Victoza 6 mg/ml solución inyectable en pluma precargada

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Código ATC: A10BJ02

Mecanismo de acción

La liraglutida es un análogo del GLP-1 con una homología de secuencia del 97% con el GLP-1 humano que se une al receptor del GLP-1 y lo activa. El receptor del GLP-1 es la diana del GLP-1 nativo, una hormona incretina endógena que potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa en las células beta pancreáticas. A diferencia del GLP-1 nativo, la liraglutida tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para su administración una vez al día. Tras la administración subcutánea, el perfil de acción prolongada se basa en tres mecanismos: la autoasociación, que da lugar a una absorción lenta; la unión a la albúmina; y una mayor estabilidad enzimática frente a las enzimas dipeptidil peptidasa -4 (DPP-4) y endopeptidasa neutra (NEP), lo que da lugar a una larga semivida plasmática.

La acción de la liraglutida está mediada por una interacción específica con los receptores de GLP-1, lo que provoca un aumento del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La liraglutida estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa. Al mismo tiempo, la liraglutida reduce la secreción inadecuada de glucagón, también de forma dependiente de la glucosa. Así, cuando la glucosa en sangre es elevada, se estimula la secreción de insulina y se inhibe la de glucagón. Por el contrario, durante la hipoglucemia, la liraglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo de reducción de la glucosa en sangre también implica un pequeño retraso en el vaciado gástrico. Liraglutida reduce el peso corporal y la masa grasa corporal a través de mecanismos que implican la reducción del hambre y la disminución de la ingesta de energía, el GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y la ingesta de alimentos, pero el mecanismo exacto de acción no está del todo claro.

En estudios con animales, la administración periférica de liraglutida condujo a la captación en regiones cerebrales específicas implicadas en la regulación del apetito, donde la liraglutida, a través de la activación específica del receptor de GLP-1 (GLP-1R), aumentó la saciedad clave y disminuyó las señales de hambre clave, lo que condujo a un menor peso corporal.

Los receptores de GLP-1 también se expresan en lugares específicos del corazón, la vasculatura, el sistema inmunitario y los riñones. En modelos de ratón de aterosclerosis, la liraglutida impidió la progresión de la placa aórtica y redujo la inflamación en la placa. Además, la liraglutida tuvo un efecto beneficioso sobre los lípidos plasmáticos. Liraglutida no redujo el tamaño de las placas ya establecidas.

Efectos farmacodinámicos

Liraglutida tiene una duración de acción de 24 horas y mejora el control glucémico al reducir la glucemia en ayunas y posprandial en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.

Eficacia clínica y seguridad

Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares son parte integrante del tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Se llevaron a cabo cinco ensayos clínicos de fase 3a doble ciego, aleatorizados y controlados en adultos para evaluar los efectos de liraglutida en el control glucémico (Tabla 2). El tratamiento con liraglutida produjo mejoras clínica y estadísticamente significativas en la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), la glucosa plasmática en ayunas y la glucosa posprandial en comparación con el placebo.

En estos ensayos participaron 3.978 pacientes expuestos con diabetes mellitus tipo 2 (2.501 pacientes tratados con liraglutida), el 53,7% hombres y el 46,3% mujeres, 797 pacientes (508 tratados con liraglutida) tenían ≥65 años de edad y 113 pacientes (66 tratados con liraglutida) tenían ≥75 años de edad.

Se realizaron ensayos adicionales con liraglutida que incluyeron a 1.901 pacientes en cuatro ensayos clínicos controlados, aleatorios y sin enmascaramiento (incluyendo 464, 658, 323 y 177 pacientes por ensayo) y un ensayo clínico controlado, aleatorio y con doble enmascaramiento en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 e insuficiencia renal moderada (279 pacientes).

También se realizó un gran ensayo de resultados cardiovasculares (el ensayo LEADER) con liraglutida en 9.340 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.

– Control glucémico

Monoterapia

La monoterapia con liraglutida durante 52 semanas dio lugar a reducciones estadísticamente significativas y sostenidas de la HbA1c en comparación con glimepirida 8 mg (-0.84% para 1,2 mg, -1,14% para 1,8 mg frente a -0,51% para el comparador) en pacientes tratados previamente con dieta y ejercicio o con monoterapia con ADO a una dosis no superior a la mitad de la máxima (Tabla 2).

Combinación con antidiabéticos orales

La liraglutida en tratamiento combinado, durante 26 semanas, con metformina, glimepirida o metformina y rosiglitazona o SGLT2i ± metformina dio lugar a reducciones estadísticamente significativas y sostenidas de la HbA1c en comparación con los pacientes que recibieron placebo (Tabla 2).

Tabla 2 Ensayos clínicos de fase 3 de liraglutida en monoterapia (52 semanas) y en combinación con antidiabéticos orales (26 semanas)

*Superioridad (p<0.01) frente al comparador activo; **Superioridad (p<0,0001) frente al comparador activo; ***Superioridad (p<0.001) frente al comparador activo, †No inferioridad (p<0.0001) frente al comparador activo

1Todos los pacientes; 2Previa monoterapia con ADO; 3Previos pacientes tratados con dieta

5Se investigó la adición de Victoza a SGLT2i en todas las dosis aprobadas de SGLT2i

4La dosificación de la insulina glargina fue de etiqueta abierta y se aplicó según la Guía para la titulación de la insulina glargina. La titulación de la dosis de insulina glargina fue gestionada por el paciente tras las instrucciones del investigador:

Directriz para la titulación de insulina glargina

a Según la recomendación individualizada del investigador en la visita anterior, por ejemplo en función de si el paciente ha experimentado hipoglucemia.

Combinación con insulina

En un ensayo clínico de 104 semanas, el 57% de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina degludec en combinación con metformina alcanzaron un objetivo de HbA1c <7% y los pacientes restantes continuaron en un ensayo abierto de 26 semanas y fueron aleatorizados para añadir liraglutida o una dosis única de insulina aspart (con la comida más abundante). En el brazo de insulina degludec + liraglutida, la dosis de insulina se redujo en un 20% para minimizar el riesgo de hipoglucemia. La adición de liraglutida dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c (-0,73% para liraglutida frente a -0,40% para el comparador) y del peso corporal (-3,03 frente a 0,72 kg). La tasa de episodios de hipoglucemia (por paciente año de exposición) fue estadísticamente significativa menor al añadir liraglutida en comparación con la adición de una dosis única de insulina aspart (1,0 frente a 8,15; ratio: 0,13; IC del 95%: 0,08 a 0,21).

En un ensayo clínico de 52 semanas de duración, la adición de insulina detemir a liraglutida 1,8 mg y metformina en pacientes que no alcanzaban los objetivos glucémicos con liraglutida y metformina solas dio lugar a una disminución de la HbA1c con respecto al valor inicial del 0,54%, en comparación con el 0,20% en el grupo de control de liraglutida 1,8 mg y metformina. La pérdida de peso se mantuvo. Hubo un pequeño aumento de la tasa de episodios hipoglucémicos menores (0,23 frente a 0,03 eventos por paciente-año).

En el ensayo LEADER, (véase la subsección Evaluación cardiovascular), 873 pacientes recibieron insulina premezclada (con o sin AOD) al inicio y al menos durante las 26 semanas siguientes. La media de HbA1c al inicio fue del 8,7% para liraglutida y placebo. En la semana 26, el cambio medio estimado en la HbA1c fue de -1,4% y -0,5% para liraglutida y placebo, respectivamente, con una diferencia de tratamiento estimada de -0,9 IC del 95%. El perfil de seguridad de liraglutida en combinación con insulina premezclada fue en general comparable al observado para placebo en combinación con insulina premezclada (ver sección 4.8).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

En un ensayo doble ciego que comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1.8 mg frente a placebo como complemento de la insulina y/o ADO en pacientes con diabetes tipo 2 y deterioro renal moderado, liraglutida fue superior al tratamiento con placebo en la reducción de la HbA1c tras 26 semanas (-1,05% frente a -0,38%). Un número significativamente mayor de pacientes logró una HbA1c inferior al 7% con liraglutida en comparación con el placebo (52,8% frente a 19,5%). En ambos grupos se observó una disminución del peso corporal: -2,4 kg con liraglutida frente a -1,09 kg con placebo. Hubo un riesgo comparable de episodios de hipoglucemia entre los dos grupos de tratamiento. El perfil de seguridad de liraglutida fue en general similar al observado en otros estudios con liraglutida.

– Proporción de pacientes que logran reducciones de la HbA1c

La liraglutida sola dio lugar a una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes que lograron una HbA1c ≤6,5% a las 52 semanas en comparación con los pacientes que recibieron glimepirida (37,6% para 1,8 mg y 28,0% para 1,2 mg frente al 16,2% del comparador).

Liraglutida en combinación con metformina, glimepirida, metformina y rosiglitazona o SGLT2i ± metformina dio lugar a una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que alcanzaron una HbA1c ≤6,5% a las 26 semanas en comparación con los pacientes que recibieron estos agentes solos.

– Glucosa plasmática en ayunas

El tratamiento con liraglutida sola y en combinación con uno o dos fármacos antidiabéticos orales produjo una reducción de la glucosa plasmática en ayunas de 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Esta reducción se observó en las dos primeras semanas de tratamiento.

– Glucosa posprandial

Liraglutida redujo la glucosa posprandial en las tres comidas diarias en 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Función de las células beta

Los ensayos clínicos con liraglutida indican una mejora de la función de las células beta basada en medidas como la evaluación del modelo de homeostasis para la función de las células beta (HOMA-B) y la relación entre proinsulina e insulina. Se demostró una mejora de la secreción de insulina de primera y segunda fase tras 52 semanas de tratamiento con liraglutida en un subconjunto de pacientes con diabetes de tipo 2 (n=29).

– Peso corporal

El tratamiento con liraglutida en combinación con metformina, metformina y glimepirida, metformina y rosiglitazona o SGLT2i con o sin metformina se asoció con una reducción de peso sostenida en el rango de 0,86 kg a 2,62 kg en comparación con el placebo.

Se observó una mayor reducción de peso con el aumento del índice de masa corporal (IMC) al inicio.

– Evaluación cardiovascular

El análisis post-hoc de los acontecimientos cardiovasculares adversos graves (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) de todos los ensayos de fase 2 y 3 intermedios y a largo plazo (de 26 y hasta 100 semanas de duración) que incluían a 5.607 pacientes (3.651 expuestos a liraglutida), no mostró un aumento del riesgo cardiovascular (ratio de incidencia de 0.75 (IC del 95%: 0,35; 1,63)) para la liraglutida frente a todos los comparadores.

El ensayo LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), fue un ensayo clínico multicéntrico, controlado con placebo y a doble ciego. Se asignaron aleatoriamente 9.340 pacientes a liraglutida (4.668) o a placebo (4.672), en ambos casos además de los estándares de atención para la HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular (CV). El resultado primario o estado vital al final del ensayo estuvo disponible para el 99,7% y el 99,6% de los participantes asignados al azar a liraglutida y placebo, respectivamente. La duración de la observación fue de un mínimo de 3,5 años y de un máximo de 5 años. La población del estudio incluyó pacientes ≥65 años (n=4.329) y ≥75 años (n=836) y pacientes con insuficiencia renal leve (n=3.907), moderada (n=1.934) o grave (n=224). La edad media era de 64 años y el IMC medio era de 32,5 kg/m². La duración media de la diabetes fue de 12,8 años.

El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de cualquier acontecimiento cardiovascular adverso grave (MACE): Muerte CV, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. Liraglutida fue superior en la prevención de los MACE frente a placebo (Figura 1). El cociente de riesgos estimado fue sistemáticamente inferior a 1 para los 3 componentes de los MACE.

Liraglutida también redujo significativamente el riesgo de MACE ampliados (MACE primarios, angina de pecho inestable que condujo a la hospitalización, revascularización coronaria u hospitalización por insuficiencia cardíaca) y otros criterios de valoración secundarios (Figura 2).

Figura 1: Gráfico de Kaplan Meier del tiempo hasta el primer MACE – población FAS

Figura 2: Gráfico de bosque de los análisis de los tipos de eventos cardiovasculares individuales – población FAS

Se observó una reducción significativa y sostenida de la HbA1c desde el inicio hasta el mes 36 con liraglutida frente a placebo, además del tratamiento estándar (-1.16% vs -0,77%; diferencia de tratamiento estimada -0,40% ). La necesidad de intensificar el tratamiento con insulina se redujo en un 48% con liraglutida frente a placebo en los pacientes sin insulina al inicio del tratamiento (HR 0,52 ).

– Presión arterial y frecuencia cardíaca

Durante la duración de los ensayos de fase 3a, liraglutida disminuyó la presión arterial sistólica en una media de 2.3 a 6,7 mmHg con respecto al valor inicial y, en comparación con el comparador activo, la disminución fue de 1,9 a 4,5 mmHg.

Se ha observado un aumento medio de la frecuencia cardíaca con respecto al valor inicial de 2 a 3 latidos por minuto con liraglutida en los ensayos clínicos a largo plazo, incluido LEADER. En el ensayo LEADER, no se observó ningún impacto clínico a largo plazo del aumento de la frecuencia cardíaca en el riesgo de eventos cardiovasculares.

-Evaluación microvascular

En el ensayo LEADER, los eventos microvasculares comprendieron resultados de nefropatía y retinopatía. El análisis del tiempo hasta el primer acontecimiento microvascular para liraglutida frente a placebo tuvo un HR de 0,84 . La HR para liraglutida frente a placebo fue de 0,78 para el tiempo hasta el primer acontecimiento de nefropatía y de 1,15 para el tiempo hasta el primer acontecimiento de retinopatía.

– Inmunogenicidad

Conforme a las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-liraglutida tras el tratamiento con liraglutida. En promedio, el 8,6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos. La formación de anticuerpos no se ha asociado con una reducción de la eficacia de liraglutida.

Población pediátrica

En un estudio doble ciego en el que se comparó la eficacia y seguridad de Victoza 1,8 mg frente a placebo como complemento de metformina ± insulina en adolescentes y niños de 10 años o más con diabetes tipo 2, Victoza fue superior al tratamiento con placebo en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas (-1,06, ). La diferencia de tratamiento en la HbA1c fue del 1,3% después de 26 semanas adicionales de extensión abierta, confirmando el control glucémico sostenido con Victoza.

El perfil de eficacia y seguridad de Victoza fue comparable al observado en la población adulta tratada con Victoza. Basándose en un control glucémico adecuado o en la tolerabilidad, el 30% de los sujetos del ensayo permaneció con una dosis de 0,6 mg, el 17% escaló a una dosis de 1,2 mg y el 53% escaló a una dosis de 1,8 mg.

Otros datos clínicos

En un ensayo abierto en el que se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) y sitagliptina (un inhibidor de la DPP-4, 100 mg) en pacientes inadecuadamente controlados con el tratamiento con metformina (media de HbA1c 8.5%), la liraglutida a ambas dosis fue estadísticamente superior al tratamiento con sitagliptina en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas (-1,24%, -1,50% frente a -0,90%, p<0,0001). Los pacientes tratados con liraglutida tuvieron una disminución significativa del peso corporal en comparación con los pacientes tratados con sitagliptina (-2,9 kg y -3,4 kg frente a -1,0 kg, p<0,0001). Una mayor proporción de pacientes tratados con liraglutida experimentó náuseas transitorias frente a los pacientes tratados con sitagliptina (20,8% y 27,1% para liraglutida frente a 4,6% para sitagliptina). Las reducciones de la HbA1c y la superioridad frente a sitagliptina observadas tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) se mantuvieron tras 52 semanas de tratamiento (-1,29% y -1,51% frente a -0,88%, p<0,0001). El cambio de los pacientes de sitagliptina a liraglutida después de 52 semanas de tratamiento dio lugar a una reducción adicional y estadísticamente significativa de la HbA1c (-0,24% y -0,45%, IC del 95%: -0,41 a -0,07 y -0,67 a -0,23) en la semana 78, pero no se dispuso de un grupo de control formal.

En un ensayo abierto en el que se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1.8 mg una vez al día y exenatida 10 mcg dos veces al día en pacientes inadecuadamente controlados con terapia de metformina y/o sulfonilurea (media de HbA1c 8,3%), liraglutida fue estadísticamente superior al tratamiento con exenatida en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas (-1,12% vs -0,79%; diferencia estimada del tratamiento: -0,33; IC del 95%: -0,47 a -0,18). Un número significativamente mayor de pacientes logró una HbA1c inferior al 7% con liraglutida en comparación con exenatida (54,2% frente a 43,4%, p=0,0015). Ambos tratamientos dieron lugar a una pérdida media de peso corporal de aproximadamente 3 kg. El cambio de los pacientes de exenatida a liraglutida tras 26 semanas de tratamiento dio lugar a una reducción adicional y estadísticamente significativa de la HbA1c (-0,32%, IC del 95%: -0,41 a -0,24) en la semana 40, pero no se disponía de un grupo de control formal. Durante las 26 semanas, hubo 12 acontecimientos graves en 235 pacientes (5,1%) que utilizaron liraglutida, mientras que hubo 6 acontecimientos adversos graves en 232 pacientes (2,6%) que utilizaron exenatida. No hubo un patrón consistente con respecto a la clase de acontecimientos de los órganos del sistema.

En un ensayo abierto en el que se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg con lixisenatida 20 mcg en 404 pacientes inadecuadamente controlados con el tratamiento con metformina (media de HbA1c 8,4%), liraglutida fue superior a lixisenatida en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas de tratamiento (-1,83% frente a -1,21%, p<0,0001). Un número significativamente mayor de pacientes logró una HbA1c inferior al 7% con liraglutida en comparación con lixisenatida (74,2% frente a 45,5%, p<0,0001), así como el objetivo de HbA1c inferior o igual al 6,5% (54,6% frente a 26,2%, p<0,0001). Se observó una pérdida de peso corporal en ambos brazos de tratamiento (-4,3 kg con liraglutida y -3,7 kg con lixisenatida). Los acontecimientos adversos gastrointestinales se notificaron con mayor frecuencia con el tratamiento con liraglutida (43,6% frente a 37,1%).