Las personas con apnea del sueño suelen recurrir a máquinas que fuerzan el aire en sus gargantas mientras duermen, pero un pequeño ensayo sugiere que dos fármacos combinados podrían ofrecer una alternativa farmacéutica.
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Durante décadas de experimentos de laboratorio y docenas de ensayos clínicos, los científicos han buscado en vano fármacos para vencer la apnea obstructiva del sueño, la arriesgada y cada vez más frecuente afección en la que las vías respiratorias superiores de una persona se colapsan repetidamente durante el sueño, haciendo que deje de respirar brevemente docenas o cientos de veces cada noche. Ahora, una nueva combinación de fármacos ha reavivado las esperanzas.
Un equipo dirigido por investigadores de Boston ha identificado un par de medicamentos -aprobados para otros usos y con sólidos registros de seguridad- que parecen funcionar de forma conjunta durante el sueño para activar los músculos que dilatan las vías respiratorias superiores. En un estudio de 20 pacientes, los científicos descubrieron que una combinación de atomoxetina y oxibutinina, tomada en forma de dos píldoras a la hora de acostarse, reducía la frecuencia de obstrucción de las vías respiratorias de los pacientes -llamada índice de apnea-hipopnea o IHA- de una media de 28,5 obstrucciones por hora con el placebo a 7,5 con las píldoras. Andrew Wellman y Luigi Taranto-Montemurro, del Hospital Brigham and Women’s de Boston, informaron hoy en el Congreso Internacional de la Sociedad Respiratoria Europea, celebrado en París, de que en los 15 pacientes con los índices de apnea más elevados la reducción media fue del 74%, y todos ellos experimentaron una reducción de al menos el 50%. El grupo descubrió que la oxigenación de la sangre de los pacientes también mejoró notablemente.
«Nunca habíamos tenido una combinación de fármacos, o cualquier tipo de fármaco, que mejorara sistemáticamente el IAH de todos. Eso es realmente increíblemente emocionante», afirma Sigrid Veasey, de la Universidad de Pensilvania (UPenn), médico-investigadora que estudia el sueño. Es «un gran primer paso», añade Martina Mason, médico especialista en sueño del Hospital Royal Papworth de Cambridge (Reino Unido), coautora de una revisión en 2013 de 30 ensayos farmacológicos previos poco satisfactorios.
El ensayo arrojó un hallazgo potencialmente problemático: Aunque la combinación de fármacos redujo el IAH de los pacientes, su número de despertares subconscientes -los sutiles despertares que dejan a los pacientes exhaustos- siguió siendo elevado. Pero si esta combinación resulta segura y eficaz en ensayos más amplios, podría liberar a muchos pacientes con apnea del sueño del actual remedio de referencia, las engorrosas máquinas de «presión positiva continua en las vías respiratorias» (CPAP, por sus siglas en inglés) que insuflan aire en la garganta para mantener abiertas las vías respiratorias, pero que obligan a los usuarios a llevar una máscara y un arnés por la noche.
Mason, Veasey y otros expertos en apnea del sueño advierten, sin embargo, que los resultados son extremadamente preliminares. Señalan que el estudio piloto, aunque doblemente ciego y aleatorizado, incluyó sólo un pequeño número de pacientes que tomaron la combinación de fármacos durante sólo una noche.
La búsqueda de tratamientos para la apnea del sueño se ha vuelto apremiante a medida que ha crecido su prevalencia, que se ha registrado un incumplimiento generalizado de la CPAP y que los investigadores han documentado los peligros a largo plazo de la enfermedad. Además de sufrir somnolencia diurna, los enfermos de apnea del sueño -un 13% de los hombres y un 6% de las mujeres de 30 a 70 años de Estados Unidos- corren un mayor riesgo de sufrir depresión, deterioro cognitivo, hipertensión arterial, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte prematura. Se cree que la epidemia de obesidad está aumentando la incidencia de la apnea del sueño, aunque los individuos delgados también pueden padecerla.
Wellman, un médico que lleva estudiando la apnea del sueño desde 2001, comenzó a probar varios fármacos para la enfermedad en ensayos clínicos hace más de 10 años. «Me había dado por vencido, realmente», recuerda. Entonces, en 2015, llegó a su laboratorio un entusiasta postdoc, Taranto-Montemurro. Wellman le dejó, a regañadientes, poner en marcha un nuevo ensayo con una combinación de fármacos sugerida por estudios en animales de otros laboratorios. «No estaba muy contento», dice Wellman, «hasta que de repente empezaron a llegar los datos».
La atomoxetina, aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. en 2002 para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, aumenta la mensajería en el cerebro del neurotransmisor excitador norepinefrina, cuyos niveles normalmente descienden notablemente durante el sueño. La administración de un fármaco estimulante a la hora de acostarse parece contraria a la intuición. Pero un trabajo con animales dirigido por Richard Horner, fisiólogo del sueño de la Universidad de Toronto (Canadá), demostró que inyectar a las ratas un fármaco que imita a la norepinefrina en una zona del tronco encefálico que controla el nervio hipogloso, que acciona los músculos de las vías respiratorias superiores, mejoraba la actividad del geniogloso, un gran músculo de la lengua que es fundamental para mantener la garganta abierta. El fármaco sólo fue eficaz durante el sueño de movimientos oculares no rápidos, pero no durante el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR), cuando los músculos de la garganta son especialmente propensos a relajarse y colapsarse, lo que empeora la apnea del sueño.
La otra mitad de la combinación, la oxibutinina, mejora la capacidad de respuesta del geniogloso durante el sueño MOR. De nuevo, el trabajo del equipo de Horner proporcionó la pista crucial. Descubrió que durante el sueño REM el neurotransmisor acetilcolina actúa sobre ciertos receptores del nervio hipogloso para inhibir poderosamente la activación del geniogloso. La oxibutinina, según sabían Wellman y Taranto-Montemurro, bloquea la acción de la acetilcolina en los mismos receptores, y tiene un largo historial como fármaco comercializado que se utiliza desde hace décadas para tratar la vejiga hiperactiva.
A medida que la pareja de fármacos avance en los ensayos clínicos, los especialistas en apnea del sueño estarán atentos para ver si los medicamentos reducen realmente los despertares subconscientes y mejoran la calidad del sueño. «¿Qué pasa si se puede mejorar el IAH, las obstrucciones, pero los pacientes siguen tan somnolientos como antes del tratamiento?», se pregunta Leszek Kubin, de la UPenn, un neurofisiólogo que estudia los mecanismos de los trastornos respiratorios del sueño.
Los investigadores del estudio proponen que las excitaciones de los pacientes pueden haberse debido a la instrumentación invasiva que se les colocó durante la noche, y a las molestias asociadas. Y señalan que en los 13 pacientes con los IAH más elevados, el número de despertares disminuyó de forma estadísticamente significativa con la combinación de píldoras.
Algunos ya apuestan por que la pareja de fármacos, cuya patente para su uso en la apnea del sueño se espera que se publique el mes que viene, encontrará un mercado amplio y ansioso. Apnimed, Inc, una nueva empresa de Cambridge (Massachusetts) creada para comercializar el descubrimiento, ha obtenido recientemente 25 millones de dólares de Morningside Venture Capital, de Newton (Massachusetts). Está planeando un ensayo de fase II en el que participarán más de 100 pacientes, para estudiar la dosis y los efectos secundarios, dice el director general Larry Miller. (Wellman y Taranto-Montemurro tienen intereses financieros en la empresa, pero no participan en la planificación ni en la realización del ensayo.)
Los médicos especializados en el sueño señalan que los efectos secundarios no relacionados con la respiración pueden hacer que la combinación de fármacos no sea una opción para algunos pacientes con apnea del sueño. En una población con riesgo de hipertensión y ataques cardíacos, habrá que vigilar los efectos estimulantes de la atomoxetina. Y el efecto amortiguador de la oxibutinina sobre la actividad muscular de la vejiga puede resultar problemático para un grupo típico con apnea del sueño: «los hombres mayores que tienen problemas para orinar por la noche», dice J. Steven Poceta, médico especialista en sueño de la Scripps Clinic Torrey Pines de San Diego (California). Aun así, dice, está entusiasmado con la promesa de la combinación de fármacos. «Podría ser muy bueno para mucha gente».
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