Akuutti myelooinen leukemia (AML) – luokittelu ja eloonjäämisaste

Kuva: ”Myeloblasteja, joissa nähdään Auerin sauvoja akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML).” Paulo Henrique Orlandi Mourao. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Määritelmä

Mikä on akuutti myelooinen leukemia?

Akuutti myelooinen leukemia on pahanlaatuinen sairaus, joka aiheutuu luuytimessä olevien kantasolujen muuntumisesta. Taudille on ominaista pahanlaatuisten solujen kehityksen pysähtyminen alkuvaiheeseensa.

Epidemiologia ja etiologia

Miehillä AML:n suurempi esiintyvyys

Akuutti myelooinen leukemia on yleisempi miehillä kuin naisilla, ja se koskettaa yleensä yli 65-vuotiaita henkilöitä.

Riskitekijät AML:n kehittymisessä

• Hereditaariset syyt
• Trisomia 21 (Downin oireyhtymä)
• DNA:n korjaushäiriöt (Bloomin oireyhtymä, Fanconin anemia, ataksia-telangiektasia)
• Myeloproliferatiiviset oireyhtymät (polycythemia vera, essentiaalinen trombosytoosi)
• Altistuminen ionisoivalle säteilylle (ydinlaskeuma), johon liittyy erittäin suuri säteilyannos
• Altistuminen kemikaaleille, kuten bentseenille, jota käytetään yleisesti kemianteollisuudessa
• Lääkkeet (kemoterapialääkkeet ovat johtava syy lääkkeiden aiheuttamaan AML:ään)
• Alkyloiva aine (busulfaani)
• Topoisomeraasi-inhibiittorit

Leukemian iän mukainen esitysmuoto

Esittäviä tekijöitä ovat mm. seuraavat:

• Ikä 40-60 vuotta:
• Ikä 0-14 vuotta: akuutti lymfaattinen leukemia
• Ikä 60 vuotta ja vanhemmat: krooninen lymfaattinen leukemia

Leukemialuokitus

FAB- ja WHO-luokitukset

AML luokitellaan seuraavien standardien mukaan:

• French-American-British (FAB) -luokitus
• World Health Organization (WHO) -luokitus

WHO-luokitus

• AML, jossa on toistuvia geneettisiä poikkeavuuksia
• AML, jossa on t(8;21)(q22;q22)(q22)
• AML, jossa on inv(16)(p13q22) tai t(16;2) tai t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakaryoblastinen), jossa on t(1;22)(p13;q13)
• AML, jossa on mutatoitunut NPM1
• AML, jossa on mutatoitunut CEBPA
• AML, jossa on myelodysplasiaan liittyviä piirteitä
• Terapia-AML ja MDS
• AML, jossa on minimaalinen erilaistuminen
• AML, jossa ei tapahdu kypsymistä
• AML, jossa tapahtuu kypsymistä
• Akuutti myelomonosyyttinen leukemia
• Akuutti monoblastinen/akuutti monosyyttinen leukemia
• akuutti erytroidi-leukemia (erytroidi/myeloidinen ja pelkkä erytroleukemiavariantti)
• akuutti megakaryoblastinen leukemia
• akuutti basofiilinen leukemia
• Akuutti panmyeloosi, johon liittyy myelofibroosi
• Myeloidisarkooma
• Downin syndroomaan liittyvät myelooiset proliferaatiot
• Transienttinen epänormaali myelopoeesi
• Myeloidinen Downin syndroomaan liittyvä leukemia
• Blastinen plasmasytoidinen dendriittisolujen kasvain

Patofysiologia

AML solutasolla

Kuva: ”Diagram showing the cells in which AML starts” by Cancer Research UK. Lisenssi: CC BY-SA 4.0

Akuutti myelooinen leukemia saa alkunsa hematopoieettisen järjestelmän kantasoluista, jotka synnyttävät monoklonaalista proliferaatiota ja korvaavat normaalit luuytimen solut.

Ammattimyelooisen leukemian varhaisemmissa vaiheissa myelooisten solujen kehitys estyy; CML:ssä tämä estyminen tapahtuu myöhemmin. Näitä epäkypsiä myelooisia soluja (blastisoluja) on luuytimessä ja ne pääsevät perifeeriseen verenkiertoon. Blastisoluja on oltava vähintään 20 prosenttia, jotta tila voidaan diagnosoida AML:ksi. Nämä blastisolut voivat täyttää koko luuytimen, ja seurauksena voi olla kuiva hana ja myelofibroosi.

Kuva: ”Kromosomitranslokaatio (9;11), liittyy AML:ään” by Cohesion. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Patogeneesi

Kromosomimutaatiot voivat myös johtaa AML:n kehittymiseen. Translokaatio t(15:17 ) aiheuttaa akuutin promyelosyyttisen leukemian. Tämä johtaa kromosomissa 17 olevan retinohapporeseptorin fuusioitumiseen kromosomissa 15 olevan PML-geenin kanssa. Fuusiotuote estää kypsymisen promyelosyyttivaiheessa, mikä johtaa akuuttiin promyelosyyttiseen leukemiaan. Retinohapon antaminen akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa voi voittaa tämän eston ja sitä voidaan käyttää hoidossa.

Pathognomoninen

Myeloblasteissa nähdään intrasytoplasmisia sauvoja. Niillä on seuraavat ominaisuudet:

• Koostuvat epänormaaleista lysosomeista
• Peittyvät Sudan Black b -värjäyksellä
• Myeloperoksidaasipositiiviset

Histokemia

Kuva: ”Luuydinaspiraatti osoittaa akuuttia myelooista leukemiaa. Useilla blasteilla on Auerin sauvoja” by VashiDonsk. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Myeloperoksidaasin positiivisuus viittaa granulosyyttien erilaistumiseen. Auerin sauvat ovat tyypillisesti myeloperoksidaasipositiivisia. Epäspesifinen esteraasipositiivisuus osoittaa monosyyttien erilaistumista.

Immunokemia

Tämä osoittaa myeloidien erilaistumisen merkkiaineiden CD13, CD14, CD15 ja CD64 esiintymistä.

Kliininen tutkimus ja oireet

Miten AML:n tunnistaa

Fyysisen tutkimuksen löydöksiin AML:n osalta kuuluvat lisääntynyt veren tihkuminen suonensisäisestä linjasta ja ekhymoosi. Tämä löydös viittaa disseminoituneeseen intravaskulaariseen hyytymiseen, jossa kaikki verenvuodon pysäyttämiseen tarvittavat hyytymistekijät kuluvat. Papillödeema, verkkokalvon infiltraatit ja kallohermon halvaus viittaavat keskushermostoon. Monosyyttisessä leukemiassa esiintyy tavallisimmin ikenien hypertrofiaa ja ihokyhmyjen muodostumista. Selkäkivun esiintyminen viittaa sarkomatoottisiin muutoksiin selkärangassa.

Pansytopenia

Pansytopenia on merkittävin syy useimpiin AML:n oireisiin, kuten yleiseen heikkouteen ja lisääntyneisiin infektioihin ja verenvuotojaksoihin, erityisesti ikenistä ja epistaxis. Lisääntynyt väsymys ja heikkous johtuvat anemiasta ja edeltävät yleensä AML:ää. AML:n luukipu johtuu medullaarisen ontelon laajenemisesta sekä ylä- että alaraajoissa.

Kuume

Kuume on arvioitava perusteellisesti, sillä se johtuu useimmiten neutropeniasta. Hoito laajakirjoisilla empiirisillä antibiooteilla on perusteltua, erityisesti jos neutrofiilien määrä on < 1 000.

Iho

Ihossa havaitaan trombosytopeniasta johtuvia petekioita ekhymoosia ja anemiasta johtuvaa kalpeutta. Nämä voivat johtaa leukosytoklastiseen vaskuliittiin.

Silmät

Kalpea sidekalvo johtuen anemiasta ja silmänpohjatutkimus viittaa verenvuotoihin.

Keskushermosto

Päänsärky- ja kallohermophalvausoireet viittaavat keskushermoston (CNS) osallisuuteen; akuutilla monosyyttisellä ja myelomonosyyttisellä leukemialla on suurempi taipumus CNS-oireiden kehittymiseen. Merkittäviä LDH:n kohoamisia nähdään myös keskushermoston osallisuudessa.

Orofarynx

Monosyyttisissä alatyypeissä esiintyy tyypillisesti gingivaalista hypertrofiaa.

Kuva: ”Gingivial hypertrophy in AML” by Lesion. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Organomegalia

Lymfadenopatia on harvinaista AML:ssa. Sille on ominaista hepatomegalian ja splenomegalian puuttuminen. Niiden mukanaolo viittaa AML:n syntyyn jo olemassa olevan myeloproliferatiivisen sairauden komplikaation seurauksena. Tämä voi johtua blastikriisin kehittymisestä akuutissa lymfaattisessa leukemiassa.

Nivelkipu

Nivelkipu johtuu virtsahapon lisääntyneestä kertymisestä niveliin, mikä johtaa kihtiin. On myös mahdollista, että neoplastiset solut tunkeutuvat nivelen nivelkalvoon, mikä johtaa nivelkipuun.

Diagnoosi

Laboratoriotulokset

Laboratoriolöydökset ovat seuraavat:

• WBC-arvo vaihtelee 10 000 solusta/mm3 100 000 soluun/mm3 yhdessä blastisolujen esiintymisen kanssa
• Anemia:
• Trombosytopenia
• Luuydinlöydökset osoittavat blastisolujen esiintymistä. Kuivan hanan löydös viittaa laajaan fibroosiin tai liikasoluiseen luuytimeen.

AML-diagnoosi voidaan olettaa leukemisten blastisolujen löydöksen perusteella perifeerisessä preparaatissa. Lopullinen diagnoosi perustuu luuytimen aspiraatioon ja biopsiaan. Immunofenotyyppisiä, morfologisia ja sytogeneettisiä tutkimuksia tarvitaan AML:n alaluokittelua ja täsmällistä hoitoa varten.

Tarkkaan diagnoosiin vaaditaan seuraavat 2 kriteeriä:

• Vähintään 20 % blastisoluja luuydinaspiraatissa tai perifeerisessä veressä. Poikkeuksia ovat t(8;21), t(15;17) ja inv(16).
• Myelooisen alkuperän dokumentointi, joka voidaan vahvistaa seuraavilla tekijöillä:
  • Auerin sauvat
  • MPO-positiivisuus
  • Myeloidiset merkkiaineet

Hoito

Mahdolliset hoitomuodot

Myeloidisen solunsalpaajahoito (AML) käsittää AML-oireyhtymän täydelliseen remissioon tähtäävän intensiivisen solunsalpaajahoitokuurin. Tätä seuraa induktiohoidon jälkeinen kemoterapia. Nuoremmilla aikuisilla on paremmat eloonjäämisluvut kuin vanhemmilla. Iäkkäämmillä aikuisilla on myös suurempi todennäköisyys saada sytostaattihoidon komplikaatioita verrattuna nuorempiin aikuisiinsa. Luuydinsiirtoa käytetään resistenteissä tapauksissa ja tapauskohtaisesti.

Nuorempien potilaiden hoito

Muutosinduktiohoito AML:n induktiohoitoasetelmat ovat seuraavat:

• Hoitojärjestely 1: sytarabiini plus daunorubisiini.
  • Vakiomuotoinen 7+3-hoitojärjestely-sytarabiinin antaminen ensimmäisten 7 päivän ajan ja daunorubisiinin antaminen ensimmäisten 3 päivän ajan (daunorubisiini lopetetaan ensimmäisten 3 päivän jälkeen). Tällä hoidolla saavutetaan 60-80 prosentin remissio minimaalisella toksisuudella.
• Reitti 2: sytarabiinin ja idarubisiinin anto. Sytarabiinin annosteluohjelma sisältää kahdesti vuorokaudessa annettavan annoksen 12 annoksen ajan yhdessä idarubisiinin kanssa.

Idarubisiini annetaan välittömästi idarubisiinin jälkeen kolmena ensimmäisenä päivänä. Tällä hoidolla saavutetaan 90 %:n remissioprosentti, mutta sillä on huomattava toksisuus. Sytarabiinilla ja idarubisiinilla on korkeampi remissioprosentti verrattuna sytarabiiniin ja daunorubisiiniin.

Iäkkäiden potilaiden hoito

Induktiosytostaattihoito tehdään antrasykliinillä ja sytarabiinilla; tämä eroaa muista sytostaattihoitojärjestelyistä.

Induktion jälkeinen kemoterapia

Tämä hoito perustuu hoitoa edeltävään sytogenetiikkaan ja molekyyligenetiikkaan. Induktion jälkeisen kemoterapian kannalta suotuisia sytogenetiikkoja ovat t(8:21) ja inv(16). Potilaille, joiden sytogenetiikka on epäsäännöllinen, hoitoon kuuluu kemoterapia tai luuydinsiirto. Hoitovaihtoehdot perustuvat tapauskohtaiseen harkintaan.

Hematopoieettinen luuydinsiirto on hoitovaihtoehto refraktorisissa tapauksissa. Hoidon aikainen seuranta tapahtuu säännöllisillä täydellisillä verenkuvilla ja munuaisten toimintakokeilla. Maksan toimintakokeet tehdään viikoittain. Virtsahapon, kalsiumin ja fosforin jatkuvaa seurantaa tarvitaan, kunnes ne palautuvat normaaleiksi.

Komplikaatiot

Verenvuoto ja anemia

Yleisimpiä AML:ään liittyviä komplikaatioita ovat anemia, infektio ja verenvuoto. Neutropeeninen enterokoliitti, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC), hyperleukosytoosi ja tuumorilyysioireyhtymä katsotaan lääketieteellisiksi hätätilanteiksi.

Anemia

Anemia on ensisijaisesti normosyyttinen normokrominen anemia, joka tyypillisesti lisääntyy induktiosytostaattihoidon yhteydessä. Sitä on hoidettava toistuvilla verensiirroilla.

Infektio

Neutropenia altistaa potilaat toistuville infektioille, joita voidaan hoitaa laajakirjoisilla antibiooteilla.

Verenvuoto

Verenvuoto johtuu alentuneesta verihiutaleiden määrästä tai DIC:stä. Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio esiintyy pääasiassa akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa (M3). Sille on ominaista hyytymistekijöiden nopea ehtyminen, ja se johtaa lisääntyneisiin verenvuototapahtumiin. Hoito verihiutalesiirroilla on aiheellista.

Hyperleukosytoosi

Hyperleukosytoosia pidetään lääketieteellisenä hätätilanteena, ja siihen viittaa suurentunut WBC:n kokonaislukumäärä > 50 x109/L. Siihen liittyy hengitystie- ja neurologisia oireita.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymää pidetään lääketieteellisenä hätätilanteena. Siinä esiintyy massiivisen kasvainlyysin aiheuttamaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Systeemiseen verenkiertoon vapautuu merkittävästi kaliumia, virtsahappoa ja fosfaatteja. Nämä tukkivat munuaistiehyet, mikä johtaa akuuttiin anuriseen munuaisten vajaatoimintaan.

Tuumorilyysi-oireyhtymän diagnosoimiseksi on oltava vähintään kaksi kriteeriä: kohonneet virtsahappo-, kalium- ja fosforipitoisuudet sekä alentuneet kalsiumpitoisuudet (kuten taulukossa esitetään). Nämä voidaan estää ennaltaehkäisevällä nesteytyksellä ja virtsan alkalisoinnilla. Allopurinolia ja rasburikaasia voidaan käyttää riskitekijöiden perusteella.

Neutropeenistä enterokoliittia on harkittava, kun absoluuttinen neutropeniamäärä on < 500/μL. Se diagnosoidaan yleensä kemoterapian jälkeen. Kliiniseen oireiluun kuuluu alemman kvadrantin vatsakipu, johon liittyy turvotusta. Hoitoon kuuluu tukitoimien tarjoaminen.

Ennuste ja eloonjäämisprosentti

Korkeammat mahdollisuudet nuoremmilla AML-potilailla

Tekijöihin, jotka ennustavat suotuisaa lopputulosta AML:ssä, kuuluvat nuorempi ikä esittelyvaiheessa ilman aiempaa solunsalpaajahoitoa tai muita hematologisia sairauksia.

Seuraavassa taulukossa on lueteltu AML:ää sairastavien aikuisten lopputuloksen riskitekijät: