Tratamiento del dolor crónico: fármacos antidepresivos, antiepilépticos y antiarrítmicos

Resumen

El dolor crónico es complejo desde el punto de vista fisiológico y hay muchas influencias en la experiencia del dolor. Por lo tanto, el enfoque del tratamiento debe ser multimodal, a menudo con varias intervenciones diferentes, tanto físicas como psicológicas, administradas en paralelo. La farmacoterapia desempeña un papel importante en el tratamiento del dolor persistente y la prescripción de los fármacos adecuados es una de las funciones clave del médico especialista en dolor. Los analgésicos estándar, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el paracetamol solos, y en combinación con opioides menores como la codeína, se han prescrito a menudo antes de que el paciente sea remitido a la clínica del dolor. El uso de opioides fuertes es cada vez más frecuente.

Una serie de otras clases de fármacos («no analgésicos») tienen importantes efectos neuroquímicos en el procesamiento del dolor y son utilizados con frecuencia por los médicos especialistas en dolor cuando los tratamientos de primera línea no han proporcionado un alivio adecuado del dolor. Los dolores asociados a daños o disfunciones del sistema nervioso (síndromes de dolor neuropático y central) suelen ser refractarios al tratamiento analgésico convencional y es en este espectro de trastornos donde se utilizan con más frecuencia los fármacos no analgésicos.

Este artículo describirá la justificación y el uso clínico de los fármacos antidepresivos, antiepilépticos y antiarrítmicos en la clínica del dolor.

Fármacos antidepresivos

Casi el 50% de los pacientes con dolor tienen depresión, pero los antidepresivos se prescriben en la clínica del dolor por sus efectos analgésicos específicos (más que por la alteración del estado de ánimo). La presencia de un efecto distinto sobre el dolor se ve confirmada por una serie de observaciones: (i) las dosis necesarias para mejorar el dolor suelen ser más bajas que las utilizadas para tratar la depresión; (ii) a estas dosis, el inicio de la actividad es más rápido; (iii) la eficacia analgésica suele obtenerse en pacientes no deprimidos y no se correlaciona con la mejora del estado de ánimo en los pacientes deprimidos; y (iv) los fármacos son útiles en el dolor agudo y experimental.

El mecanismo exacto de la acción analgésica de estos fármacos es aún desconocido. Sin embargo, en general se cree que su eficacia está relacionada con el bloqueo central de la captación de monoaminas del sistema nervioso central (SNC), específicamente serotonina y/o norepinefrina, además de otros neurotransmisores. Pueden alterar el procesamiento nociceptivo al prolongar la actividad sináptica de estas monoaminas, potenciando así la acción inhibidora descendente en la médula espinal, además de los efectos monoaminérgicos en otras partes del SNC.1 Los fármacos también bloquean, en distintos grados, otros tipos de receptores implicados en el procesamiento del dolor, como los receptores α-adrenérgicos, H1-histaminérgicos y N-metil-d-aspartato (NMDA). También pueden tener efectos bloqueantes en los canales de calcio y sodio y ser débilmente estimulantes en los receptores μ-opioides. Los fármacos mejor estudiados y más utilizados son los antidepresivos tricíclicos de primera generación, como la amitriptilina, la doxepina, la clomipramina y la dosulepina. Se trata de inhibidores mixtos de la recaptación, es decir, tienen efectos tanto noradrenérgicos como serotoninérgicos.

Los efectos secundarios (que suelen limitar su uso) incluyen la sedación y los efectos anticolinérgicos, especialmente la sequedad de boca. El estreñimiento y la retención urinaria son menos frecuentes pero están bien documentados. Los fármacos tienen una serie de efectos sobre el corazón, como la ralentización de la conducción auriculoventricular e intraventricular. Los efectos secundarios cardíacos son importantes, ya que pueden impedir el uso de estos fármacos en pacientes con alteraciones de la conducción cardíaca o con un infarto reciente.

Muchos piensan que los inhibidores mixtos de la recaptación, como la amitriptilina, son más eficaces que los agentes selectivos, lo que pone de relieve la importancia de las vías serotoninérgicas y noradrenérgicas en la percepción del dolor. Estos medicamentos también pueden aliviar otros síntomas habituales en los pacientes con dolor crónico, como el trastorno del sueño. Es importante señalar que, aunque los antidepresivos se han utilizado durante más de treinta años para tratar el dolor neuropático, en el Reino Unido ningún antidepresivo tiene una licencia de producto para esta indicación.

Uso clínico de los antidepresivos

Los antidepresivos tricíclicos siguen siendo uno de los tratamientos de primera línea para el dolor neuropático. Hay un gran número de ensayos clínicos aleatorizados y controlados, sobre todo en pacientes con neuralgia posherpética, neuropatía diabética dolorosa y dolor central, con pruebas que demuestran el beneficio de los antidepresivos.2 El número necesario para tratar (NNT) para obtener >50% de alivio del dolor es ∼2,5.3 Estos datos clínicos avalan la importancia de la actividad tanto serotoninérgica como noradrenérgica en el efecto analgésico. Los estudios comparativos muestran que los fármacos con efecto noradrenérgico y serotoninérgico equilibrado son más eficaces, con NNT más bajos que los fármacos con efectos predominantemente noradrenérgicos (nortriptilina, maprotilina) y los inhibidores selectivos de la recaptación de seretonina (ISRS). En general, los antidepresivos tricíclicos son eficaces para aliviar el dolor neuropático. De 100 pacientes a los que se les prescriben antidepresivos para el dolor neuropático, 30 obtendrán un >50% de alivio del dolor, 30 tendrán reacciones adversas menores y cuatro suspenderán el tratamiento debido a efectos adversos importantes.

Cuestiones prácticas en la prescripción

Los fármacos se prescriben normalmente en una dosis diaria y nocturna. Es importante advertir a los pacientes de los efectos sedantes de estos fármacos (que a menudo pueden ser una ventaja en aquellos cuyo sueño se ve perturbado por el dolor). La mayoría de los pacientes seguirán sintiéndose algo sedados por la mañana durante los primeros días de tratamiento, pero suelen tolerar este efecto en 3-4 días. Si persiste la somnolencia diurna, el fármaco debe tomarse más temprano por la noche. Los efectos beneficiosos sobre el sueño suelen aparecer en pocos días, mientras que la mejora del dolor tardará una semana o más. Existe una considerable variación interindividual en la farmacocinética, por lo que las necesidades de dosis varían mucho. Las dosis típicas se muestran en la Tabla 1. Los fármacos deben ser titulados hasta su eficacia o hasta que los efectos secundarios impidan el aumento de la dosis.

Fármacos antiepilépticos

Los fármacos antiepilépticos se utilizan ampliamente en la clínica del dolor para tratar el dolor neuropático. Tienen un largo historial en este sentido, ya que la fenitoína se utilizó por primera vez a principios de la década de 1940 para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Posteriormente, se estudió la carbamazepina y se comprobó que tenía éxito en el alivio de esta afección. La bibliografía apoya el uso de fármacos antiepilépticos en el tratamiento de la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino y la neuropatía diabética dolorosa.4 Esto ha conducido a su uso en otras afecciones de dolor neuropático como el dolor después de un accidente cerebrovascular, el dolor del miembro fantasma y el dolor después de una lesión de la columna vertebral, aunque las pruebas publicadas sobre su uso en estas afecciones son menos sólidas.

Mecanismo de acción

Los fármacos antiepilépticos actúan de diferentes maneras, todas ellas relevantes para su efecto sobre el dolor.5 Algunos fármacos tienen más de un mecanismo de acción. Son varios los mecanismos fisiopatológicos responsables del dolor neuropático y ahora sabemos que puede haber mecanismos comunes en diferentes grupos de diagnóstico y que pacientes con un diagnóstico similar pueden tener diferentes mecanismos responsables de su dolor. La polifarmacia utilizando diferentes fármacos antiepilépticos o fármacos antiepilépticos junto con otras clases de medicación, en particular los antidepresivos, representa un enfoque racional. Las dosis típicas se describen en la Tabla 2.

Los fármacos antiepilépticos más antiguos, como la fenitoína y la carbamazepina, reducen la excitabilidad neuronal mediante el bloqueo dependiente de la frecuencia de los canales de sodio. En la actualidad, la fenitoína se utiliza con poca frecuencia, aunque administrada por vía intravenosa puede tener cierta utilidad en el tratamiento de los brotes agudos de dolor neuropático.6 La carbamazepina sigue siendo el tratamiento de elección en la neuralgia del trigémino. Alrededor del 70% de los pacientes obtienen un alivio significativo del dolor. Provoca una reducción de la intensidad del dolor, de los paroxismos de dolor y de los estímulos desencadenantes. La oxcarbazepina es un nuevo fármaco químicamente relacionado con un perfil de efectos secundarios más favorable.

La lamotrigina también tiene acción en los canales de sodio y probablemente por este mecanismo suprime la liberación neuronal de glutamato, un aminoácido excitador implicado en la hiperexcitabilidad neuronal central y el dolor persistente. El fármaco ha demostrado ser beneficioso en pacientes con dolor central, y como tratamiento complementario en la neuralgia del trigémino. Se ha utilizado en otros tipos de dolor neuropático. El valproato sódico probablemente eleva los niveles del aminoácido inhibidor GABA en el sistema nervioso central y, mediante la potenciación de las funciones GABAérgicas, especialmente en el cerebro, inhibe el dolor.

La gabapentina es un fármaco antiepiléptico que, a pesar de su nombre, no tiene ninguna interacción con los receptores GABA ni con el metabolismo GABA. Parece tener una acción inhibidora en los canales de calcio activados por voltaje, donde bloquea la subunidad α2δ, que está regulada al alza en los modelos de dolor experimental. Aunque no se sabe qué función desempeña la gabapentina, si es que desempeña alguna, en la modulación del flujo de los canales de calcio, los efectos sobre la afluencia de calcio intracelular interrumpirían toda una serie de acontecimientos activados por el NMDA implicados en la sensibilización central. La eficacia es comparable a la de los agentes más antiguos, pero destaca por su favorable perfil de efectos secundarios, la ausencia de interacciones y su sencilla farmacocinética.

La regabalina es un fármaco de desarrollo más reciente que (al igual que la gabapentina) está autorizado para el tratamiento del dolor neuropático periférico. También actúa sobre la subunidad α2δ de los canales de calcio activados por voltaje, aunque sus propiedades farmacocinéticas no son idénticas a las de la gabapentina. El fármaco ha sido bien estudiado en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia posherpética.78 Su perfil de eficacia y efectos secundarios es similar al de la gabapentina, pero es más fácil de titular y puede administrarse dos veces en lugar de tres al día.

Efectos secundarios de los fármacos antiepilépticos

Los efectos secundarios de los fármacos antiepilépticos notificados en los ensayos clínicos suelen estar relacionados con la toxicidad aguda. Una titulación cuidadosa de la dosis puede minimizar la probabilidad de eventos adversos. La información relativa a los efectos adversos a largo plazo puede derivarse en parte del uso de estos fármacos para el tratamiento de la epilepsia. Los efectos secundarios de los antiepilépticos suelen ser los que afectan al SNC, al sistema gastrointestinal y al hematológico. Los efectos adversos menores asociados al uso de fármacos antiepilépticos son frecuentes, pero no siempre conducen a la interrupción del tratamiento. No hay datos suficientes para hacer comparaciones sólidas entre los fármacos en lo que respecta a los efectos adversos muy raros. La prescripción práctica de estos fármacos también se ve influida por una serie de cuestiones farmacocinéticas importantes, como la absorción oral variable, la inducción de enzimas hepáticas y la amplia unión a proteínas. Los médicos deben ser conscientes de las numerosas interacciones que estos fármacos tienen con otros medicamentos. Los efectos secundarios importantes de los fármacos antiepilépticos se resumen en la Tabla 3.

Anestésicos locales y antiarrítmicos

Después de una lesión nerviosa, los brotes axonales en regeneración pueden formar neuromatos que, al igual que los ganglios de la raíz dorsal, muestran una actividad eléctrica espontánea. Esto resulta, al menos en parte, de la alteración en la cantidad y disposición de la proteína del canal iónico. Estas descargas pueden proporcionar una entrada aferente sostenida a la médula espinal desde el nervio dañado y pueden ser autosuficientes o persistir mucho tiempo después de que el estímulo desencadenante haya desaparecido. Además de los fármacos antiepilépticos (descritos anteriormente), se ha observado que los fármacos anestésicos locales y los antiarrítmicos suprimen dicha hiperexcitabilidad mediante el bloqueo no específico de los canales de sodio. Además, la lidocaína en dosis bajas puede bloquear la actividad provocada por el glutamato en el asta dorsal de la médula espinal.

La lidocaína administrada por vía sistémica se consideró inicialmente eficaz para el alivio del dolor postoperatorio y, más recientemente, para la reducción del dolor por deferenciación, el dolor central y la neuropatía diabética.9 Los resultados de los ensayos controlados aleatorios de lidocaína i.v. evalúan los cambios agudos en los niveles de dolor y, aunque son interesantes e informativos, no son útiles para el tratamiento del dolor neuropático crónico. El fármaco no es adecuado para su uso a largo plazo, ya que no puede administrarse por vía oral, pero se sigue utilizando i.v. para predecir la posible utilidad de otros fármacos estabilizadores de la membrana, aunque dicha práctica no está respaldada por la literatura. La lidocaína al 5% está disponible en forma de parche de 10 × 14 cm con un soporte de polietileno y ha demostrado tener eficacia y tolerabilidad en el tratamiento de la neuralgia postherpética.10 Hay datos abiertos que sugieren que también puede ser útil en otros síndromes de dolor neuropático, como el dolor postoracotomía y el síndrome de dolor regional complejo (SDRC).

La mexiletina es el análogo oral de la lidocaína y se ha estudiado en varios modelos de dolor crónico (neuropático y central) con resultados contradictorios y en general decepcionantes. Los efectos secundarios gastrointestinales de la mexiletina son muy frecuentes y a menudo limitan el tratamiento; otros problemas son el empeoramiento de las arritmias existentes y los síntomas neurológicos (especialmente el temblor). El uso de otros agentes antiarrítmicos está actualmente excluido debido a la incidencia de acontecimientos adversos graves.