Una nueva definición de LRA pediátrica: Implicaciones de intentar construir la ratonera perfecta

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«Si buscas la perfección, nunca estarás satisfecho». León Tolstoi

Los investigadores han hecho de la epidemiología de la IRA y de sus resultados en pacientes hospitalizados un área de intensa atención en las últimas dos décadas. La estandarización y posterior calibración de los criterios de diagnóstico y gravedad de la IRA han sido fundamentales para avanzar en nuestra comprensión de cómo esta condición contribuye a la morbilidad y mortalidad de los pacientes. Sin dicha estandarización, sería imposible comparar los resultados entre poblaciones de pacientes y estudios.

El constructo inicial de diagnóstico de IRA RIFLE proporcionó tanto la creatinina sérica como la diuresis como criterios de diagnóstico y estadificación de la IRA.1 Los pacientes adultos en estado crítico que desarrollan una IRA definida por RIFLE muestran un aumento de la morbilidad y la mortalidad, una asociación que es más fuerte con el aumento de la gravedad de la IRA, independientemente de la causa subyacente de la enfermedad.2 Dado que un aumento de 0,3 mg/dl en la creatinina sérica con respecto al valor inicial también se asocia a una mala evolución de los pacientes adultos,3 la Red de IRA (AKIN) ajustó posteriormente los criterios de diagnóstico de IRA para incluir este umbral.4

En 2007, en nuestro intento de crear una ratonera de IRA más específica para los niños, mis colegas y yo desarrollamos el RIFLE pediátrico (pRIFLE), una modificación pediátrica de los criterios RIFLE para adultos. En lugar de los cambios en las concentraciones de creatinina sérica, el pRIFLE utiliza los cambios en el aclaramiento de creatinina estimado (eCCl), que utiliza el tamaño del paciente en el cálculo.5 Nuestra justificación para este enfoque fue la preocupación de que un umbral de cambio de creatinina sérica estándar no tendría en cuenta el crecimiento y el desarrollo de la infancia que conduce a un aumento de la masa muscular y los aumentos fisiológicos resultantes en las concentraciones de creatinina sérica normales. Los niños que desarrollaron IRA definida por los criterios de pRIFLE también tuvieron mayores tasas de morbilidad y mortalidad, aunque la asociación sólo se demostró en los pacientes que desarrollaron pRIFLE-Lesión (disminución del eCCl en un 50% y diuresis de <0,5 ml/kg por hora durante 16 horas) o pRIFLE-Fallo (disminución del eCCl en un 75% o eCCl<35 ml/min por 1,73 m2 y diuresis <0,3 ml/kg por hora durante 24 horas o anuria durante 12 horas). Una revisión sistemática posterior de 12 estudios pediátricos confirmó la naturaleza de esta asociación.6

Cinco años más tarde, en 2012, el Grupo de Trabajo de LRA de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) desarrolló criterios de diagnóstico y estadificación de la LRA que armonizaron los sistemas RIFLE, AKIN y pRIFLE.7 En una reciente comparación de la epidemiología de la IRA y los resultados asociados en niños hospitalizados utilizando pRIFLE, AKIN y KDIGO,8 encontramos que, aunque el uso de estas definiciones dio lugar a diferencias en la incidencia y la estadificación, las tres mostraron asociaciones similares con la morbilidad y la mortalidad de los pacientes. Llegamos a la conclusión de que «KDIGO ofrece aplicabilidad a poblaciones tanto pediátricas como adultas» y lo consideramos una ventaja, citando la «necesidad de una definición unificada de IRA». Para ello, dos grandes estudios prospectivos y multinacionales sobre la epidemiología y los resultados de la LRA en adultos gravemente enfermos (el estudio AKI-Epidemiologic Prospective Investigation)9 y en niños (el estudio Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology)10 utilizaron los criterios KDIGO como medida de resultado. Ambos demostraron que la IRA definida por los criterios KDIGO confiere un riesgo incremental de morbilidad y mortalidad a los pacientes.

En este número de la revista Journal of the American Society of Nephrology, Hou et al.11 describen su desarrollo de una nueva herramienta de diagnóstico de la IRA basada en la creatinina y específica para niños, denominada criterio optimizado de valor de cambio de referencia pediátrico para la IRA en niños (pROCK). La justificación de los investigadores para crear su mejor ratonera para la IRA fue similar a la justificación para desarrollar el pRIFLE: la preocupación de que el pRIFLE y la KDIGO sean problemáticos en individuos con niveles de creatinina sérica bajos y muy variables, que son características de los niños pequeños. Esta preocupación se valida en el estudio mencionado anteriormente en el que se compararon los criterios pRIFLE, AKIN y KDIGO,8 en el que aproximadamente la mitad de los niños presentaban una IRA de estadio 1 (pRIFLE-Riesgo).

Los investigadores del estudio pROCK llevaron a cabo un proceso estadístico extremadamente exhaustivo para evaluar los valores de cambio de referencia de la creatinina sérica para tres grupos distintos basados en la edad y, a continuación, utilizaron estos resultados para desarrollar el umbral de confianza del 95% que podría considerarse el límite superior de la normalidad para cada grupo. Como resultado de este análisis, se bidimensionaron los criterios de diagnóstico de la IRA pROCK, definiendo la IRA pediátrica como un aumento de la creatinina sérica de 20 μmol/L (0,23 mg/dl) y un aumento del 30% respecto al valor basal. En cuanto a la estadificación, el pROCK clasificó el estadio 2 de la IRA como un aumento de la creatinina sérica de ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) y un aumento de ≥60% respecto al valor basal, y el estadio 3 de la IRA como un aumento de la creatinina sérica de ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) y un aumento de ≥120% respecto al valor basal.

Los investigadores compararon entonces la epidemiología de la IRA y los resultados asociados definidos por los criterios pRIFLE, KDIGO y pROCK utilizando datos de una base de datos de >102.000 niños hospitalizados que tenían al menos dos pruebas de creatinina sérica con un intervalo de ≤7 días. El resultado primario fue la mortalidad durante la hospitalización, con resultados secundarios de mortalidad a los 15, 30, 60 y 90 días, en pacientes con o sin IRA. Observaron que el uso de la definición pROCK dio lugar a una tasa de incidencia de IRA (5,3%) mucho menor que las tasas generadas con los criterios KDIGO o pRIFLE (10,2% y 15,2%, respectivamente). También descubrieron que la incidencia de IRA definida por KDIGO y pRIFLE era mucho mayor en los niños con valores basales de creatinina sérica más bajos, lo que pone de manifiesto la ventaja de la naturaleza bidimensional de pROCK.

Además, los investigadores descubrieron que la IRA definida por pROCK estaba más fuertemente asociada a la mortalidad que la IRA definida por los otros dos sistemas, pero debe tenerse en cuenta que la IRA definida por pRIFLE y KDIGO también estaba asociada a la mortalidad. Además, las diferencias en el estadístico c para predecir el tiempo hasta la muerte, aunque son estadísticamente significativas, son pequeñas y no parecen ser necesariamente dispares desde el punto de vista clínico. Concluyen que una gran proporción de niños con DRA definida por KDIGO y pRIFLE en estadio 1 estaban dentro de la variabilidad normal de la creatinina sérica y que el pROCK puede evitar el sobrediagnóstico de la DRA. Los investigadores sugieren que el pROCK debería utilizarse como criterio de diagnóstico de la IRA en los niños.

La evaluación de los criterios de diagnóstico suele hacer hincapié en la optimización de la sensibilidad o la especificidad. Como señalan los investigadores, el uso de criterios demasiado sensibles para diagnosticar la IRA puede hacer que los pacientes reciban pruebas o intervenciones terapéuticas potencialmente innecesarias y posiblemente costosas o invasivas. Sin embargo, ¿es realmente el caso, por ejemplo, de que los clínicos inicien diálisis u otras medidas agresivas para un paciente con DRA en estadio 1? Sinceramente lo dudo.

Yo diría que los clínicos deberían errar por el lado de la sensibilidad en lugar de la especificidad que aprovecha el pROCK, porque el riesgo de progresión de la IRA significa que los niños requieren más atención, no menos. Además, dado que la creatinina sérica no se eleva hasta que se ha eliminado la reserva renal, el uso de una definición más específica situaría al clínico en una posición más retrasada con respecto al inicio de cualquier posible intervención. La IRA es un síndrome, no una enfermedad, y descartar las diversas enfermedades que la causan es la clave para evaluar el estadio 1 de la IRA, que suele progresar a estadios más graves. Por lo tanto, existe el peligro de que el uso de criterios más específicos, como el pROCK, lleve a los médicos a no solicitar pruebas de creatinina de seguimiento para los pacientes en los que el pROCK «descarta» la IRA. De hecho, el artículo original de RIFLE consideraba que la «R» del acrónimo indicaba que el paciente estaba «en riesgo» de sufrir una disfunción renal y no que tuviera una IRA per se.1

Por lo tanto, la consecuencia de utilizar criterios sensibles, como los de KDIGO, podría ser pedir otro análisis de sangre barato; la consecuencia de utilizar criterios específicos, como los de pROCK, podría ser que se perdiera la breve oportunidad de suspender los antibióticos nefrotóxicos o de diagnosticar la sepsis y administrar antibióticos para salvar la vida. Es posible que el pROCK sea útil para la investigación y el estudio de los resultados relacionados con la IRA, pero para el uso clínico y los estudios de estratificación del riesgo, este método no puede considerarse plenamente evaluado y, de hecho, es deficiente.

Los investigadores reconocieron que no controlar otros factores que pueden estar asociados a la mortalidad y no utilizar criterios de diuresis eran limitaciones de su estudio. Se ha demostrado repetidamente que la sobrecarga de líquidos (que representa una medida indirecta de la diuresis en relación con la ingesta de líquidos) confiere malos resultados en los niños gravemente enfermos.12 Es importante destacar que el pROCK se evaluó para la LRA y los resultados asociados en ausencia de sobrecarga de líquidos. El concepto de identificar a los pacientes con riesgo de IRA ha sido la fuerza motriz para desarrollar sistemas de estratificación del riesgo que incorporan la sobrecarga de líquidos (por ejemplo, el índice de angina renal13 y la puntuación de lesión renal por sobrecarga de líquidos14) para predecir la IRA en estadio 2 y 3 en los niños. Dado que el presente estudio también encontró fuertes asociaciones entre la LRA definida por pRIFLE y KDIGO y los malos resultados, no está claro que exista una ventaja importante de utilizar la ratonera más precisa que representa pROCK hasta que se evalúe la sobrecarga de líquidos.

La búsqueda continua de los criterios de especificidad perfectos para identificar, en palabras de los investigadores, la LRA «verdadera» podría tener consecuencias negativas adicionales. La creatinina sérica está bien documentada como marcador tardío y funcional de la IRA, y el hecho de que un diagnóstico de IRA por cualquiera de los criterios estudiados se asocie a la mortalidad habla de la naturaleza sistémica de este síndrome y de la necesidad de mejores biomarcadores. Los nefrólogos tendemos a obsesionarnos con la búsqueda de la prueba o el proceso perfecto (e inalcanzable), rechazando así los trabajos anteriores que han hecho avanzar el campo. Mis preocupaciones no desmerecen en absoluto el excelente trabajo de los investigadores, que fue detallado y válido (y de hecho, estoy seguro de que probaremos pROCK en el conjunto de datos AWARE). Sin embargo, la comunidad ha trabajado arduamente para desarrollar y calibrar una definición basada en el gasto de creatinina/urina que sea aceptable para todos, factible y fuertemente asociada con malos resultados. Aunque pueda parecer extraño que un pediatra no defienda un sistema específico para la pediatría, la armonización del pRIFLE con el AKIN y el RIFLE fue una decisión de consenso importante y, de hecho, ha permitido la evaluación de la IRA en todo el rango de edad de los adolescentes y los adultos jóvenes,15 algo que no sería posible con definiciones diferentes. Me temo que dedicar esfuerzos a refinar aún más la definición de la IRA pediátrica sobre la base de los datos de creatinina únicamente (en lugar de algo novedoso, como los biomarcadores) nos distraerá de hacer avanzar el campo.

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