Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II, simple, código ATC: C09CA03.

Valsartán es un antagonista del receptor de la angiotensina II (Ang II), potente y específico, activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el subtipo de receptor AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El aumento de los niveles plasmáticos de Ang II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, que parece contrarrestar el efecto del receptor AT1. El valsartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (unas 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. No se sabe que Valsartán se una o bloquee otros receptores hormonales o canales iónicos que se sabe que son importantes en la regulación cardiovascular.

Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como cininasa II), que convierte la Ang I en Ang II y degrada la bradicinina. Dado que no hay ningún efecto sobre la ECA ni potenciación de la bradiquinina o la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en los que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente (P < 0,05) menor en los pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 % respectivamente). En un ensayo clínico de pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, el 19,5 % de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0 % de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos en comparación con el 68,5 % de los tratados con un inhibidor de la ECA (P < 0,05).

Hipertensión

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión produce una reducción de la presión arterial sin afectar a la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce en 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante las 24 horas siguientes a la administración de la dosis. Si se repite la dosis, el efecto antihipertensivo es sustancial en 2 semanas, y los efectos máximos se alcanzan en 4 semanas y persisten durante el tratamiento a largo plazo. Combinado con hidroclorotiazida, se consigue una reducción adicional significativa de la presión arterial.

La retirada brusca de valsartán no se ha asociado a hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, se ha demostrado que valsartán reduce la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EAU) con valsartán (80-160 mg/od) frente a amlodipino (5-10 mg/od), en 332 pacientes diabéticos de tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 µ g/min; amlodipino: 55.4 µ g/min), presión arterial normal o elevada y con función renal preservada (creatinina en sangre <120 µ mol/l). A las 24 semanas, la EAU se redujo (p<0,001) en un 42% (-24,2 µ g/min; IC del 95%: -40,4 a -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 µ g/min; IC del 95%: -5,6 a 14,9) con amlodipino, a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos.

El estudio valsartán Reducción de la Proteinuria (DROP) examinó además la eficacia de valsartán en la reducción de la EAU en 391 pacientes hipertensos (PA=150/88 mmHg) con diabetes tipo 2, albuminuria (media=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) y función renal preservada (creatinina sérica media = 80 µ mol/l). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una de las 3 dosis de valsartán (160, 320 y 640 mg/od) y tratados durante 30 semanas. El objetivo del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EAU en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el porcentaje de cambio en la EAU se redujo significativamente en un 36% desde el inicio con valsartán 160 mg (IC 95%: 22 a 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC 95%: 31 a 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán produjeron reducciones clínicamente relevantes de la EAU en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2.

Infarto de miocardio reciente

El ensayo VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) fue un estudio aleatorizado, controlado, multinacional y doble ciego en 14.703 pacientes con infarto de miocardio agudo y signos síntomas o evidencia radiológica de insuficiencia cardíaca congestiva y/o evidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (manifestada como una fracción de eyección ≤ 40% por ventriculografía con radionúclidos o ≤ 35% por ecocardiografía o angiografía de contraste ventricular). Los pacientes fueron aleatorizados entre 12 horas y 10 días después del inicio de los síntomas de infarto de miocardio a valsartán, captopril o la combinación de ambos. La duración media del tratamiento fue de dos años. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas.

Valsartán fue tan eficaz como captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas después de un infarto de miocardio. La mortalidad por todas las causas fue similar en los grupos de valsartán (19,9 %), captopril (19,5 %) y valsartán+captopril (19,3 %). La combinación de valsartán con captopril no aportó más beneficios que el captopril solo. No hubo diferencias entre valsartán y captopril en la mortalidad por todas las causas en función de la edad, el sexo, la raza, los tratamientos de base o la enfermedad subyacente. Valsartán también fue eficaz para prolongar el tiempo y reducir la mortalidad cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio recurrente, la parada cardíaca resucitada y el accidente cerebrovascular no mortal (criterio de valoración secundario compuesto.)

El perfil de seguridad de valsartán fue coherente con el curso clínico de los pacientes tratados en el contexto posterior al infarto de miocardio. En cuanto a la función renal, se observó una duplicación de la creatinina sérica en el 4,2% de los pacientes tratados con valsartán, en el 4,8% de los pacientes tratados con valsartán+captopril y en el 3,4% de los pacientes tratados con captopril. Las interrupciones debidas a diversos tipos de disfunción renal se produjeron en el 1,1% de los pacientes tratados con valsartán, en el 1,3% de los pacientes tratados con valsartán+captopril y en el 0,8% de los pacientes tratados con captopril. Debe incluirse una evaluación de la función renal en la evaluación de los pacientes después de un infarto de miocardio.

No hubo diferencias en la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular o la morbilidad cuando se administraron betabloqueantes junto con la combinación de valsartán+captopril, valsartán solo o captopril solo. Independientemente del tratamiento, la mortalidad fue menor en el grupo de pacientes tratados con un betabloqueante, lo que sugiere que el conocido beneficio de los betabloqueantes en esta población se mantuvo en este ensayo.

Insuficiencia cardíaca

Val-HeFT fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado y multinacional de valsartán comparado con placebo sobre la morbilidad y la mortalidad en 5.010 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II (62%), III (36%) y IV (2%) de la NYHA que recibían el tratamiento habitual con una FEVI <40% y un diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo (DIDVI) >2,9 cm/m2. El tratamiento inicial incluía inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y betabloqueantes (36%). La duración media del seguimiento fue de casi dos años. La dosis media diaria de valsartán Val-HeFT fue de 254 mg. El estudio tenía dos criterios de valoración primarios: mortalidad por todas las causas (tiempo hasta la muerte) y mortalidad compuesta y morbilidad por insuficiencia cardíaca (tiempo hasta el primer evento mórbido) definida como muerte, muerte súbita con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardíaca o administración de agentes inotrópicos o vasodilatadores intravenosos durante cuatro horas o más sin hospitalización.

La mortalidad por todas las causas fue similar (p=NS) en los grupos de valsartán (19,7%) y placebo (19,4%). El beneficio principal fue una reducción del 27,5% (IC del 95%: 17 a 37%) en el riesgo de tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (13,9% frente a 18,5%). Los resultados que parecen favorecer al placebo (la mortalidad y morbilidad compuestas fueron del 21,9% en el grupo de placebo frente al 25,4% en el de valsartán) se observaron en aquellos pacientes que recibieron la triple combinación de un inhibidor de la ECA, un betabloqueante y valsartán.

En un subgrupo de pacientes que no recibían un inhibidor de la ECA (n=366), los beneficios de morbilidad fueron mayores. En este subgrupo la mortalidad por todas las causas se redujo significativamente con valsartán en comparación con placebo en un 33% (IC del 95%: -6% a 58%) (17,3% valsartán frente a 27,1% placebo) y el riesgo compuesto de mortalidad y morbilidad se redujo significativamente en un 44% (24,9% valsartán frente a 42,5% placebo).

En los pacientes que recibieron un inhibidor de la ECA sin un betabloqueante, la mortalidad por todas las causas fue similar (p=NS) en los grupos de valsartán (21,8%) y placebo (22,5%). El riesgo compuesto de mortalidad y morbilidad se redujo significativamente en un 18,3% (IC del 95%: 8% a 28%) con valsartán en comparación con el placebo (31,0% frente a 36,3%).

En la población general de Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán mostraron una mejora significativa en la clase de la NYHA, y en los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca, incluyendo disnea, fatiga, edema y estertores en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con valsartán tuvieron una mejor calidad de vida, tal y como demostró el cambio en la puntuación de calidad de vida de Minnesota Living with Heart Failure desde el inicio hasta el final, en comparación con el placebo. La fracción de eyección en los pacientes tratados con valsartán aumentó de forma significativa y la DSVI se redujo significativamente desde el punto de partida hasta el punto final en comparación con el placebo.

Población pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en cuatro estudios clínicos aleatorizados y a doble ciego en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 años de edad. Los trastornos renales y urinarios, así como la obesidad, fueron las condiciones médicas subyacentes más comunes que contribuyen potencialmente a la hipertensión en los niños inscritos en estos estudios.

Experiencia clínica en niños de 6 años o más

En un estudio clínico en el que participaron 261 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, los pacientes que pesaban <35 kg recibieron 10, 40 u 80 mg de comprimidos de valsartán al día (dosis baja, media y alta), y los pacientes que pesaban ≥35 kg recibieron 20, 80 y 160 mg de comprimidos de valsartán al día (dosis baja, media y alta). Al cabo de 2 semanas, el valsartán redujo la presión arterial sistólica y diastólica de forma dependiente de la dosis. En general, los tres niveles de dosis de valsartán (baja, media y alta) redujeron significativamente la presión arterial sistólica en 8, 10 y 12 mm Hg con respecto al valor inicial, respectivamente. Los pacientes fueron asignados de nuevo al azar para seguir recibiendo la misma dosis de valsartán o se les cambió a placebo. En los pacientes que siguieron recibiendo las dosis media y alta de valsartán, la presión arterial sistólica en el punto mínimo fue -4 y -7 mm Hg inferior a la de los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En los pacientes que recibieron la dosis baja de valsartán, la presión arterial sistólica en el punto mínimo fue similar a la de los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En general, el efecto antihipertensivo dependiente de la dosis de valsartán fue consistente en todos los subgrupos demográficos.

En otro estudio clínico en el que participaron 300 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 18 años de edad, los pacientes elegibles fueron aleatorizados para recibir valsartán o comprimidos de enalapril durante 12 semanas. Los niños que pesaban entre ≥18 kg y <35 kg recibieron valsartán 80 mg o enalapril 10 mg; los que pesaban entre ≥35 kg y <80 kg recibieron valsartán 160 mg o enalapril 20 mg; los que pesaban ≥80 kg recibieron valsartán 320 mg o enalapril 40 mg. Las reducciones de la presión arterial sistólica fueron comparables en los pacientes que recibieron valsartán (15 mmHg) y enalapril (14 mm Hg) (valor p de no inferioridad <0,0001). Se observaron resultados consistentes para la presión arterial diastólica, con reducciones de 9,1 mmHg y 8,5 mmHg con valsartán y enalapril, respectivamente.

En un tercer estudio clínico abierto, en el que participaron 150 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 años de edad, los pacientes elegibles (PA sistólica ≥95º percentil para la edad, el sexo y la altura) recibieron valsartán durante 18 meses para evaluar la seguridad y la tolerabilidad. De los 150 pacientes que participaron en este estudio, 41 recibieron también medicación antihipertensiva concomitante. Se dosificó a los pacientes en función de sus categorías de peso para las dosis de inicio y de mantenimiento. Los pacientes con un peso de >18 a < 35 kg, ≥35 a < 80 kg y ≥ 80 a < 160 kg recibieron 40 mg, 80 mg y 160 mg y las dosis se titularon a 80 mg, 160 mg y 320 mg respectivamente después de una semana. La mitad de los pacientes inscritos (50,0%, n=75) tenían ERC, y el 29,3% (44) de los pacientes estaban en el estadio 2 de la ERC (TFG 60 – 89 mL/min/1,73m2) o en el estadio 3 (TFG 30-59 mL/min/1,73m2). Las reducciones medias de la presión arterial sistólica fueron de 14,9 mmHg en todos los pacientes (línea de base 133,5 mmHg), 18,4 mmHg en los pacientes con ERC (línea de base 131,9 mmHg) y 11,5 mmHg en los pacientes sin ERC (línea de base 135,1 mmHg). El porcentaje de pacientes que lograron un control global de la PA (tanto la sistólica como la diastólica <percentil 95) fue ligeramente superior en el grupo con ERC (79,5%) en comparación con el grupo sin ERC (72,2%).

Experiencia clínica en niños menores de 6 años

Se realizaron dos estudios clínicos en pacientes de 1 a 6 años con 90 y 75 pacientes, respectivamente. En estos estudios no se inscribieron niños menores de 1 año. En el primer estudio, se confirmó la eficacia de valsartán en comparación con el placebo, pero no se pudo demostrar una relación dosis-respuesta. En el segundo estudio, las dosis más altas de valsartán se asociaron con mayores reducciones de la PA, pero la tendencia dosis-respuesta no alcanzó significación estadística y la diferencia de tratamiento en comparación con el placebo no fue significativa. Debido a estas inconsistencias, no se recomienda valsartán en este grupo de edad (ver sección 4.8).

La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con valsartán en todos los subconjuntos de la población pediátrica en insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca tras infarto de miocardio reciente. Véase la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico.

Dos grandes ensayos aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus de tipo 2 acompañada de evidencia de daño en los órganos finales. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han mostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados son también relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no deben, por tanto, utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para comprobar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió antes de tiempo debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte CV y el accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo y los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.