ABSTRACT: En las dos últimas décadas se ha observado un aumento constante de la frecuencia de las infecciones fúngicas invasivas, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. En los receptores de trasplantes de médula ósea, Candida albicans y Aspergillus fumigatus siguen siendo los principales patógenos. Sin embargo, en muchos centros predominan ahora especies de Candida distintas de C albicans, y muchos casos de aspergilosis se deben a especies distintas de A fumigatus. Además, están empezando a aparecer hongos patógenos hasta ahora no reconocidos y/o poco comunes, como Blastoschizomyces capitatus, especies de Fusarium, Malassezia furfur y Trichosporon beigelii. Estos hongos patógenos oportunistas están asociados a diversos síndromes clínicos localizados y diseminados, y a una importante morbilidad y mortalidad. Estas micosis establecidas e invasivas, en particular en los receptores de trasplantes de médula ósea, son el centro de esta discusión.

La frecuencia de las infecciones fúngicas invasivas sigue aumentando, tanto en la población general como en los pacientes inmunodeprimidos (receptores de trasplantes de médula ósea, pacientes con neutropenia grave y prolongada). Varios factores son responsables de este aumento de las infecciones fúngicas, entre ellos el creciente número de pacientes con las defensas del huésped deterioradas debido a enfermedades subyacentes y/o a la terapia inmunosupresora. La incapacidad de diagnosticar a tiempo muchas infecciones fúngicas invasivas sigue siendo un problema importante, y es necesario mejorar los métodos de diagnóstico para permitir la detección temprana de la infección. A pesar de la disponibilidad de varios antifúngicos nuevos, el tratamiento sigue siendo subóptimo, y queda mucho trabajo por hacer para definir las funciones de las modalidades establecidas y novedosas para el tratamiento y la prevención de la infección.

Factores de riesgo y frecuencia de la infección

Varios factores de riesgo explican el aumento de la frecuencia de las infecciones fúngicas invasivas (Tabla 1). Además, pueden estar presentes múltiples factores de riesgo en el mismo paciente, lo que aumenta aún más el riesgo. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de infecciones fúngicas, especialmente en pacientes con tumores hematológicos (con o sin TMO), es la neutropenia grave y prolongada. La enfermedad crónica del injerto contra el huésped, el tratamiento inmunosupresor, los múltiples cursos de terapia antibiótica de amplio espectro, la presencia de catéteres de acceso vascular, la nutrición parenteral, la colonización en múltiples sitios y la estancia prolongada en una unidad de cuidados intensivos se asocian con una mayor frecuencia de infección fúngica invasiva. Por último, la exposición ambiental (obras de construcción del hospital, sistemas de refrigeración/calefacción contaminados) también puede ser un factor contribuyente importante. Por lo tanto, las estrategias de prevención incluyen el uso de habitaciones equipadas con filtros de partículas de aire de alta eficiencia (HEPA) para reducir el riesgo de exposición ambiental.

Los datos del sistema de Vigilancia Nacional de Infecciones Nosocomiales (NNIS) son los que mejor han documentado la cambiante epidemiología de las infecciones nosocomiales en los hospitales estadounidenses. Estos datos demuestran que la tasa de infecciones nosocomiales por hongos oscila entre 2,0 y 3,8 infecciones por cada 1.000 altas hospitalarias entre 1980 y 1990, y que la proporción de infecciones fúngicas del torrente sanguíneo entre todas las infecciones nosocomiales del torrente sanguíneo aumentó del 5,4% al 9,9%.

Los aumentos más marcados se produjeron en los servicios quirúrgicos (124%) y en los servicios médicos (73%), y la tasa de candidemia nosocomial aumentó aproximadamente un 500% en los grandes hospitales docentes, y un 219% y un 370% en los pequeños hospitales docentes y en los grandes hospitales no docentes, respectivamente. Es interesante señalar que los datos de la encuesta Surveillance and Control of Pathogens ofEpidemiological Importance (SCOPE) de 49 hospitales de EE.UU. indican que las infecciones del torrente sanguíneo por Candida fueron casi tan comunes en el hospital general (43%) como en la unidad de cuidados intensivos (UCI) (57%). En este estudio, las especies de Candida fueron el cuarto patógeno del torrente sanguíneo más común, representando el 7,6% de las infecciones, estando dichas infecciones asociadas a una tasa de mortalidad bruta del 40%.

Espectro de la infección

La infección por levaduras más común en el entorno del TMO (y en otros pacientes neutropénicos) es la candidiasis. Antes del uso de la profilaxis con fluconazol, la incidencia de la infección invasiva por cándida era de entre el 10% y el 20%, y la especie más común era C albicans. Esto ha disminuido sustancialmente desde que el fluconazol (Diflucan), y más recientemente el itraconazol (Sporanox), se han utilizado para la profilaxis. Muchos estudios han documentado el cambio de la epidemiología de las infecciones por Candida, con una disminución de las tasas de aislamiento de C albicans y un aumento de las tasas de aislamiento de otras especies de Candida.

En un estudio de 491 episodios de candidiasis hematógena del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas, el 42% de los casos fueron causados por C albicans, el 18% por C tropicalis, el 17% por C parapsilosis, el 11% por C glabrata y el resto por otras especies de Candida. El uso generalizado de fluconazol parecía desempeñar un papel importante en este cambio observado. Sin embargo, un estudio más reciente de la misma institución sobre la distribución de las especies de Candida en pacientes pediátricos con candidemia reveló el mismo patrón (Tabla 2). Estos pacientes no reciben profilaxis con fluconazol, están alojados en una unidad separada y son atendidos por personal dedicado a la unidad pediátrica. Aunque la profilaxis antifúngica, especialmente con fluconazol, y la transmisión nosocomial han contribuido a la cambiante epidemiología de la infección, estos datos ponen de relieve que también pueden estar implicados otros factores.

De forma similar, aunque A fumigatus ha sido la principal especie de Aspergillus, Aterreus y otras especies de Aspergillus parecen estar aumentando en frecuencia.Otros mohos menos comunes, incluyendo las especies de Fusarium, los Zygomycetes, Bipolaris y otros hongos dematiáceos, y la levadura Trichosporon beigelii se están encontrando con una frecuencia creciente. Las micosis endémicas (histoplasmosis, blastomicosis, criptococosis, coccidioidosis, etc.) se observan esporádicamente en pacientes inmunodeprimidos.

Características de la infección por Candida

El espectro clínico de la candidiasis consiste en infecciones locales y sistémicas. Las infecciones locales incluyen la candidiasis mucocutánea (aftas, rectalcandidiasis), la esofagitis, la epiglotitis y la infección del tracto urinario. Entre las infecciones sistémicas, el principal problema que se plantea en el marco del TMO es la diseminación aguda (hematógena). La candidiasis sistémica crónica (hepatoesplénica) se observa ahora con poca frecuencia en muchas instituciones con el uso generalizado de gluconazol en la profilaxis y el tratamiento.

Ahora está claro que lo que antes se consideraba como candidemia transitoria o benigna, cultivo positivo para Candida pero sin indicación clínica de infección (temperatura normal y estabilidad clínica sin lesiones cutáneas u otras lesiones distantes o Candida en otros sitios) debe considerarse ni transitoria ni benigna. El potencial de diseminación de la infección en pacientes neutropénicos en estos casos es muy alto, con una mortalidad atribuible del 35% al 40%; muchos pacientes que fueron etiquetados con candidemia transitoria/benigna volvieron después del alta con infecciones distantes como enfermedad hepática o esplénica, endoftalmitis y osteomielitis. Los pacientes con candidemia suelen requerir la extracción de un catéter y todos necesitan tratamiento antifúngico.

Los investigadores del M. D. Anderson Cancer Center han distinguido entre la candidiasis hematógena aguda y el síndrome de candidiasis sistémica crónica sobre la base de los hallazgos histopatológicos. El tracto intestinal es el foco de diseminación más probable en la candidiasis hematógena aguda, y los únicos órganos implicados son el riñón, el hígado, el bazo, el páncreas, los ojos, la piel y el músculo esquelético. Los estudios histopatológicos han demostrado que la formación de macroabscesos o microabscesos es característica de la candidiasis hematógena en pacientes neutropénicos. Los hemocultivos son positivos en aproximadamente el 50% de los pacientes; el diagnóstico específico puede hacerse en algunos casos sobre la base de la biopsia.

En cambio, los estudios histopatológicos de las lesiones hepáticas y esplénicas en la candidiasis sistémica crónica revelaron que la reacción del huésped es la formación de granulomas, más que la formación de abscesos. Aunque la enfermedad puede adquirirse durante la neutropenia en los casos de candidiasis sistémica crónica, sus manifestaciones, incluida la fiebre, la elevación de la fosfatasa alcalina y los hallazgos radiográficos, son mucho más pronunciadas una vez que se ha producido la recuperación de la neutropenia. Como se sugirió anteriormente, la candidiasis sistémica crónica puede tener ahora una importancia principalmente histórica; en los casos en los que se produce, la capacidad de proporcionar un tratamiento a largo plazo después de la resolución de la neutropenia se asocia con altos índices de respuesta.

Uno de los principales problemas en el tratamiento de las infecciones por Candida en pacientes neutropénicos es lo que se ha denominado la paradoja diagnóstica, es decir, que aproximadamente el 50% de los pacientes con candidiasis diseminada no tienen cultivos sanguíneos positivos, mientras que los cultivos positivos de incluso múltiples sitios (por ejemplo, esputo, heces, orina) pueden no reflejar con precisión la invasión de los tejidos o representar una enfermedad sistémica. Las imágenes radiográficas son útiles, pero los resultados positivos suelen producirse sólo cuando la enfermedad está muy avanzada. Se necesitan mejores técnicas de diagnóstico para mejorar la detección precoz de la candidiasis.

Características de la infección por Aspergillus

El aumento de la frecuencia de la aspergilosis se asocia probablemente a un incremento del número de pacientes inmunodeprimidos, a un mayor reconocimiento de la enfermedad en pacientes con SIDA y a un uso más agresivo del tratamiento antineoplásico diseñado para producir el máximo efecto antitumoral. En el ámbito de los trasplantes, el aumento se asocia en parte a la ampliación de las indicaciones de los mismos. Las frecuencias de aspergilosis difieren entre las instituciones; en el M.D. Anderson Cancer Center, la incidencia de aspergilosis entre los pacientes de TMO es aproximadamente del 10% al 15% por año.

La infección localizada incluye la infección cutánea primaria, la sinusitis, la traqueobronquitis y el aspergiloma. Las infecciones invasivas incluyen la aspergilosis pulmonar, la aspergilosis sino-orbital y la infección diseminada, incluida la aspergilosis cerebral. La aspergilosis cutánea primaria puede producirse en los lugares de inserción de catéteres intravenosos o en asociación con apósitos cutáneos adhesivos. La infección local se caracteriza por la progresión desde el dolor local hasta el eritema y la formación de escaras negras; la histología muestra la invasión de los vasos sanguíneos locales que conduce a la necrosis avascular (infarto). El tratamiento con desbridamiento quirúrgico y terapia antimicótica puede conducir a tasas de respuesta mejores que las observadas para otras formas de aspergilosis.

Los senos paranasales son un foco primario de Aspergillus, y un sitio frecuente de infección en pacientes con neutropenia prolongada. Los pacientes que desarrollan aspergilosis diseminada suelen presentar un foco en los senos paranasales. La invasión local puede causar fiebre, epistaxis, secreción nasal y dolor en los senos, y puede dar lugar a una enfermedad orbital, cerebral, pulmonar o diseminada. Las radiografías simples son relativamente insensibles para detectar la infección. La tomografía computarizada (TC) muestra opacificación, acumulación de líquido y, en una infección más avanzada, erosión ósea.

La aspergilosis pulmonar invasiva es la entidad de la enfermedad más frecuentemente encontrada en los pacientes de TMO. Las manifestaciones clínicas de esta infección incluyen fiebre, disnea, taquipnea y dolor torácico, que puede ser pleurítico; ocasionalmente se observa hemoptisis e hipoxemia, y puede presentarse un roce pleural. Aunque los hallazgos radiográficos son mínimos durante la infección temprana, una variedad de hallazgos en las radiografías regulares y en las tomografías computarizadas son característicos de la infección. Estos hallazgos incluyen lesiones pleurales en forma de cuña, nodulardensidades, signo de halo y lesiones cavitarias con un signo de media luna de aire, e infiltrados difusosbilaterales; el derrame pleural es infrecuente pero puede ser hemorrágico cuando está presente. Los hemocultivos en pacientes con aspergilosis invasiva son casi siempre negativos; en nuestra institución, menos del 1% al 2% de los pacientes con aspergilosis diseminada arrojan hemocultivos positivos, en comparación con aproximadamente el 60% al 70% de los pacientes con infección diseminada por Fusarium. La razón de esta variabilidad no se conoce bien.

Patógenos fúngicos emergentes

Trichosporon beigelii causa enfermedad localizada y diseminada con mayor frecuencia en pacientes con leucemia y neutropenia prolongada. El espectro de la infección es similar al observado con las especies de Candida, y la tasa de mortalidad atribuible es de aproximadamente el 60% al 70%. La terapia para la tricosporosis es subóptima, ya que los polienos carecen de actividad consistente contra estos organismos.Los antifúngicos azólicos parecen tener mejor actividad.

Blastoschizomyces capitatus (anteriormente Trichosporon capitatum o Geotrichumcapitatum) es otra forma de levadura que ha sido reconocida como causa de enfermedad diseminada en pacientes neutropénicos.

Entre los mohos, las especies de Fusarium han surgido como patógenos importantes en pacientes neutropénicos y receptores de TMO con EICH crónica. Fusarium solani es la especie más común y a menudo causa una enfermedad invasiva que afecta a múltiples lugares como los senos paranasales, los pulmones, la piel y los tejidos blandos, los músculos, los huesos, los riñones, el hígado, el bazo y el sistema nervioso central. Las manifestaciones son a menudo indistinguibles de la aspergilosis, con la excepción de una frecuencia mucho mayor de lesiones cutáneas y cultivos de sangre positivos (75%) con la fusariosis. La reversión del déficit inmunológico inicial (neutropenia, etc.) mejora las posibilidades de recuperación.

Resumen

La incidencia de la infección fúngica invasiva sigue aumentando y tiene un efecto enorme en la supervivencia global de los pacientes neutropénicos y otros inmunodeprimidos. Los métodos de detección precoz, antes de que se produzca la enfermedad invasiva y/o la diseminación, son vitales porque la respuesta a las modalidades terapéuticas actuales no es óptima. La aparición de hongos patógenos más nuevos y persistentes es un problema importante. El desarrollo de nuevos agentes antifúngicos (nuevos azoles, equinocandinas) y nuevas formulaciones de agentes estándar (formulaciones lipídicas de anfotericina B y nistatina; itraconazol intravenoso) están dando a los clínicos nuevas opciones, pero queda mucho trabajo por hacer para evaluar estos agentes y establecer su papel en el tratamiento general de las infecciones fúngicas. La prevención de la infección y las modalidades para revertir el déficit inmunológico subyacente o mejorar la respuesta inmunitaria deben desempeñar un papel más importante que el que tienen actualmente en este difícil entorno clínico.

1. Dismukes WE: Established and emerging invasive mycoses. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: Los nuevos oportunistas fúngicos están llegando. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections inthe United States, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: Un análisis de 3 años. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Infecciones fúngicas en pacientes con trasplante de médula ósea. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(abstract 47). Bruselas, 15-18 de diciembre de 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenic candidiasis: amanifestación de candidiasis crónica diseminada. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutaneous Rhizopus and Aspergillusinfections in five cancer patients. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Aspergilosis cutánea primaria: Una infección emergente entre pacientes inmunocomprometidos. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii infection: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinosis. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: Una causa emergente de enfermedad fúngica invasiva en pacientes leucémicos. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.