Alkoholinkäytön vaikutus ihmisen kehon sisälämpötilan sirkadiaaniseen säätelyyn on ajasta riippuvainen

Alkoholi on yleisin psykoaktiivinen huumausaine länsimaissa, ja se aiheuttaa somaattisia, psyykkisiä ja sosiaalisia häiriöitä. Alkoholiin liittyvien sairauksien kronobiologista näkökulmaa ei ole tutkittu; jos alkoholi kuitenkin muuttaa biologisia rytmejä, jotkin komplikaatiot, kuten uni- tai masennushäiriöt, jotka liittyvät usein alkoholiin ja joilla tiedetään olevan myös vahva kronobiologinen determinantti, voidaan osittain selittää kronobiologisella lähestymistavalla. Sirkadiaaninen lämpötilarytmi on yksi 24 tunnin synkronoinnin tärkeimmistä indekseistä, ja se on olennainen ihmisen sopeutumiselle ympäristöönsä. Vain muutamissa kontrolloiduissa tutkimuksissa käsitellään alkoholin vaikutusta kehon sisälämpötilaan (12-14), ja niissä tarkastellaan etanolin kerta-annoksia. Yhdessäkään julkaistussa tutkimuksessa ei ole raportoitu 24 tunnin kulutusjakson vaikutuksia, jollaisia esiintyy runsaasti alkoholia käyttävillä henkilöillä. Tällaisen tutkimuksen tekemiseen liittyy kaksi suurta ongelmaa. Ensinnäkin alkoholistien lämpötilaa on vaikea seurata sairauden edetessä, koska he eivät noudata sääntöjä. Toiseksi alkoholijuomien antaminen pidättäytyville potilaille ei ole eettisesti hyväksyttävää. Sen vuoksi suoritimme 26 tunnin alkoholinkäyttöjaksoon perustuvan tutkimuksen terveillä vapaaehtoisilla. Kokonaisannos saavutti alkoholistipotilaiden yleensä nauttiman määrän eli 256 grammaa vuorokaudessa (vastaa karkeasti ottaen 2,5 litraa viiniä, jonka alkoholipitoisuus on 12 prosenttia, 700 millilitraa viskiä, jonka alkoholipitoisuus on 40 prosenttia, tai 6 litraa olutta, jonka alkoholipitoisuus on 4,5 prosenttia), ja sitä annosteltiin säännöllisin väliajoin kokeen aikana. Peräsuolen lämpötilaa seurattiin koko kokeen ajan, jotta voitiin tutkia vuorokausilämpötilan sykliä alkoholinkäytön aikana verrattuna kontrollijakson aikana tapahtuvaan sykliin.

Koehenkilöt.

Tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen hankkimisen jälkeen mukaan otettiin yhdeksän tervettä miestä (taulukko 1) iältään 21-30 vuotta (23,3 ± 2,9 vuotta). Elämäntapa, fyysinen terveys ja kliininen tila arvioitiin rutiininomaisilla kliinisillä ja laboratoriotutkimuksilla, jotta voitiin määrittää kelpoisuus tutkimukseen. Kaikki koehenkilöt synkronoitiin päiväaktiivisuuden ja yöllisen levon kanssa. Koehenkilöillä ei ollut fyysisiä poikkeavuuksia tutkimushetkellä. Painoindeksi vaihteli välillä 20-25. Yhdelläkään tutkittavalla ei ollut nykyistä tai aiempaa diagnoosia alkoholin, tupakan tai muiden aineiden väärinkäytöstä tai riippuvuudesta. Tutkittavat eivät käyttäneet lääkkeitä, he eivät työskennelleet vuorotyössä, eivät lentäneet siirtolennoilla eikä heillä ollut infektioita tai sairauksia vähintään 1 kuukauteen ennen istuntoa. Yhdelläkään tutkittavalla ei ollut nykyistä tai aiempaa masennushäiriötä tai psykoosia. Kaikki Montgomeryn ja Asbergin (10) masennusasteikon pisteet olivat alle 18, mikä sulki pois nykyisen masennushäiriön. Yhdelläkään tutkittavalla ei ollut nykyistä diagnoosia viivästyneestä tai pitkälle edenneestä vaiheesta tai hypernyktio-oireyhtymästä. Hornen ja Ostbergin (7) pistemäärät vaihtelivat 39:stä 59:ään (keskiarvo 49,5 ± 6,8), mikä oli kriteeri, joka sulki pois ne, jotka olivat ”ehdottomasti aamu-” tai ”ehdottomasti iltatyyppisiä”. Rutiininomaiset veriarvot ja verikemia olivat normaalialueella, ja HIV- sekä B- ja C-hepatiittitestit olivat negatiivisia.

Kokeellinen protokolla.

Lillen, Ranska, eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen. Kehon sisälämpötilan vuorokausirytmiä tutkittiin yhdeksällä terveellä miespuolisella vapaaehtoisella yhden sokean, satunnaistetun, ristikkäistutkimuksen aikana, jossa verrattiin 26 tuntia kestänyttä alkoholisessiota ja 26 tuntia kestänyttä lumelääkesessiota. Alkoholi-istunnossa (taulukko 2) annettiin 256 g etanolia ensimmäisenä päivänä kello 1000 ja toisena päivänä kello 1200 välisenä aikana, jotta veren alkoholipitoisuudet olisivat koko istunnon ajan 0,5-0,7 g/l välillä. Merkittävän veren alkoholipitoisuuden (BAC) saamiseksi tiedonkeruun alussa (1200) annettiin 20 g etanolia suun kautta klo 1000, 1100 ja 1200; sen jälkeen annettiin 10 g/h klo 1300-2100 ja klo 0700-1100 toisena päivänä. Annosteltu alkoholi sekoitettiin hedelmämehuun. Plasebo-istunnossa annettiin vain hedelmämehua. Jotta koehenkilöt pystyivät nukkumaan ja pitämään samalla yllä riittävää BAC-arvoa, heille annettiin 7 g/h alkoholia (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Ranska) suolaliuoksessa suonensisäisesti yön aikana (klo 22.00 ja 06.00 välisenä aikana) alkoholi-istunnossa ja pelkkää suolaliuosta kontrolli-istunnossa. Peräsuoleen asetettiin ydinlämpötilan mittaamiseen tarkoitettu anturi (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, Yhdistynyt kuningaskunta) klo 12.00, ja se jätettiin paikalleen koko seurantajakson ajaksi. Peräsuolen lämpötila kirjattiin 20 minuutin välein koko 26 tunnin koejakson ajan. Kaikki istunnot pidettiin marraskuun ja huhtikuun välisenä aikana. Kunkin koehenkilön osalta kahden istunnon välillä oli 2-5 viikkoa. Koehenkilöt otettiin kliiniseen tutkimuskeskukseen klo 0800. Tarkkailun aikana ensimmäisenä päivänä kello 1000:sta toisena päivänä kello 1500:een koehenkilöt olivat sängyssä, lukivat ja katselivat televisiota; he söivät vakioidut ateriat ensimmäisenä päivänä kello 0800, 1200 ja 1900 ja toisena päivänä kello 0800 ja 1200. He lähtivät klo 1500. Valot sammutettiin klo 2200 ja 0600 välillä. Ympäristön lämpötila vaihteli 20-22 °C:n välillä istunnon aikana. Verinäytteet otettiin 6 tunnin välein (1200, 1800, 2400, 0600 ja 1200) veren alkoholipitoisuuden määrittämistä varten. Kun verinäytteet otettiin klo 2400, huone oli valaistu valolla, jonka keskimääräinen voimakkuus oli 50 lx.

Tilastollinen analyysi.

Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SAS-ohjelmistolla (SAS Institute, Cary, NC). Tilastollisesti merkitsevät erot alkoholi- ja kontrollijaksojen välillä määritettiin kaksisuuntaisella, toistettujen toimenpiteiden ANOVA:lla. Toistuvien tietojen yleistä lineaarista sekamallia (9) käytettiin lämpötilan vaihtelun arvioimiseksi ajan ja ryhmän mukaan. Sitten suoritettiin tilastolliset vertailut kunkin vuorokausilämpötilakuvion pisteen osalta parittaisella Wilcoxonin rank-summatestillä.

TULOKSET

Kuvassa 1 esitetään vapaaehtoisten tyypilliset lämpötilakuviot. Kuvassa2 ilmoitetaan ryhmän lämpötilakuviot kontrolli- ja alkoholiistuntojen aikana, ja kuvassa3 ilmoitetaan BAC-arvot viidessä pisteessä päivän aikana, jotka vastaavat kokeellista protokollaa. Vuorovaikutus (ANOVA) aikatekijän ja ryhmätekijän välillä oli merkittävä (P < 0.0001). Lämpötilakuvion kutakin aikapistettä alkoholiistunnon aikana verrattiin vastaavaan pisteeseen kontrolliistunnossa parittaisella Wilcoxonin rank-summatestillä. Vertailu osoitti, että lämpötila alkoholiistunnon aikana oli merkittävästi korkeampi yöllä (P-arvo vaihteli 0,046-0,007 välillä 0300-0820) ja merkittävästi alhaisempi päivällä, kokeen alussa (P-arvo vaihteli 0,047-0,007 välillä 1240-1400). Ennen näitä tunteja, niiden välillä ja niiden jälkeen lämpötila ei eronnut merkittävästi. Alin keskilämpötila oli 0,36 °C korkeampi alkoholijaksolla (keskiarvo 36,48 ± 0,18 °C) kuin kontrollijaksolla (keskiarvo 36,12 ± 0,17 °C). Alkoholisession huippulämpötila oli 37,03 ± 0,22 °C, kun se kontrollisessiossa oli 37,07 ± 0,12 °C. Näin ollen lämpötilan vuorokausirytmin amplitudin pieneneminen näiden kahden istunnon välillä (43 %) johtuu korkeammasta matalasta lämpötilasta alkoholiistunnon aikana verrattuna kontrolliistuntoon. Seitsemän yhdeksästä vapaaehtoisesta koki yöllä hypertermisen vaikutuksen.

KESKUSTELU

Miehillä ja muilla eläimillä tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka ovat käsitelleet alkoholin vaikutusta kehon sisälämpötilaan, on keskitytty etanolin kerta-annoksen vaikutukseen ja sitä on tarkasteltu muutama tunti antamisen jälkeen. Kaikissa näissä tutkimuksissa päädyttiin siihen, että alkoholilla on hypoterminen vaikutus. Ihmisillä Reinberg et al. (13) havaitsivat, että suun lämpötilan vuorokausikeskiarvo laski, kun 0,67 g/kg:n kerta-annos annettiin klo 7.00, mutta sama kerta-annos ei vaikuttanut siihen, kun se annettiin klo 11.00, 19.00 tai 23.00. O’Boyle et al. (12) mittasivat suun lämpötilaa 3 tunnin ajan sen jälkeen, kun 0,8 ml/kg alkoholia oli nautittu joko klo 0800 tai 1600. He havaitsivat alkoholin aiheuttaman laskun suun ruumiinlämpötilassa 0800-annoksen aikana ja ei vaikutusta 1600-annoksen aikana. Yap et al. (14) havaitsivat hypotermisen vaikutuksen 2 tunnin aikana sen jälkeen, kun 0,75 g/kg alkoholia oli annettu klo 0900, 1500, 2100 ja 0300. Jyrsijöitä koskevissa raporteissa todetaan, että alkoholin antaminen laskee ruumiinlämpöä (2), ja on oletettu, että etanoli aiheuttaa lämpötilan säätelyn asetuspisteen siirtymisen alaspäin (1, 5). Toinen ehdotettu mekanismi on, että alkoholi tukahduttaa lämmönsäätelyä (11).

Tutkimuksemme alkoholin vaikutuksista kehon sisälämpötilaan on tietojemme mukaan ensimmäinen tehty vuorokausitutkimus. Siinä käytetään standardoitua ja jatkuvaa annostelua, jotta saadaan koeolosuhteet, jotka ovat lähellä alkoholipotilaiden kokemia olosuhteita. Niin sanottuja peittovaikutuksia, joiden tiedetään vaikuttavan lämpötilaan (6), on valvottu koko tutkimuksen ajan. Vapaaehtoiset olivat sängyssä, ympäristön lämpötila pidettiin 20-22 °C:ssa, ateriat vakioitiin ja valoa valvottiin yöllä. Kaikki nämä parametrit olivat samanlaisia molemmissa istunnoissa. Havaitsimme, että alkoholinkäyttö johti kehon sisälämpötilan laskuun kokeen alussa, päiväsaikaan (1240 ja 1400 välillä), mikä vastaa kirjallisuudessa raportoitua alkoholin tavanomaista hypotermista vaikutusta, kuten edellä on kuvattu. Tutkimuksemme tärkein havainto on kuitenkin se, että alkoholinkäyttö nosti kehon yölämpötilaa yöllä. Tässä tutkimuksessa osoitamme selvästi, että alkoholinkäyttö vaikutti dramaattisesti kehon vuorokausilämpötilaan aiheuttamalla sen yöllisen nousun (keskimääräinen nousu 0,36 °C); tämä johti vuorokausilämpötilan rytmin amplitudin ∼43 %:n laskuun. Sirkadiaanisesti saadut tietomme viittaavat vahvasti siihen, että alkoholin vaikutus kehon sisälämpötilaan on ajasta riippuvainen ja vähentää lopulta rytmin amplitudia. Toista selitystä olisi harkittava Gallaherin ja Egnerin (4) jyrsijöitä koskevan raportin valossa. He tutkivat klo 9.00 (lepojakson aikana) annetun etanolin injektion lämpötilavaikutuksia annoksilla, jotka vaihtelivat 2-6 g/kg. He havaitsivat hypotermisen vaikutuksen, mutta myös palautuvaa hypertermiaa peräkkäisten lepojaksojen aikana, joka jatkui useita päiviä. He olettivat, että kyseessä oli lievä vieroitusoireyhtymä tai vaihtoehtoisesti normaalin vuorokausirytmin häiriö. Koska kokeessamme veren alkoholipitoisuus oli yöllä alhaisempi kuin päivällä, vieroitukseen liittyvää sympaattista reboundia ei voida sulkea pois. Tämän hypoteesin vahvistamiseksi tarvitaan kuitenkin lisäkokeita. Vahvistuksen puuttumisesta huolimatta pidämme kuitenkin ajasta riippuvaista hypoteesia uskottavampana, koska vieroitusoireita aiheuttavaa hypertermiaa havaitaan yleensä pitkien alkoholijaksojen jälkeen ja koska koehenkilömme eivät olleet alkoholisteja.

Perspektiivit

Tietomme viittaavat vahvasti siihen, että alkoholilla on yöllä ihmisillä hyperterminen vaikutus. Tällä voi olla vakavia seurauksia erityisesti mielialaan ja uneen. Lukuisissa tutkimuksissa on raportoitu, että vuorokausilämpötilan amplitudi laskee mielialahäiriöissä (3) ja että uni on vahvasti yhteydessä lämpötilarytmiin (8). Havaitsemamme sirkadiaanisen lämpötilarytmin amplitudin dramaattinen pieneneminen saattaa ainakin osittain selittää joitakin alkoholipotilailla havaittuja kliinisiä oireita, kuten uni- ja mielialahäiriöitä. Tietomme viittaavat siihen, että alkoholinkäyttö pahentaa taipumusta vuorokausilämpötilakäyrän tasoittumiseen ja näin ollen voimistaa uni- ja mielialahäiriöitä. Samoin ehdotamme, että alkoholinkäyttö pahentaa patofysiologisia olosuhteita, kuten mieliala- ja unihäiriöitä, jet lagia, vuorotyötä ja ikääntymistä, joiden tiedetään johtavan lämpötilan muuttumiseen. Näiden hypoteesien todentamiseksi tarvitaan lisää tietoja alkoholipotilaista.

FOOTNOTES

• Työtä ovat tukeneet Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire of Lille ja Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissonsin myöntämät apurahat.

• Ohjausosoite uusintapainospyyntöjä varten ja muu kirjeenvaihto: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, Ranska (E-mail:fr).

• Tämän artikkelin julkaisukustannukset on osittain katettu maksamalla sivumaksuja. Tämän vuoksi artikkeli on täten merkittävä ”mainos” 18 U.S.C. Section 1734 mukaisesti yksinomaan tämän seikan osoittamiseksi.