Dos empresas farmacéuticas se han enfrentado al reto de lograr una cura funcional de la hepatitis B crónica, que requiere una terapia de por vida, pero sólo una de ellas ha logrado un progreso significativo. Una cura funcional se refiere a una situación en la que el virus permanece en el organismo pero es controlado por el sistema inmunitario sin necesidad de medicación.

Assembly Biosciences, que desarrolló el vebicorvir, el primer inhibidor del núcleo del virus de la hepatitis B (VHB), intentó interrumpir el tratamiento en un ensayo pero no consiguió mantener la respuesta virológica.

En cambio, GSK anunció que dio un paso más hacia la «cura funcional» de la hepatitis B, ya que su candidato a oligonucleótido antisentido (ASO) GSK3228836 eliminó el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y su ADN mediante un tratamiento de cuatro semanas en un estudio.

Assembly Biosciences dijo el jueves que su estudio de extensión de fase 2 de vebicorvir no logró su objetivo.

En los ensayos anteriores, vebicorvir, combinado con un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleótidos (NrtI), mostró una supresión viral exitosa y más profunda. Así pues, la empresa comprobó si los pacientes que habían recibido al menos 12-18 meses de vebicorvir más NrtI seguían teniendo una respuesta virológica sostenida (RVS) incluso después de interrumpir el tratamiento.

Assembly Biosciences estableció el objetivo de que la RVS alcanzara el 15 por ciento en la semana 24. Sin embargo, en la semana 16, 39 de los 41 pacientes han recaído.

Entre los 23 pacientes que eran HBeAg negativos, 22 han recaído, lo que ha llevado la RVS a sólo el 4 por ciento. Dieciséis de ellos recayeron en la cuarta semana después de suspender el tratamiento. Entre los 18 pacientes con HBeAg positivo, 17 recayeron en la cuarta semana después de interrumpir la terapia, con una RVS del 6 por ciento.

«Como habíamos indicado anteriormente, creemos que una tasa de RVS24 de al menos el 15 por ciento habría marcado un primer avance significativo en la terapia finita contra el VHB, pero los resultados preliminares han demostrado que no llegaremos a esa marca.» El director general y presidente de Assembly Biosciences, John McHutchison, dijo. «Aunque apenas estamos empezando a analizar los datos y este no es el resultado que esperábamos, creemos firmemente que era el experimento correcto para llevar a cabo, y los aprendizajes informarán el campo y nuestros programas de desarrollo en curso.»

La compañía está preparando un ensayo de fase 3 sobre vebicorvir con BeiGene en China, que tiene un tercio de los pacientes crónicos de VHB en todo el mundo. La empresa tiene previsto evaluar la eficacia adicional de vebicorvir en pacientes a los que la terapia convencional con NrtI les resulta insuficiente.

Assembly Biosciences también cuenta con los candidatos a inhibidores del núcleo de segunda y tercera generación ABI-H2158 y ABI-H3733. Sin embargo, dado el fracaso del ensayo de vebicorvir, no está claro si la empresa podría sacar adelante el desarrollo de los inhibidores del núcleo de segunda y tercera generación, que tienen el mismo mecanismo que vebicorvir.

Assembly Biosciences dijo que tenía previsto comenzar los ensayos de triple combinación, fase 3, que combinan vebicorvir con NrtI y un terapéutico de ARNi de Arbutus en la primera mitad del próximo año.

A diferencia de Assembly Biosciences, GSK dijo que el candidato terapéutico de ARNi GSK3228836 mostró su potencial para convertirse en una cura funcional.

A finales de agosto, GSK anunció los resultados del estudio de fase 2a sobre el candidato a fármaco en el Congreso Digital Internacional del Hígado organizado por la Asociación Europea para el Estudio del Hígado.

La empresa afirmó que el tratamiento de cuatro semanas de GSK3228836 mostró un efecto superior en la reducción del HBsAg y del ADN, en comparación con el placebo, en pacientes que recibieron nucleósidos o análogos de nucleótidos (NA) convencionales y en pacientes con hepatitis B crónica sin tratamiento.

El HBsAg es un «marcador sustitutivo» de la hepatitis B crónica, que indica el tiempo de finalización del tratamiento antiviral. Los Estados Unidos, Europa y Corea recomiendan interrumpir el tratamiento antiviral después de la pérdida de HBsAg (cura funcional), pero la recomendación no está respaldada por la evidencia porque las pérdidas de HBsAg son extremadamente raras.

Sin embargo, el reciente estudio de GSK demostró que GSL3228836 podría reducir el HBsAg y aumentar la pérdida de HBsAg a largo plazo.

En el estudio de fase 2a de GSK, los investigadores dividieron a 31 pacientes en tres grupos para administrarles GSK3228836 150 mg, 300 mg y placebo, durante cuatro semanas. Después de administrar la última dosis, todos los pacientes tomaron el tratamiento convencional con NA, tenofovir o entecavir, durante seis meses, para un seguimiento.

Los resultados mostraron que el grupo de GSK3228836 300mg (16 pacientes) tuvo una reducción del HBsAg. La disminución apareció toda en cuatro pacientes con antecedentes de terapia NA y en 12 pacientes NA-naïve.

«El objetivo de lograr la cura funcional a una edad temprana tendría potencialmente un menor riesgo de complicaciones relacionadas con el hígado y el cáncer de hígado», dijo en un comunicado el profesor Man-Fung Yuen, del Hospital Queen Mary de la Universidad de Hong Kong, que dirigió el ensayo. «Además, la mejora del control inmunitario asociada a la cura funcional permitiría a los pacientes no tener que tomar medicamentos a largo plazo».