisäksi lähetettävä seerumin IgG- ja IgE-pitoisuudet A. fumigatus -bakteeria varten sekä seerumin saostusaineet. Seerumin kokonais-IgE-tasot, jotka ovat 500-1000 IU/ml, edellyttävät seerumin IgG- ja IgE-arvojen määrittämistä A. fumigatus -bakteerin osalta ja IgE-tasojen tarkkaa seurantaa usean kuukauden välein. Alle 500 IU/ml:n kokonais-IgE-tasoja on seurattava vuosittain.

Radiografisiin tutkimuksiin ABPA:n varalta on sisällyttävä rintakehän röntgenkuvaus ja rintakehän tietokonetomografia, mieluiten korkearesoluutioinen. Löydökset voivat olla ohimeneviä, kuten keuhkoinfiltraatteja tai limakalvotulpan aiheuttama segmentaalinen kollapsi, tai pysyviä, kun kyseessä on bronkiektasia. Tyypillisiä löydöksiä tietokonetomografiassa ovat useita lohkoja käsittävä sentraalinen bronkiektasia, jossa on varikoivia ja kystisiä muutoksia, suurella vaimennuksella varustettuja limakalvomaisia impaatioita, sentrilobulaarisia kyhmyjä, tree-in-bud -tummennusta ja fibroosia myöhäisvaiheessa.

Sputumiviljelyllä A. fumigatus -bakteerin varalta on vain rajallinen arvo eikä se ole välttämätön diagnoosin tekemiseksi. Vastaavasti bronkoskooppinen arviointi sieniviljelyä (positiivinen viljely voi kuvastaa kolonisaatiota eikä aktiivista tautia) ja histologiaa varten ei ole välttämätön diagnoosin tekemiseksi.

N/A

ABPA:n hoidossa käytetään suun kautta annettavaa kortikosteroidihoitoa ensisijaisena hoitomuotona. Prednisolonia annetaan 0,5 milligrammaa kilogrammaa kohti päivässä (mg/kg/vrk) 1-2 viikon ajan diagnoosin yhteydessä ja sen jälkeen vuorotellen 6-8 viikon ajan. Seerumin IgE:n kokonaispitoisuus toistetaan tänä aikana, ja yli 35 %:n laskua ehdotetaan hoidon onnistumisen merkkinä. Steroidit lopetetaan vähentämällä niitä 5-10 milligrammaa 2 viikon välein.

Vaihtoehtoinen hoito on kuvattu siten, että aloitusannos on suurempi ja hoito jatkuu 6-12 kuukautta. Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa on arvioitu itrakonatsolihoitoa ABPA:ssa. Vaikka seerumin IgE-pitoisuudet laskivat yli 25 % ja steroidien käyttö väheni, keuhkojen toiminta ei muuttunut merkittävästi, joten sienilääkehoitoa ei yleisesti käytetä ensilinjan hoitona. Itrakonatsolilla voi olla merkitystä lisähoitona, jos prednisonihoito ei ole ollut riittävä.

Potilaiden bronkodilataatiohoitoa on jatkettava hengitysteiden perussairauden vuoksi ja lisäksi on käytettävä mukolyyttisiä lääkkeitä ysköksen puhdistamiseksi. Inexsuflaatiosta ja hengityksen imusta voi olla hyötyä.

Potilaita on seurattava akuutin hengitysvajauksen merkkien varalta, mukaan lukien takypnea, apulihasten käyttö tai hypoksiaan tai hyperkapneaan liittyvät psyykkisen tilan muutokset. Lisähapen käyttöä suositellaan, jotta saturaatio pysyisi yli 92 %:n, ja usein keuhkoputkia laajentavia hoitoja hengityshoidossa, jos hengityksen vinkumista ilmenee. Ei-invasiivista ylipaineventilaatiota voidaan hyödyntää potilailla, joilla on akuutti hengitysvajaus, keinona viivästyttää tai välttää intubaatio.

Keuhkotutkimuksen pitäisi parantua hitaasti hoidon myötä, jolloin vinkuminen ja yskösten tuotanto vähenevät ennen kotiutusta.

Tarkistetaan seerumin IgE-arvot 6 – 8 viikon välein aiemmin kuvatulla tavalla. Kokonais-IgE-taso laskee vähintään 35 % 6 viikon jakson aikana prednisonilla, mutta prednisonin rajoittamatonta antoa seerumin kokonais-IgE-tason normalisoimiseksi ei kuitenkaan suositella. Keuhkojen toiminnan seuraamiseksi pitkällä aikavälillä voidaan tehdä myös keuhkojen toimintakokeet.

Steroidien alkuhoidon jälkeen potilaiden taudin aktiivisuutta arvioidaan seerumin IgE-pitoisuuksien ja tietokonetomografiakuvausten avulla. Näyttö jostakin seuraavista on pahenemisvaiheeseen viittaavaa: lisääntynyt yskä tai hengityksen vinkuminen ysköksen kera tai ilman yskökseneritystä, selittämätön uloshengityksen virtausnopeuden lasku, yli 100 %:n nousu seerumin IgE:ssä tai uudet infiltraatit kuvantamisessa.

IgE-pitoisuudet on arvioitava uudestaan, ja steroidien antaminen on joko aloitettava uudestaan tai sitä on suurennettava suuremmalla annoksella. Jos IgE-pitoisuudet pysyvät koholla eikä steroidien vähentäminen onnistu, on tapahtunut kehitys vaiheeseen IV.

N/A

N/A

Ei muutosta tavanomaiseen hoitoon.

Ei muutosta tavanomaiseen hoitoon.

Ei muutosta vakiohoitoon.

Ei muutosta vakiohoitoon.

Pitkäkestoinen steroidien käyttö hoidon aikana lisää lisääntyneen hyperglykemian riskiä diabeettisella ja ei-diabeettisella potilaalla. Diabeteksen lääkityksen jatkotitrausta ja tiivistä seurantaa 4-6 viikon välein on hyödynnettävä. Lisäksi potilaat on vieroitettava pois steroidihoidosta lisämunuaisen vajaatoiminnan välttämiseksi.

Ei muutosta tavanomaiseen hoitoon.

Steroidihoidon aikana infektioiden ja haavan paranemisen heikkenemisen riski on suurentunut.

ABPA aiheuttaa astman tai kystisen fibroosin oireiden pahenemisen.

Steroidihoidon aikana mahalaukun eroosion riski on suurentunut.

Ei muutosta tavanomaiseen hoitoon.

Steroidihoito voi aiheuttaa deliriumia tai pahentaa mielenterveyden muutoksia.

Valvotaan akuutin hengitysvajauksen merkkejä.

Tässä populaatiossa ei ole määriteltyä sairaalassaolojakson pituutta, kun otetaan huomioon vähäinen esiintyvyys.

Potilailla, joilla on sairaalassa ollessaan ABPA-diagnoosi ja jotka ovat olleet sairaalahoidossa, on luultavasti kyseessä akuutti astman tai kystisen fibroosin pahenemisvaihe. Kotiutuminen määräytyy hengityksen vinkumisen ja hengenahdistuksen häviämisen sekä hengitysteiden keuhkoputkia laajentavien hoitojen riippuvuuden vähenemisen perusteella. Potilaiden hapentarpeen tulisi palautua samalle tasolle kuin ennen sairaalaan tuloa tai akuuttia sairautta.

Suositellaan seurantaa keuhkoklinikalla 2-4 viikon kuluessa sairaalahoitojakson päättymisestä.

N/A

Ei mitään

Tarkkailkaa seerumin IgE:n kokonaispitoisuuksia 6-8 viikon välein vuoden ajan hoidon onnistumisen varmistamiseksi. Yli 100 %:n nousu lähtötasosta viittaa ABPA:n pahenemisvaiheeseen. Rintakehän röntgenkuvauksen tai tietokonetomografian uusimista 6-7 viikon kuluttua infiltraattien häviämisen arvioimiseksi suositellaan.

N/A

Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden ennuste ei muutu ABPA-diagnoosin myötä.

N/A

Potilaille, joita hoidetaan yli 3 kuukauden steroidihoidolla, on arvioitava osteoporoosia ehkäisevää hoitoa, ja potilaita on seurattava kroonisen steroidienkäytön monien eri haittavaikutusten osalta. Näiden henkilöiden tulisi myös saada pneumokokki- ja influenssarokotukset.

VII. Mikä on näyttö?

Greenberger, PA. ”Allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi”. . vol. 110. 2002. s. 685-92.

Patterson, K, Strek, ME. ”Allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi”. . vol. 7. 2010. pp. 237-44.