Metabolica
Los pacientes con factores de alto riesgo necesitan una atención especial cuando se considera la terapia con estrógenos. Las contraindicaciones metabólicas de la terapia con estrógenos incluyen el deterioro crónico de la función hepática, la trombosis vascular aguda (con o sin émbolos) y la enfermedad vascular neuroftalmológica. Los estrógenos pueden tener efectos adversos en algunas pacientes con trastornos convulsivos, hiperlipidemias familiares (triglicéridos elevados) y migrañas.
La pancreatitis y la hipertrigliceridemia grave pueden precipitarse por la administración de estrógenos orales a mujeres con niveles elevados de triglicéridos.147 En las mujeres con niveles de triglicéridos entre 250 y 750 mg/dl, los estrógenos deben administrarse con gran precaución y es preferible una vía de administración no oral. La respuesta de los triglicéridos es rápida, y debe repetirse el nivel en 2-4 semanas. Si aumenta, debe interrumpirse la terapia hormonal. Un nivel superior a 750 mg/dl representa una contraindicación absoluta para el tratamiento con estrógenos. Aunque los niveles de triglicéridos en el rango normal no se vieron afectados por los progestágenos en el ensayo PEPI, una respuesta exagerada de los triglicéridos a los estrógenos podría ser atenuada por un progestágeno, especialmente un progestágeno de la familia de la 19-nortestosterona, y, por lo tanto, debería considerarse el método de tratamiento combinado diario para las mujeres con triglicéridos elevados.
La evidencia fisiológica y epidemiológica indica que el uso de estrógenos aumenta el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar. En el WHI, tanto el grupo de E+P como el de E sola tuvieron una mayor incidencia de episodios generales de vesícula biliar (para E sola: HR 1,67, IC 95% 1,35-2,06; para E + P: HR 1,59, IC 95% 1,28-1,97).148 La colecistitis, la colelitiasis y la colecistectomía fueron todas más prevalentes en las mujeres asignadas al azar a la hormona activa en comparación con el placebo; otras enfermedades biliares no fueron más prevalentes. El NHS y otros estudios de cohortes observacionales indican que la terapia con estrógenos orales puede conllevar un riesgo de 1,5 a 2,0 veces mayor de enfermedad de la vesícula biliar.149, 150 El riesgo de colecistectomía aumentó con la dosis y la duración del uso y se observó que persistía durante 5 o más años después de interrumpir el tratamiento.
El uso rutinario y periódico de análisis de sangre no es rentable, y bastará con un seguimiento cuidadoso de la aparición de los síntomas y signos de la enfermedad del tracto biliar. Este problema potencial puede limitarse a la terapia oral, ya que las vías no orales de administración de estrógenos no parecen aumentar la saturación de colesterol biliar (una respuesta litogénica) en contraste con el tratamiento oral.151
Aumento de peso
El aumento de peso que experimentan muchos individuos de mediana edad es en gran medida el resultado del estilo de vida, específicamente el equilibrio de la ingesta dietética y el ejercicio. El aumento de peso en las mujeres en la menopausia no está necesariamente causado por los cambios hormonales asociados a la menopausia.152 El gran estudio de cohorte prospectivo de Rancho Bernardo y el ensayo clínico aleatorizado PEPI indican que la terapia hormonal con o sin progestágeno no se asocia a un aumento del peso corporal.153, 154 En el ensayo PEPI, los grupos tratados con hormonas ganaron menos peso que el grupo placebo. En la cohorte multiétnica del Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN), la evaluación longitudinal del aumento de peso indicó que el inicio de las hormonas antes del último período menstrual se asoció con una mayor probabilidad de aumento de peso (OR 2,94; IC 95%: 1,14-7,58), al igual que la menopausia quirúrgica (OR 5.07, IC 95% 2,29-11,02).155 La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) baja y la testosterona alta o el índice de andrógenos libres se han asociado con el síndrome metabólico156 y el riesgo de obesidad; sin embargo, un análisis más reciente de los datos de SWAN indica que la adiposidad precede a los cambios hormonales.157
Se ha propuesto que el estrógeno (con o sin progestina) previene la tendencia a aumentar la grasa corporal central con el envejecimiento. Hay pruebas limitadas de que esto sea así. Los estudios que utilizan técnicas más recientes de medición del compartimento de grasa corporal pueden ayudar a resolver esta cuestión.
Trombosis venosa
Las dosis farmacológicas de estrógenos (anticonceptivos orales) se asocian a un mayor riesgo de trombosis venosa. El impacto de las dosis más bajas administradas a mujeres posmenopáusicas con y sin progestina parece depender de la dosis, del preparado hormonal exacto administrado y de la vía de administración. Dada su relativa rareza, la atribución del tromboembolismo venoso (TEV) al uso de hormonas sólo puede hacerse de forma fiable en el contexto de un gran ensayo controlado y aleatorizado. En el WHI, el uso de estrógenos más progestágenos dio lugar a un cociente de riesgo de 2,13 (IC del 95%: 1,39-3,25) de embolia pulmonar.1 Los resultados del WHI coinciden en general con el ensayo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)158 y con el NHS), en el que el riesgo de embolia pulmonar se multiplicó por dos en las usuarias actuales de hormonas.159 El riesgo desciende a un nivel no significativo al cabo de un año de la interrupción de las hormonas.4
En el brazo de sólo estrógenos del WHI, el riesgo de embolia pulmonar no aumentó significativamente.2 Este hallazgo implica que la progestina puede estar desempeñando un papel en el riesgo de embolia pulmonar. Por otro lado, los TEV generales siguieron siendo elevados en las mujeres que tomaron estrógenos solos, lo que sugiere que las mujeres que se han sometido a histerectomías previas comparten características que las sitúan en un mayor riesgo de TEV, independientemente de que sean tratadas con estrógenos. Por lo tanto, en los contextos en los que el estrógeno puede administrarse solo, la preocupación por un TEV relacionado con el fármaco se minimiza, pero siempre debe fomentarse la vigilancia de esta complicación potencialmente mortal. En un amplio metanálisis de usuarias de hormonas posmenopáusicas, el estradiol transdérmico no aumentó el riesgo de TEV, a diferencia del estrógeno oral que se asoció con una duplicación aproximada del riesgo.22
¿Cuál es el mensaje final para los médicos y las pacientes? El riesgo personal de TEV es bajo debido a la baja frecuencia de este evento (alrededor de 1/10.000 a 1/15.000). Si el riesgo relativo se duplica, la incidencia de tromboembolismo venoso aumentaría a aproximadamente un caso por cada 5.000 mujeres por año de uso de hormonas. La TEV conlleva un riesgo de mortalidad del 1%, y el riesgo de fondo de TEV aumenta con la edad. Es prudente atenerse a la recomendación de «la dosis más baja posible durante el menor tiempo posible» para minimizar la exposición de la paciente a esta complicación rara pero potencialmente letal de la terapia hormonal. Por otra parte, los clínicos pueden mitigar el riesgo favoreciendo la prescripción de estradiol no oral cuando la terapia hormonal sea necesaria.
Si una paciente tiene antecedentes familiares o un episodio previo de tromboembolismo idiopático, se justifica una evaluación para buscar una anormalidad subyacente en el sistema de coagulación. Se recomiendan las siguientes mediciones, y los resultados anormales requieren la consulta con un hematólogo en relación con el pronóstico y el tratamiento profiláctico:
Mutación del factor V Leiden
Antitrombina III
Proteína C
Proteína S
Razón de resistencia a la proteína C activada
Tiempo de tromboplastina parcial activada
Anticuerpos contra la anticardiolipina
Gen de la protrombina
Homocisteína
Cuento sanguíneo completo
Las venas varicosas no son un factor de riesgo a menos que sean extensas, y a diferencia de la trombosis arterial, el tabaquismo no es un factor de riesgo de TEV.
Si una paciente tiene una predisposición congénita a la TEV o si se considera de alto riesgo por otros motivos, deben considerarse métodos alternativos para el control de los síntomas. En los casos en los que las hormonas son la única opción viable, el clínico y la paciente pueden considerar la combinación de terapia hormonal y anticoagulación crónica, en consulta con un hematólogo.
No existen estudios de TEV después de procedimientos quirúrgicos en usuarias de hormonas posmenopáusicas. Es sensato recomendar un tratamiento profiláctico adecuado a las usuarias de hormonas que vayan a someterse a una cirugía mayor, especialmente si existen otros factores de riesgo. Si es posible, las pacientes deben interrumpir el tratamiento hormonal varias semanas antes de la intervención quirúrgica.
Neoplasia endometrial
El estrógeno normalmente promueve el crecimiento mitótico del endometrio. La progresión anormal del crecimiento a través de la hiperplasia simple, la hiperplasia compleja, la atipia y el carcinoma temprano se ha asociado con la actividad de los estrógenos sin oposición, administrados de forma continua o cíclica.30 Sólo un año de tratamiento con estrógenos sin oposición (0,625 mg de estrógenos conjugados o su equivalente) produce una incidencia del 20% de hiperplasia, en su mayor parte simple; en el ensayo PEPI de 3 años, el 30% de las mujeres que recibieron estrógenos sin oposición desarrollaron hiperplasia adenomatosa o atípica.31 Aproximadamente el 10% de las mujeres con hiperplasia compleja evolucionan hacia un cáncer franco, y se observa que la hiperplasia compleja precede al adenocarcinoma en el 25-30% de los casos. Si hay atipia, el 20-25% de los casos evolucionarán a carcinoma en el plazo de un año.160
Aproximadamente 40 estudios de casos y controles y de cohortes estiman que el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres con terapia de estrógenos (sin oposición de un agente progestacional) se incrementa en un factor de aproximadamente 2-10 veces la incidencia normal de 1 por 1000 mujeres posmenopáusicas por año.161 162 El riesgo aumenta con la dosis de estrógeno y con la duración de la exposición (alcanzando un aumento de 10 veces con 10-15 años de uso, y quizás una incidencia de 1 de cada 10 con el uso a largo plazo) y persiste hasta 10 años después de suspender el estrógeno. Aunque la mayor parte del cáncer de endometrio asociado al uso de estrógenos tiene un grado y un estadio bajos, y se asocia a una mejor supervivencia (probablemente debido a una detección más temprana), el riesgo global de cáncer invasivo y de muerte aumenta. El riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio no se reduce con la administración de estrógenos sin oposición de forma cíclica (un periodo de tiempo cada mes sin tratamiento).163
Un estudio a corto plazo (2 años) indica que la mitad de la dosis estándar habitual de estrógenos (en este caso, 0,3 mg de estrógenos esterificados) no se asoció con una mayor incidencia de hiperplasia de endometrio en comparación con un grupo de placebo.164 Pero hemos aprendido que la exposición a largo plazo a niveles bajos de estrógenos puede inducir un crecimiento endometrial anormal y, en nuestra opinión, la terapia con dosis más bajas de estrógenos requiere una evaluación endometrial anual o la adición de un progestágeno al régimen de tratamiento. Esto está respaldado por un estudio de casos y controles de Washington que contenía 18 casos y nueve controles que habían utilizado exclusivamente sólo 0,3 mg/día de estrógenos conjugados sin oposición.165 El uso de esta media dosis de estrógenos se asoció con un riesgo global cinco veces mayor de cáncer de endometrio, alcanzando un riesgo relativo de 9,2 en las usuarias actuales durante más de 8 años. Aunque limitada por el pequeño número de sujetos, la conclusión es lógica y coherente con nuestra comprensión de la importancia de la duración de la exposición a cualquier nivel aumentado de estimulación estrogénica endometrial. Las posibles excepciones incluyen el anillo de estradiol vaginal de baja dosis (2 mg administrados durante 90 días; Estring), y los comprimidos vaginales de 10 µg dos veces por semana (Vagifem).
Los riesgos del estrógeno sin oposición pueden reducirse o eliminarse añadiendo un agente progestacional al régimen. Mientras que el estrógeno promueve el crecimiento del endometrio, las progestinas inhiben la mitosis y promueven la diferenciación de las glándulas endometriales. Este efecto contrario se consigue a través de una serie de vías de señalización celular activadas por la progestina. Estas incluyen la reducción de los receptores celulares para el estrógeno y la inducción de las enzimas de las células diana que convierten el estradiol en un metabolito excretado, el sulfato de estrona.
Los informes sobre el impacto clínico de la adición de progestina en secuencia con estrógenos incluyen tanto la reversión de la hiperplasia como la disminución de la incidencia de cáncer de endometrio.166, 167, 168, 169, 170 La acción protectora de los agentes progestacionales requiere tiempo para alcanzar su efecto máximo. Por esta razón, la duración de la exposición al progestágeno cada mes es crítica. Mientras que un método estándar incorporaba la adición de un agente progestacional durante 10 días al mes, la mayoría se ha pronunciado a favor de 12 o 14 días. El requisito mínimo es una exposición mensual de al menos 10 días de duración.171, 172 Alrededor del 2-3% de las mujeres al año desarrollan hiperplasia endometrial cuando el progestágeno se administra durante menos de 10 días al mes. La progestina diaria continua se asocia con el menor riesgo de hiperplasia endometrial.173 Los regímenes alternativos de progestina que no se han estudiado adecuadamente incluyen el gel vaginal (Crinone), el uso vaginal de cápsulas de progesterona micronizada y los ciclos de progestina de duración inferior a la mensual. Todos los regímenes alternativos deben incluir la vigilancia del endometrio debido a la incertidumbre de su seguridad endometrial a largo plazo.
No se ha establecido la dosis diaria más baja de progestágeno que protege el endometrio. Actualmente, el programa secuencial utiliza 200 mg de progesterona micronizada o 5 ó 10 mg de MPA, y el método diario combinado utiliza 100 mg de progesterona micronizada o 2,5 mg de MPA. La dosis de noretindrona que es comparable con 100 mg de progesterona micronizada o 2,5 mg de MPA es de 0,25 mg.34 Aunque las dosis más bajas de agentes progestacionales son eficaces para lograr las respuestas tisulares deseadas (como la reducción de la concentración nuclear de los receptores de estrógeno), el impacto a largo plazo sobre las características histológicas del endometrio no se ha establecido firmemente. La cuestión de la dosis es un tema de importancia clínica, porque el tratamiento combinado de E+P parece conllevar riesgos adicionales para las mujeres que no se observan con los regímenes de E sola.1, 2 Además, dado que la necesidad de progestina es únicamente para proteger el endometrio, es deseable minimizar la exposición sistémica a la progestina.
Como el efecto protector de la progestina es considerable y predecible, no es prudente esperar que ninguna paciente con terapia de estrógeno-progestina desarrolle cáncer de endometrio. No se puede prescindir de un seguimiento adecuado de las pacientes. Aunque las evaluaciones rutinarias no son rentables, las intervenciones dirigidas por la presentación clínica de la paciente son prudentes y necesarias. En el caso de las mujeres que no han estado expuestas a la terapia hormonal, es habitual que se produzcan sangrados irregulares o manchados durante los primeros 6 meses de tratamiento. A partir de entonces, la gran mayoría de las mujeres que reciben un tratamiento continuo con progestágenos se vuelven amenorreicas y la mayoría de las mujeres que reciben progestágenos secuenciales tienen un sangrado mensual predecible. Los cambios en un patrón de sangrado establecido son motivo de preocupación y deben desencadenar una respuesta clínica, como la evaluación ecográfica o la toma de muestras del endometrio.
Cáncer de ovario
En el WHI, la terapia hormonal con estrógenos solos, pero no la terapia con E+P, se asoció con un mayor riesgo de cáncer de ovario.174 Otros datos epidemiológicos apoyan una asociación dependiente de la duración, con un riesgo relativo que oscila entre aproximadamente 1,5 y 2,0.175, 176, 177 Otros estudios de casos y controles no han observado una asociación,178 y un análisis retrospectivo del pronóstico después de la cirugía no indicó ningún impacto perjudicial para el cáncer de ovario en pacientes que recibieron terapia hormonal posmenopáusica después del diagnóstico.179
Cáncer de cuello uterino
La asociación entre la terapia hormonal posmenopáusica y el cáncer de cuello uterino no ha sido ampliamente estudiada. Las pruebas de un estudio de cohortes y de un estudio de casos y controles indican que el uso posmenopáusico de estrógenos no aumenta el riesgo de cáncer de cuello uterino.180, 181 De hecho, estos estudios observaron una protección contra el cáncer de cuello uterino en las usuarias de estrógenos, pero esto puede reflejar un sesgo de detección (más exámenes y citologías en las usuarias de estrógenos). En un informe de seguimiento de 120 mujeres tratadas por cáncer de cuello uterino en estadio I y II, no se observaron efectos adversos de la terapia hormonal sobre la supervivencia o la recurrencia.182
Cáncer colorrectal
Muchos estudios de cohortes y de casos y controles informan de una reducción significativa del riesgo de cáncer colorrectal en las usuarias anteriores y actuales de MHT,183, 184, 185, 186, 187 sin embargo, es posible que las mujeres a las que se les prescribe MHT estén más sanas al inicio. Los ensayos controlados aleatorios que evalúan el efecto de la MHT en el cáncer colorrectal no han mostrado un beneficio tan impresionante.
El WHI encontró inicialmente una incidencia significativamente menor de cáncer colorrectal entre las mujeres del brazo E+P (RR 0,62, IC 95% 0,43-0,89), sin embargo, esta diferencia dejó de ser estadísticamente significativa en un seguimiento medio de 2,4 años tras la finalización del ensayo (RR 0,75, IC 95% 0.57-1,00).4 Cabe destacar que las mujeres que recibieron E+P y desarrollaron cáncer colorrectal tenían un mayor número de ganglios linfáticos positivos (media ±SD, 3,2 ± 4,1 frente a 0,8 ± 1,7; p = 0,002) y era más probable que tuvieran enfermedad regional o metastásica (76,2% frente a 48,5%; p = 0,004) que las que recibieron placebo.188
Los datos del seguimiento del Estudio de Reemplazo de Estrógeno/Progestina (HERS II) tampoco apoyaron un beneficio significativo de la E+P con respecto a la incidencia del cáncer colorrectal después de un seguimiento medio de 6,8 años (HR relativo 0,81; IC del 95%: 0,46-1,45).189 Otros cinco ensayos controlados aleatorios doblemente ciegos no encontraron una reducción significativa del riesgo de cáncer de colon con al menos 1 año de uso de MHT.190
Dado que el mayor ensayo aleatorizado que abordó esta cuestión encontró una reducción del riesgo, es razonable suponer que la terapia hormonal combinada E+P reduce los nuevos casos de cáncer de colon; sin embargo, los efectos son de corta duración y no persisten tras la interrupción de las hormonas. No se recomienda el uso de la THM para reducir el riesgo de cáncer colorrectal.191
Melanoma maligno
La posibilidad de una relación entre las hormonas exógenas y el melanoma maligno cutáneo ha sido objeto de muchos estudios observacionales. Sólo unos pocos estudios han encontrado una asociación estadísticamente significativa entre la THM y el melanoma maligno.180, 192, 193 Otros informan de ligeros aumentos del riesgo de melanoma maligno asociados al uso de estrógenos exógenos, pero ninguno demostró significación estadística.194 195, 196 Al combinar los datos de 36 estudios observacionales publicados entre 1977 y 2009 y que incluían 5.626 casos de melanoma, Gandini et al. no encontraron un mayor riesgo de melanoma con el uso de anticonceptivos orales (RR 1,04; IC del 95%: 0,92-1,18) o de MHT (RR 1,16; IC del 95%: 0,93-1,44).197 El análisis post hoc del ensayo aleatorio controlado con placebo del WHI apoya además la falta de asociación entre la MHT y el melanoma (HR 0,92, IC 95% 0,61-1,37)198 y un estudio que evalúa la recurrencia del melanoma con MHT sugiere que las hormonas exógenas son seguras incluso en mujeres con antecedentes de melanoma.199
Cáncer de mama
El cáncer de mama es la segunda neoplasia maligna más común que afecta a las mujeres y la segunda causa más común de muerte por cáncer entre las mujeres en los Estados Unidos. Se estima que en 2011 se produjeron más de 230.000 nuevos casos de cáncer invasivo y 39.500 muertes.200 Se sabe que el cáncer de mama está influenciado por las hormonas, y se ha realizado un gran número de estudios para evaluar los efectos de las hormonas exógenas en la incidencia del cáncer de mama. Aquí se discuten varios de los estudios más amplios que evalúan la relación entre el uso de hormonas posmenopáusicas y el cáncer de mama.
El estudio británico Million Women Study (MWS), el California Teachers Study (CTS), el Nurses’ Health Study (NHS) y el WHI, han informado de una asociación entre el cáncer de mama y la THM en las usuarias actuales, pero no en las anteriores. Además de las diferencias en el riesgo relacionadas con el uso actual frente al anterior, en estos estudios se han notificado sistemáticamente diferencias en las preparaciones de sólo estrógeno y E+P, en las que E+P confiere riesgo y los tratamientos de sólo estrógeno tienen menos o ningún riesgo. Por ello, estos regímenes se discuten por separado.
Sólo estrógeno
Varios estudios de cohortes han mostrado una asociación entre los preparados de sólo estrógeno de la THM y el cáncer de mama. En el NHS, un estudio de cohorte prospectivo de 28.835 mujeres posmenopáusicas que se habían sometido a una histerectomía, el riesgo de cáncer de mama aumentó entre las usuarias actuales con una duración de uso de 20 años o más (RR 1,42; IC del 95%: 1,13-1,77). El riesgo aumentó con el incremento de la duración del uso; sin embargo, el aumento del riesgo relativo no llegó a ser estadísticamente significativo hasta los 20 años o más de duración. Entre las mujeres con cáncer de mama con receptores de estrógenos (RE) y receptores de progesterona (RP) positivos, el riesgo de cáncer de mama con la THM aumentó antes a los 15-15,9 años de duración del uso (RR 1,48; IC del 95%: 1,05-2,07).201
Entre 56.867 mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas de California en la cohorte prospectiva CTS, el riesgo de cáncer de mama aumentó significativamente entre las usuarias actuales de MHT sólo con estrógenos tras un seguimiento medio de 9,8 años (RR ajustado 1,33; IC del 95%: 1,17-1,51). Este riesgo significativamente mayor se observó incluso en las usuarias actuales con menos de 5 años de duración de uso (RR 1,23; IC del 95%: 1,02-1,49) en comparación con las que nunca habían sido usuarias. Entre las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama, las que usaban actualmente MHT con estrógenos tenían un mayor riesgo de padecer cáncer de mama con RE y RP positivos.202
El MWS, un estudio de cohortes prospectivo en el que participaron 1.084.110 mujeres británicas, encontró un aumento del cáncer de mama entre las usuarias actuales de MHT con estrógenos (RR 1,30; IC del 95%: 1,21-1,40). Cuando se evaluó en función de la duración del uso, este aumento del riesgo se hizo estadísticamente significativo al cabo de 1-4 años de uso y aumentó progresivamente con una mayor duración. No hubo ninguna variación en el riesgo relacionada con el tipo de estrógeno utilizado (estrógeno equino o estradiol).203
En contraste con estos estudios de cohortes, el ensayo aleatorizado y controlado con placebo del WHI encontró una reducción no significativa del cáncer de mama entre las mujeres que tomaban MHT sólo con estrógenos.204 Esta reducción del riesgo llegó a ser estadísticamente significativa tras un seguimiento medio de 10,7 años, con un CRI de 0,77 (IC del 95%: 0,62-0,95).205 Una posible razón de la discrepancia entre el WHI y los estudios de cohortes puede ser el momento de inicio de la terapia estrogénica en relación con el inicio de la menopausia. Sin embargo, cuando se evaluó por grupos de edad, las mujeres del WHI no difirieron en la reducción del riesgo observada con la terapia de estrógenos solamente. Aunque aparentemente son contrarios a la intuición, los hallazgos del WHI implican que existe un beneficio duradero del estrógeno solo en el riesgo de cáncer de mama. Es importante reconocer que los casos de cáncer de mama fueron más elevados en general en las mujeres asignadas al azar al brazo de estrógeno solo del ensayo, todas las cuales se habían sometido a una histerectomía previa. Por lo tanto, no es apropiado extrapolar estos resultados a las mujeres con útero.
Aunque el WHI no encontró un mayor riesgo de cáncer de mama entre las mujeres que tomaban THM con estrógenos, los hallazgos del NHS, el CTS y el MWS no deben ignorarse por completo en este momento.
ESTROGENO Y PROGESTINA
El brazo de E+P del WHI se detuvo antes de su finalización en parte debido a un mayor riesgo de cáncer de mama entre las mujeres que recibían E+P MHT. En este ensayo se inscribieron 16.608 mujeres posmenopáusicas que fueron controladas con mamografías anuales y exámenes clínicos de mama. Tras un seguimiento medio de 5,6 años (máximo de 8,6 años), el cáncer de mama total y el cáncer de mama invasivo aumentaron con el uso de E+P en comparación con el placebo (HR 1,24, IC 95% 1,02-1,50 y HR 1,24, IC 95% 1,01-1,54, respectivamente). El aumento del riesgo fue evidente después de 4 años de THM en las mujeres sin uso previo de THM antes de la inscripción, y después de 3 años en las mujeres con uso previo de THM,206 lo que sugiere un posible efecto acumulativo de la THM en el riesgo de cáncer de mama. El seguimiento de 15.730 mujeres en el brazo E+P del WHI mostró que el aumento del cáncer de mama dejó de ser estadísticamente significativo tras la interrupción de la fase de intervención, lo que sugiere que el riesgo puede reducirse al nivel inicial tras el cese de la THM.4 Un análisis del brazo del ensayo clínico aleatorizado E+P de la WHI y de la cohorte de observación de la WHI corroboró aún más la reducción del riesgo tras el cese de la THM, con una disminución del riesgo hasta niveles no significativos en menos de 2 años.206
La MWS también encontró un aumento de la incidencia de cáncer de mama entre las usuarias actuales de la THM E+P con un RR de 2,00 (IC del 95%: 1,88-2,12). Este riesgo aumentó con el aumento de la duración del uso de la hormona y no varió significativamente según el uso continuo o secuencial de progestina.203
El riesgo de cáncer de mama entre las usuarias actuales de E+P MHT aumentó con un RR de 1,69 (IC del 95%: 1,50-1,90) entre las mujeres del CTS. Este aumento fue persistente independientemente de la administración secuencial o continua de progestágenos y aumentó con el incremento de la duración del uso. El mayor riesgo de cáncer de mama se observó entre las usuarias actuales de E+P MHT que tomaron progestágeno de forma continua durante 15 años o más de duración (RR 1,92; IC del 95%: 1,29-2,86). Las usuarias actuales de THM E+P también tuvieron un mayor riesgo de cáncer de mama ER/PR positivo.202 Cabe destacar que las usuarias anteriores de THM E o E+P no tuvieron un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama, lo que apoya aún más los hallazgos del WHI sobre la reducción del riesgo tras el cese de la THM.
En conjunto, estos estudios apoyan un mayor riesgo de cáncer de mama con el uso actual de E+P MHT, con un mayor riesgo con la duración del uso, y una reducción relativamente rápida del riesgo tras la finalización de la MHT.
El momento de la terapia en relación con la menopausia
Una crítica al ensayo controlado aleatorio del WHI es que el 90% de las mujeres en el brazo de sólo estrógenos y el 83% de las mujeres en el brazo de E+P llevaban más de 5 años de su último período menstrual en el momento de la aleatorización para la THM. Varios autores han explorado la variación del riesgo relacionada con el momento de inicio de la THM con respecto al inicio de la menopausia. Un análisis de los datos de los ensayos de intervención y de observación del WHI para las mujeres que iniciaron la THM dentro de los 5 años posteriores a la menopausia encontró más incidentes de cáncer de mama invasivo entre las mujeres que iniciaron la THM a menos de 5 años del inicio de la menopausia, tanto en el brazo de sólo estrógeno como en el de E+P. El aumento del cáncer de mama en comparación con el placebo fue significativo en el brazo de E+P, pero sólo entre las que iniciaron la THM en menos de 5 años desde la menopausia, independientemente de los antecedentes de uso de THM antes de la aleatorización (HR 1,77, IC del 95%: 1,07-2,93 para las mujeres sin uso previo de THM y HR 2,06, IC del 95%: 1,30-3,27 para aquellas con uso previo de THM).207
Un análisis del MWS que evaluó el tiempo desde la menopausia hasta el inicio de la THM y el riesgo de cáncer de mama encontró resultados similares. Entre las usuarias actuales de THM con estrógenos, no hubo un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama si el uso se inició 5 años o más después de la menopausia (RR 1,05, IC 95% 0,89-1,24), sin embargo, si el uso se inició menos de 5 años después de la menopausia, el riesgo aumentó en comparación con las no usuarias (RR 1,43, IC 95% 1,35-1,70). Entre las usuarias actuales de fórmulas E+P, el riesgo también aumentó con un RR de 1,53 (IC del 95%: 1,38-1,70) para el inicio a 5 o más años de la menopausia y de 2,04 (IC del 95%: 1,95-2,14) para el inicio a menos de 5 años de la menopausia.208
En el estudio E3N, una cohorte prospectiva de 98.995 mujeres francesas, las usuarias recientes de THM E+P que habían iniciado la THM dentro de los 3 años siguientes a la menopausia tenían un riesgo relativo de 1,61 de cáncer de mama (IC 95%: 1,43-1,81), mientras que las que iniciaron a más de 3 años de la menopausia tenían un riesgo relativo de 1,35 (IC 95%: 1,13-1,63) por encima de las nunca usuarias.209
Todos estos estudios sugieren que la iniciación temprana de la THM puede ser perjudicial con respecto al riesgo de cáncer de mama. El estrógeno es un estímulo conocido para el crecimiento del cáncer de mama y las terapias antiestrogénicas son ahora el estándar de cuidado para los tumores ER positivos. Sin embargo, la relación entre el estrógeno y el cáncer de mama es compleja. Además de sus efectos promotores del crecimiento, el estrógeno es un desencadenante apoptótico para las células del cáncer de mama que presentan resistencia antihormonal.210 Se ha teorizado que la respuesta de las células del cáncer de mama al estrógeno cambia en respuesta al entorno hormonal en el que están creciendo. En un entorno bajo en estrógenos (es decir, postmenopáusico o tratado con antihormonas), las células tumorales se vuelven susceptibles a la apoptosis inducida por los estrógenos. Esta y otras propiedades de los estrógenos pueden explicar la reducción del cáncer de mama observada en las mujeres posmenopáusicas sometidas a THM con estrógenos en el ensayo de intervención WHI.
Características tumorales/pronóstico de las mujeres que desarrollan cáncer de mama mientras toman MHT
Unos pocos estudios observacionales han encontrado una histología de cáncer de mama más favorable (tumores lobulados y tubulares)211, 212, 213 entre las usuarias de MHT, mientras que otros han observado que los cánceres de mama asociados a MHT son más pequeños y tienen menos ganglios linfáticos positivos214 lo que sugiere un pronóstico más favorable. Sin embargo, esto no coincide con los resultados del WHI.
Un análisis secundario del brazo E+P del WHI no encontró diferencias en el tipo de cáncer de mama, la histología o el grado entre los grupos de MHT y de placebo. Sin embargo, en las mujeres asignadas al azar a la MHT, los cánceres de mama invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser ganglios positivos y estaban en un estadio más avanzado que los de las mujeres que recibieron el placebo. No hubo diferencias en el número de cánceres de mama ER/PR positivos o ER/PR negativos entre los grupos de E+P y placebo. También hubo un mayor porcentaje de mujeres con una ecografía anormal que requería una evaluación médica entre las mujeres asignadas al azar a E+P en comparación con las que recibieron placebo después de sólo 1 año de uso de MHT.215 Estos hallazgos no apoyan la noción tantas veces promocionada de que el cáncer de mama contraído mientras se toma MHT es una enfermedad menos agresiva. El uso de E+P también puede perjudicar la capacidad de detección mamográfica de la malignidad, lo que da lugar a un estadio de cáncer más tardío en el momento del diagnóstico.
El uso de MHT en mujeres con antecedentes de cáncer de mama
Varios estudios de observación no han identificado un mayor riesgo de recurrencia del cáncer de mama entre las usuarias actuales de MHT con antecedentes de cáncer de mama previo.216, 217 Sin embargo, dados los resultados comentados anteriormente, debe mantenerse la preocupación por la seguridad de la MHT en las supervivientes de cáncer de mama. Sólo se han publicado dos estudios aleatorios sobre el riesgo de recidiva del cáncer de mama con la THM: el ensayo Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) y el ensayo aleatorio de Estocolmo.
Tanto el ensayo HABITS como el de Estocolmo son estudios suecos que iniciaron el reclutamiento en 1997. Debido a la lentitud en el reclutamiento de ambos estudios, en 2002 se formó un Comité de Monitorización y Seguridad de Datos (DMSC) conjunto con planes para realizar análisis de seguridad intermedios y análisis de datos finales conjuntos. Un análisis provisional de seguridad de los datos agrupados en octubre de 2003 determinó que el cociente de riesgos combinado (HR) para la recidiva del cáncer de mama con MHT era inaceptablemente alto: 1,8 (IC del 95%: 1,03-3,1). Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios, ya que el estudio HABITS indicó un cociente de riesgos (HR) de 3,3 (IC del 95%: 1,5-7,4) y el ensayo de Estocolmo un HR no significativo de 0,82 (IC del 95%: 0,35-1,9).218 Posteriormente, ambos estudios se interrumpieron antes de su finalización. Debido a los resultados contradictorios de los dos estudios, se discuten aquí con más detalle.
El ensayo HABITS fue un ensayo prospectivo, aleatorizado y abierto de no inferioridad en el que 447 mujeres con antecedentes de cáncer de mama en fase inicial fueron asignadas al azar a la THM o al mejor tratamiento sintomático sin hormonas. Todas las mujeres tenían la enfermedad en estadio 0-2 con menos de cuatro ganglios linfáticos axilares positivos. El régimen de THM quedó a discreción de su proveedor, pero la mayoría de las mujeres con el útero intacto recibieron un régimen combinado secuencial o continuo de hemihidrato de estradiol y acetato de noretisterona; las que se habían sometido a una histerectomía recibieron sólo estradiol. La terapia debía continuarse durante 2 años; las mujeres fueron seguidas por un especialista en cáncer de mama para detectar la recurrencia de la enfermedad dos veces al año durante 3 años y luego anualmente durante un total de al menos 5 años. Se realizaron mamografías con un intervalo objetivo de 18-24 meses.
Las características iniciales de las mujeres del brazo de TH y del brazo de no TH fueron similares, con la excepción de que había más mujeres con cáncer de mama con receptores positivos en el brazo de TH (62,3% frente a 54,5%). Las mujeres del brazo de TH tuvieron una mayor tasa de un nuevo evento de cáncer de mama incluso después de ajustar por el uso de TH antes del diagnóstico del cáncer de mama original, el uso de tamoxifeno y el estado de los receptores hormonales (HR 2,2; IC del 95%: 1,0-5,1). Todas las mujeres del brazo de TH que experimentaron una recidiva habían estado expuestas al TH; cinco mujeres del brazo de no TH con recidiva también habían estado expuestas al TH después de la asignación aleatoria. No hubo diferencias en la supervivencia libre de metástasis a distancia ni en la mortalidad global entre los dos brazos.219
El ensayo de Estocolmo asignó aleatoriamente a 378 mujeres posmenopáusicas con antecedentes de cáncer de mama tratadas a TH o sin TH durante 5 años. La aleatorización se estratificó según el uso de tamoxifeno, el tipo de TH y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico primario (menos de 2 años frente a más de 2 años). En el caso de las mujeres aleatorizadas a TH, las menores de 55 años recibieron una terapia cíclica combinada con estradiol durante 21 días con acetato de medroxiprogesterona añadido los últimos 10 días, seguido de 7 días sin hormonas, mientras que las mayores de 55 años recibieron un régimen de «ciclo largo» compuesto por estradiol durante 84 días con acetato de medroxiprogesterona los últimos 14 días, seguido de 7 días sin tratamiento. Las mujeres sin útero recibieron valerato de estradiol de forma continua. Se realizó un seguimiento de las mujeres dos veces al año durante los primeros 5 años después del diagnóstico primario y anualmente durante los 5 años siguientes. Se realizaron mamografías anuales.
Las características iniciales de los dos grupos fueron similares. De las mujeres del grupo de control, el 10% tomó alguna forma de TH después de la aleatorización. En una mediana de seguimiento de 10,8 años, el HR para la recurrencia del cáncer de mama o la muerte en el grupo de HR en comparación con el grupo de no HR fue no significativamente mayor en 1,3 (IC del 95%: 0,9-1,9). Sin embargo, cuando se analizó específicamente el cáncer de mama contralateral, se observó un riesgo significativamente mayor con la TH, con 14 (de 23 recurrencias totales) notificadas entre las usuarias de la TH en comparación con cuatro (de 27 recurrencias totales) entre las no usuarias (CRI 3,6; IC del 95%: 1,2-10,9);220 un cociente de riesgos que se acerca mucho al del ensayo HABITS. De los 18 casos totales de cáncer de mama contralateral, 11 se diagnosticaron en mujeres que tomaban tamoxifeno concomitante y ocho (siete en el grupo de TH) eran de diferente histología que el tumor primario. En comparación, cinco de los 26 cánceres de mama recurrentes en el brazo de TH del ensayo HABITS se encontraron en la mama contralateral.218 También cabe destacar que en el ensayo de Estocolmo, las mujeres a las que se les diagnosticó cáncer de mama menos de 2 años antes de la aleatorización tuvieron un mayor riesgo de cáncer de mama contralateral (HR 4,8; IC del 95%: 1,0-22).220 La aparición de cáncer de mama contralateral es notable y puede representar la aparición de un nuevo cáncer de mama primario o el crecimiento de una enfermedad primaria multifocal no extirpada. Al igual que en el ensayo HABITS, no se observaron diferencias en la mortalidad entre los grupos con y sin TH en el ensayo de Estocolmo.220
Los resultados aparentemente contradictorios entre el ensayo HABITS y el ensayo de Estocolmo pueden deberse a la casualidad, aunque varios autores han sugerido que las diferencias en las poblaciones de pacientes, los criterios de valoración primarios y secundarios y las intervenciones pueden explicar sus diferentes resultados. El ensayo de Estocolmo se centró en minimizar la exposición a la progestina. Esta reducción de la exposición a la progestina en el ensayo de Estocolmo puede explicar la falta de asociación entre la TH y la recurrencia del cáncer de mama. Además, el ensayo HABITS contenía una mayor proporción de mujeres con ganglios linfáticos positivos (26% frente al 16%) y menos mujeres tratadas con tamoxifeno concurrente (21% frente al 52%).221
Una reciente revisión sistemática de 20 estudios, incluyendo los ensayos HABITS y Estocolmo, concluyó que los datos disponibles son insuficientes para excluir un efecto perjudicial de la TH en la recurrencia del cáncer de mama.222 La posibilidad de que los regímenes que minimizan la exposición a la progestina puedan reducir el riesgo de recidiva con la THM y el efecto de la duración del tiempo entre el diagnóstico del cáncer y el inicio de la THM sobre la recidiva del cáncer de mama son dos áreas en particular que justifican una evaluación adicional.
La revisión de los datos relativos al cáncer de mama y la THM, tal y como se ha discutido en las secciones anteriores, puede conducir a algunas conclusiones generales. La THM con E+P aumenta el riesgo de cáncer de mama en las usuarias actuales, observándose un aumento del riesgo con el aumento de la duración del uso y la reducción del riesgo a la línea de base con relativa rapidez tras el cese. Los datos observacionales sugieren que la THM sólo con E puede aumentar el riesgo en las usuarias actuales, sin embargo, el mayor ensayo controlado aleatorio encontró una reducción del riesgo entre las usuarias actuales. Las mujeres que inician la THM poco después del inicio de la menopausia tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de mama en comparación con las que empiezan años después de la menopausia, lo que puede explicar los datos contradictorios observados en el brazo de sólo E de la WHI en comparación con los estudios observacionales. Aunque los estudios observacionales han encontrado características más favorables de cáncer de mama en las usuarias de MHT, el WHI mostró un peor pronóstico para aquellas mujeres que tomaban MHT y desarrollaban cáncer de mama. El uso de MHT en mujeres con antecedentes de cáncer de mama sigue siendo controvertido, pero los regímenes que minimizan la exposición a la progestina pueden conferir menos riesgo de recurrencia que otros.
Cáncer de endometrio, tumores endometrioides y endometriosis
La cuestión de la seguridad de la MHT en mujeres con antecedentes de cáncer de endometrio sigue sin tener una respuesta adecuada. Los estudios retrospectivos que analizan la THM después del tratamiento del adenocarcinoma endometrial en fase inicial no han mostrado un aumento de la recurrencia o de la mortalidad relacionada con el cáncer.223, 224, 225 Sin embargo, sigue existiendo la preocupación de que la THM pueda estimular las células cancerosas residuales. El Grupo de Oncología Ginecológica (GOG) intentó responder a esta pregunta de forma más definitiva con un ensayo prospectivo aleatorio controlado con placebo; sin embargo, el reclutamiento de pacientes disminuyó significativamente después de la publicación de los resultados iniciales del WHI y el ensayo se interrumpió prematuramente. Las mujeres con cáncer de endometrio en estadio I o II que se habían sometido a un tratamiento quirúrgico con indicaciones de THM fueron aleatorizadas para recibir estrógeno solo o placebo durante 3 años. Un total de 618 mujeres fueron asignadas al azar a cada brazo y tuvieron una mediana de seguimiento de 35,7 meses. En total, el 1,3% de las mujeres en el brazo de placebo y el 1,5% de las mujeres en el brazo de estrógenos experimentaron recurrencia de la enfermedad (RR 1,27; IC del 80%: 0,92-1,77), mientras que el 0,6% y el 0,8%, respectivamente, murieron a causa de su cáncer de endometrio.226 Aunque este estudio no encontró una diferencia estadísticamente significativa en la recurrencia de la enfermedad con la THM, el tamaño de la muestra fue significativamente inferior a su objetivo de 2108 pacientes.
Aunque se carece de un ensayo aleatorio y controlado con buena potencia, los datos existentes sugieren que la THM en mujeres con cáncer de endometrio en fase inicial puede no aumentar el riesgo de recurrencia. Se sabe poco sobre el riesgo en pacientes con enfermedad más avanzada. Si un tumor de alto riesgo es negativo para los receptores de estrógeno y progesterona, parece razonable permitir una terapia hormonal inmediata si los síntomas son graves y no pueden controlarse con alternativas no hormonales. Dado que el período latente del cáncer de endometrio es relativamente corto, un período de tiempo (5 años) sin evidencia de recurrencia aumentaría la probabilidad de seguridad en un programa de estrógenos. La combinación de estrógeno-progestina se recomienda en vista de la potencial acción protectora del agente progestacional. Un enfoque similar tiene sentido para las pacientes previamente tratadas por tumores endometrioides de ovario. En vista de que se ha reportado adenocarcinoma en pacientes con endometriosis pélvica con estrógeno sin oposición, también se aconseja un programa combinado de estrógeno-progestina en pacientes con antecedentes de endometriosis que requieren THM.227, 228
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