Abstract
Adderall (dekstroamfetamiini/amfetamiini) on laajalti määrätty lääke tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriön (ADHD) hoitoon, ja sitä pidetään turvallisena asianmukaisin varotoimin. Määrätyn Adderallin käyttö ilman yliannostustarkoitusta akuutin maksavaurion aiheuttajana on erittäin harvinaista, eikä englanninkielisessä kirjallisuudessa ole tietojemme mukaan raportoitu yhtään tapausta. Amfetamiini on vapaa-ajan huumeiden, kuten Ecstacyn, ainesosa, ja sen tiedetään aiheuttavan maksatoksisuutta. Kuvaamme tässä 55-vuotiaan naisen tapauksen, jolle kehittyi akuutti maksan vajaatoiminta ADHD:n hoidon aikana Adderallilla. Hän tuli päivystykseen pahenevan vatsakivun, huonovointisuuden ja sairaalahoitoa vaativan keltaisuuden vuoksi. Hänellä oli aiemmin ollut osittainen maksan resektio, joka oli seurausta paksusuolisyövän etäpesäkkeestä, joka oli esittelyhetkellä remissiossa. Hän toipui intensiivisen seurannan ja konservatiivisen hoidon jälkeen. Adderallia on käytettävä varoen henkilöillä, joilla on maksan perussairauksia.
1. Johdanto
Akuutti hepatiitti voi johtua monista eri syistä, joista virus- ja toksiinien aiheuttamat vammat ovat yleisimpiä. Myrkkyjen aiheuttamien maksavaurioiden osuus akuuteista maksavaurioista on 30 % . Parasetamolin yliannostus on yleisin syy akuuttiin maksan vajaatoimintaan, ja sen osuus on 39 % tapauksista Yhdysvalloissa . Amfetamiinit ja niiden johdannaiset kuuluvat harvinaisimpiin idiosynkraattisten lääkevaikutusten aiheuttajiin, ja ne ovat oletettu syy 13 prosentissa tapauksista. Amfetamiini ja ekstaasi (MDMA) ovat edelleen suosittuja viihdekäyttöön tarkoitettuja huumausaineita länsimaissa, mutta harvinaisempia Yhdysvalloissa. Espanjassa se on toiseksi yleisin akuutin hepatiitin syy alle 25-vuotiailla potilailla, kun virushepatiitti on yleisin syy. Esiintymistapa voi vaihdella maksaentsyymien subkliinisestä kohoamisesta ortotyyppistä maksansiirtoa vaativaan fulminanttiin maksan vajaatoimintaan . Maksatoksisuuden kehittyminen määrätyillä annoksilla on erittäin harvinaista. Tietojemme mukaan Yhdysvalloissa on raportoitu vain yksi tapaus 14-vuotiaalla pojalla . Raportoimme tässä ensimmäisen tapauksen Adderallin aiheuttamasta akuutista maksavauriosta 55-vuotiaalla naisella.
Tapausselostuksen toimittamiseen saatiin tutkimuslaitoksen valvontalautakunnan hyväksyntä.
2. Tapausselostus
55-vuotias nainen esiteltiin Washingtonin sairaalahoitokeskukseen, kun hänellä oli kolmen päivän ajan ollut huonovointisuutta, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, oksentelua, keltaisuutta, voimakasta kihelmöintiä ja ylävatsakipua. Hän kiisti kuumeen, vilunväristykset, laihtumisen ja ripulin. Hän kiisti myös alkoholin väärinkäytön, laittomien huumeiden käytön ja kasviperäisten lisäravinteiden käytön. Aiempaan sairaushistoriaan kuului verenpainetauti, kilpirauhasen vajaatoiminta, Roux-En-Y-mahalaukun ohitusleikkaus, ADHD ja paksusuolen syöpä. Potilaalla todettiin vuonna 2002 paksusuolen nousevan osan pahanlaatuinen kasvain vaiheessa IV (T3, M1, N1), jonka vuoksi hänelle tehtiin oikeanpuoleinen hemikolektomia. Hänelle tehtiin osittainen maksan resektio (segmentit 4 ja 7) vuonna 2005 paksusuolisyövän aiheuttamien maksametastaasien vuoksi. Hänen paksusuolensyövänsä oli remissiossa esittelyhetkellä. Hän on käyttänyt Adderallia 30 mg kahdesti päivässä noin yhdentoista kuukauden ajan. Potilas otti itse kaksinkertaisen annoksen suositeltuun verrattuna (ADHD:n pahenemisen vuoksi) 5 päivän ajan ennen sairaalaan tuloaan. Hänen muihin lääkkeisiinsä kuuluivat aspiriini 81 mg, karvediloli 12,5 mg ja syntetroidi 50 mcg. Perhehistoria oli negatiivinen kroonisen maksasairauden suhteen, mukaan lukien Wilsonin tauti, α-1-antitrypsiinin puutos ja autoimmuunihepatiitti.
Potilas pysyi hemodynaamisesti vakaana ensimmäiset 24 tuntia. Hänen maksasoluvaurionsa vahvistettiin biokemiallisilla merkkiaineilla. Lisätutkimuksiin kuului serologinen testaus sytomegaloviruksen, Epstein-Barr-viruksen ja hepatiitti A-, B- ja C-virusten varalta; kaikkien serologisten tutkimusten tulokset olivat negatiivisia nykyisen tai aikaisemman infektion suhteen. Hänen tilansa heikkeni enkefalopatian pahenemisen, maksaentsyymien pahenemisen ja akuutin munuaisvaurion myötä toiseen päivään mennessä. Lisäarviointiin kuului myös asetaminofeenin, seruloplasmiinin, α-1-antitrypsiinin, antinukleaarisen vasta-aineen, maksan/munuaisen mikrosomaalisen vasta-aineen, sileän lihaksen vasta-aineen, amylaasin ja lipaasin määrittäminen. Maksan ja sappiteiden kuvantaminen oli merkityksetöntä. Maksan tutkimustulokset osoittivat merkkejä maksasolu- ja sappivauriosta. Kuvissa 1(a) ja 1(b) potilaan bilirubiini oli koholla, seerumin albumiinipitoisuus oli alhainen ja protrombiiniaika oli koholla. Potilaan enkefalopatia parani 72 tunnin kuluttua sisäänpääsystä laktuloosilla, maksaentsyymiarvot alkoivat laskea ja hyytymisprofiili normalisoitui. Myös munuaisten toiminta parani aggressiivisella suonensisäisellä nesteytyksellä. Koska potilaan yleinen terveydentila parani huomattavasti, maksabiopsian ottamista lykättiin tässä vaiheessa. Potilas kotiutettiin seitsemäntenä sairaalapäivänä, ja hänen vointinsa jatkui hyvänä, kun häntä seurattiin klinikalla viikon kuluttua kotiutuksesta. Kolmen kuukauden seurannassa hänen aminotransferaasiarvonsa olivat AST 25 U/L ja ALT 22 U/L (normaaliarvo <40 U/L laboratorionormien mukaan).
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
Hepatosellulaarisen vaurion biokemialliset merkkiaineet.
Päädyimme Adderallin aiheuttaman akuutin maksavaurion diagnoosiin sen jälkeen, kun oli tehty laaja arviointi virus-, aineenvaihdunta- ja autoimmuunitilojen varalta, jotka eivät paljastaneet hepatiitin syytä tällä potilaalla. Hänen kliininen kuvauksensa, jossa oireet ilmaantuivat lääkkeen antamisen jälkeen ja oireet loppuivat pian lääkkeen lopettamisen jälkeen, johti johtopäätökseemme, että hepatiitti johtui Adderallin aiheuttamasta reaktiosta. Naranjo-asteikon mukaan on todennäköistä (pistemäärä = 5), että tässä tapauksessa akuutti maksan vajaatoiminta johtui lääkkeen haittavaikutuksesta. Sovelsimme tapaukseemme myös CIOMS:n (Council for International Organizations of Medical Sciences) muutettuja kriteerejä lääkkeisiin liittyvän maksatoksisuuden määrittämiseksi. CIOMS:n kriteereihin kuuluu epäillyn lääkkeen ottaminen uudelleen, mitä emme pitäneet eettisenä. Todennäköinen pistemäärä (pistemäärä = 6) saavutettiin kuitenkin myös ilman mahdollisia pisteitä uudelleenkokeilusta.
3. Pohdinta
Tapauksemme on ensimmäinen lääketieteellisessä kirjallisuudessa esiintyvä tapaus, joka on johtanut amfetamiinimyrkytyksestä johtuvaan valtavaan transaminaasien nousuun. Kirjallisuudessa on mainittu erilaisia mekanismeja, joilla amfetamiini ja sen johdannaiset aiheuttavat maksavaurioita . Sytokromi P450-oksidaasi CYP2D6:n puute 5-9 prosentilla valkoihoisista johtaa metoksiamfetamiinin ja hydroksiamfetamiinin kertymiseen aiheuttaen hepatosyyttivaurioita . Immuunivälitteisten mekanismien on oletettu vaikuttavan amfetamiinin aiheuttamiin maksavaurioihin . Hypertermian aiheuttama lipidiperoksidaation aiheuttama hepatosyyttien oksidatiivinen vaurio on edelleen merkittävä etiologinen mahdollisuus . Koska amfetamiinilla on samankaltaisia vaikutuksia kuin kokaiinilla , iskeeminen vaurio on arveltu syyksi, mutta siitä ei ollut näyttöä rotan malleissa. Kokaiinin aiheuttama hepatotoksisuus voi johtaa vyöhykkeelliseen ja periportaaliseen koagulatiiviseen nekroosiin, johon liittyy sekä makrovesikulaarisia että mikrovesikulaarisia rasvamuutoksia jäljellä olevissa hepatosyyteissä . Amfetamiinin aiheuttama maksatoksisuus voi ilmetä histologisella tasolla eri tavoin mikrovesikulaarisena rasvamuutoksena, pieninä solunekroosipesäkkeinä tai massiivisena maksanekroosina. Amfetamiini- tai ekstaasimyrkytyksen yhteydessä ei ole näyttöä maksan verenkierron hemodynaamisista muutoksista .
Koska amfetamiinit ovat harvinainen akuutin maksavaurion aiheuttaja, lääkäreiden on ensin suljettava pois akuutin maksan vajaatoiminnan tavanomaiset etiologiset syyt, joita ovat muun muassa parasetamolin yliannostus, virushepatiitti, autoimmuunisyyt, Wilsonin tauti, hemokromatoosi sekä porttaali- ja maksalaskimotromboosi. Lääkkeen nauttimis- ja esittämisväli sekä lyhyt puoliintumisaika johtavat usein negatiiviseen tulokseen veressä tai virtsassa. On ratkaisevan tärkeää seurata sarjoittaisia protrombiiniaika-arvioita, seerumin bilirubiini-, transaminaasi- ja albumiinipitoisuuksia. Maksabiopsiaa on harkittava, jos maksavaurion laajuus tai etiologia on epäselvä (olisi tehtävä transjugulaarisesti, jos PT on merkittävästi pidentynyt). Munuaisten toiminnan tarkka kliininen arviointi ja riittävä nesteytys ovat myös tarpeen. Hypertermiaa on hoidettava aggressiivisesti. Lääkkeiden aiheuttaman akuutin maksan vajaatoiminnan kliinisen tilan katsotaan olevan huonompi. Jos konservatiiviset toimenpiteet epäonnistuvat, potilaalle on harkittava kiireellistä maksansiirtoa yksilöllisesti. Tietoja amfetamiinin aiheuttaman fulminantin maksan vajaatoiminnan eloonjäämisasteesta maksansiirron jälkeen on kuitenkin vain vähän.
4. Johtopäätökset
Vaikka lääketieteellisessä kirjallisuudessa on raportoitu muutamia tapauksia ekstaasin ja amfetamiinin aiheuttamasta akuutista maksavauriosta, ei ole raportoitu yhtään tapausta Adderallin aiheuttamasta akuutista maksavauriosta. Potilaallamme maksan resektio on saattanut johtaa heikentyneeseen toiminnalliseen reserviin, mikä puolestaan on saattanut johtaa Adderallin aiheuttamaan maksavaurioon. Huolellinen tukihoito oli ratkaisevan tärkeää potilaallemme, jonka maksan toiminta oli heikentynyt. Kliinikoiden on oltava varuillaan mahdollisen maksavaurion varalta, kun Adderallia käytetään erityisesti vastaavassa tilanteessa.
Interressiristiriita
Tämän julkaisun kirjoittajat eivät ilmoita mitään eturistiriitoja, jotka olisivat merkityksellisiä tämän esityksen kannalta.
Vastaa