Uso de la metadona para el tratamiento de la neuropatía diabética

• HNS, Hospice of the North Shore

La metadona, un opioide de la lista II, se desarrolló en Alemania en la década de 1940 como espasmolítico y no se utilizó como agente analgésico hasta muchos años después. En la década de 1960, la metadona se investigó y probó como tratamiento médico para la creciente crisis de adicción a la heroína y, desde entonces, se ha utilizado principalmente como medicamento para prevenir el síndrome de abstinencia en pacientes drogadictos. En 1976, la Asociación Farmacéutica Americana ganó un juicio que permitía a los proveedores dispensar metadona como agente analgésico. Desde entonces, cualquier proveedor con una licencia de la lista II puede recetar metadona para el tratamiento del dolor (1). Veintiocho años después, sigue habiendo poca literatura sobre el uso de este agente analgésico y la metadona sigue siendo raramente prescrita, si es que lo es, por la mayoría de los proveedores de atención médica.

En su editorial del New England Journal of Medicine, Foley (2) enfatizó que «dada nuestra falta de datos sobre cómo manejar el dolor neuropático crónico, debemos centrar la atención urgente en las necesidades de los pacientes que sufren.» Se ha reconocido que una indicación principal para el uso de la metadona en medicina paliativa es el tratamiento del dolor neuropático. Dos pequeños estudios (3,4) han demostrado la eficacia analgésica de la metadona en el tratamiento del dolor neuropático. Un estudio demostró que los pacientes con neuropatía periférica parecen responder mejor a los opiáceos que los que padecen dolor por lesiones del sistema nervioso central (5). De los más de 2 millones de estadounidenses afectados por dolor neuropático crónico, un subgrupo importante está formado por individuos con neuropatía periférica diabética. En un pequeño informe, Bergmans y cols. (6) llegaron a la conclusión de que la metadona puede tener un valor especial en el tratamiento del dolor del miembro fantasma y abogaron por la realización de ensayos clínicos controlados para verificar sus observaciones.

La metadona, un potente agonista μ (mu), tiene una serie de propiedades únicas que consideramos, basándonos en nuestra experiencia clínica, que la convierten en el «opioide de elección» de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático persistente. Fishman et al. (7) señalaron que «la administración de metadona a individuos naïve a los opioides puede poseer un mayor margen de seguridad que tras la exposición a otros opioides» y que «la metadona puede ser mejor como opioide de primera línea que como opción tradicional de segunda o tercera línea». Las propiedades de la metadona que la diferencian de otros opioides son las siguientes.

1). Antagonismo de los receptores NMDA (N-metil-d-aspartato), conocidos moduladores del dolor neuropático e importantes en la atenuación del desarrollo de la tolerancia a la morfina (1). El NMDA es un aminoácido excitador que se ha implicado en el desarrollo del dolor neuropático y la tolerancia a los opioides (8). Debido a esta propiedad, la metadona, en teoría, parece ser el opioide ideal para el dolor neuropático y puede explicar la demostración de que la necesidad de escalada de opioides era significativamente menor en los pacientes tratados por el dolor con metadona que en los tratados con morfina (7,9).

2). Inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina. Facilita la mejora de la analgesia en el dolor neuropático. Los antidepresivos tricíclicos se han utilizado tradicionalmente para cumplir esta tarea (2,10).

3). Metabolismo/excreción trimodal. Metabolismo en el hígado a través del sistema del citocromo P-450, excreción fecal y, en menor medida, renal (otros opioides se excretan renalmente) (1).

4). No hay metabolitos activos. Esto disminuye la incidencia de efectos secundarios como confusión, sedación, mioclonías, convulsiones y una variedad de otras reacciones adversas relacionadas con la acumulación de metabolitos tóxicos (1).

5). Altamente lipofílico. Da lugar a una excelente absorción, a un rápido cruce de la barrera hematoencefálica y a una marcada distribución del fármaco tanto en el músculo como en la grasa, lo que da lugar a una elevada biodisponibilidad (que se considera unas tres veces superior a la de otros opiodes orales). Esto permite que la metadona se administre por vía oral, en forma de líquido y pastillas, así como por vía rectal, intravenosa, epidural, intratecal y subcutánea (1,11). Entre los opioides de acción prolongada, sólo la metadona está disponible en forma líquida y puede administrarse por vía sublingual (concentrado) o a través de una sonda gástrica. La metadona funciona tanto como medicamento de liberación sostenida como de acción inmediata. Con una dosis crónica, la analgesia de la metadona dura una media de aproximadamente 10 horas (12). Con la administración aguda, la analgesia comienza en 20 minutos y alcanza su punto máximo en 3-4,5 h, lo que permite utilizarla para el dolor irruptivo, y una sola dosis dura de 4 a 6 h (12).

6). Es muy barata. La metadona sólo está disponible como agente genérico, lo que la hace muy barata si se compara con el coste de todos los nuevos opioides de acción prolongada de marca y los no opioides utilizados en el tratamiento del dolor.

La combinación de la eliminación trimodal y la ausencia de metabolitos activos se traduce clínicamente en el hecho de que la dosis de metadona no tiene que ajustarse en caso de insuficiencia/insuficiencia renal. Esto da a la metadona otra ventaja muy clara sobre los demás opioides en el tratamiento de la neuropatía que se observa habitualmente en los pacientes en diálisis, muchos de los cuales tienen diabetes y neuropatía diabética, pero algunos de los cuales tienen neuropatía exclusivamente a causa de su insuficiencia renal. Este hecho respalda el argumento de que la metadona debería considerarse firmemente para su uso como analgésico opiáceo de primera línea para el tratamiento de la neuropatía, especialmente ante la insuficiencia renal crónica (1).

Hospice of the North Shore (HNS) y el Servicio de Consulta de Cuidados Paliativos del HNS han tratado con éxito a un gran número de pacientes y han adquirido una importante experiencia clínica en el uso de la metadona para el tratamiento del dolor neuropático persistente, con especial éxito en el tratamiento de la neuropatía diabética. La mayoría de las veces, recomendaremos empezar con adyuvantes, como la gabapentina y/o los antidepresivos tricíclicos, para aquellos pacientes con dolor leve (1-3 en la escala 0-10) por neuropatía periférica diabética que no hayan sido sometidos a pruebas con estos medicamentos. Para aquellos pacientes que ya están siendo tratados con adyuvantes, evaluaremos la dosis actual y, si es subterránea, maximizaremos las dosis y reevaluaremos la respuesta. Para los pacientes cuyo dolor es de moderado a grave (≥4 en la escala de 0-10), y que son sintomáticos a pesar de maximizar la medicación coadyuvante, iniciaremos la metadona si son naïve a los opioides o, si están en un opioide distinto de la metadona, convertiremos su opioide actualmente prescrito a metadona.

Los pacientes naïve a los opioides, frágiles o ancianos se inician con dosis bajas: 0,5-1 mg cada 8 h; la población general se inicia con 2,5-5 mg cada 8 h. El dolor irruptivo también puede tratarse con metadona, y la dosis para el dolor irruptivo debe ser de al menos el 10-20% de la dosis diaria total, administrada cada 3-4 h según sea necesario. La dosificación no tiene por qué ser simétrica, y dado que el dolor de la neuropatía diabética suele empeorar por la noche, a menudo se administra una dosis mayor a la hora de acostarse o en cualquier otro momento del día en que el dolor tiende a aumentar, como cuando las personas están levantadas. La titulación de las dosis programadas puede producirse cada 4-7 días, según sea necesario, dependiendo de la respuesta analgésica y de las necesidades de dosis de irrupción, con las dosis programadas tituladas para reflejar la dosis total de metadona recibida durante 24 horas (dosis programadas más dosis de irrupción). Ocasionalmente, tendremos que seleccionar dosis de 6 horas en aquellos pocos pacientes que no obtienen 8 horas completas de analgesia con sus dosis programadas de metadona. A medida que la dosis diaria total de opioides aumenta, la dosis de irrupción también debe incrementarse para mantenerse en ∼10-20% de la dosis diaria total.

Cuando se convierte a un paciente de otro opioide a metadona, el clínico debe primero convertir el opioide actual a dosis equivalentes de morfina utilizando una tabla equianalgésica. A continuación, la dosis actual equivalente de morfina debe convertirse en metadona utilizando una tabla de conversión de metadona. También es importante reducir la dosis inicial de metadona en ∼25-50% porque la tolerancia cruzada al nuevo opioide puede ser incompleta. La tabla 1 es la tabla de conversión utilizada por nuestro equipo.

Los efectos secundarios son generalmente menos comunes y menos graves en asociación con el uso de metadona cuando se compara con otros opioides. Si los efectos secundarios que se desarrollan son significativos, recomendamos reducciones de la dosis de ∼25% (por lo general, la retención de una sola dosis diaria si el paciente está recibiendo su metadona cada 8 h). Si los efectos secundarios son sólo indeseables, recomendamos observar de cerca al paciente, ya que normalmente se resolverán en unos pocos días. El estreñimiento, el efecto secundario más común de cualquier opioide, debe ser tratado con un régimen intestinal agresivo. Otros efectos secundarios asociados al uso de la metadona son las náuseas, los vómitos, la sudoración, el prurito y, raramente, la depresión respiratoria. La interrupción de la metadona debe llevarse a cabo de forma similar a la interrupción de cualquier opioide de acción prolongada, con una disminución lenta durante un período de días a semanas para prevenir los síntomas de abstinencia y la interrupción de la disminución si reaparece el dolor.